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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer bicyclischer Thia-diaza-verbindungen, insbesondere 1, 3-piaza-cyclopent-2-eno [2, 1-b] (l-thia-3-azacycloalkane) der allgemeinen Formel
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worin Alk Niederalkylen darstellt, welches das Thia- vom Azaatom durch 2 bis 4 Kohlenstoffatome trennt, Ar, und Ar. unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl bedeuten und n 0, 1 oder 2 ist, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste Ar, und Ar ; ; von Phenyl verschieden ist, wenn Alk Äthylen und n 0 darstellt, und ihrer Salze.
Die im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung mit "nieder" bezeichneten Reste und Verbindungen enthalten vorzugsweise bis 7 und ih erster Linie bis 4 Kohlenstoffatome.
Niederalkylen Alk ist vorzugsweise unverzweigtes, aber auch verzweigtes Niederalkylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen dem Schwefel- und dem Stickstoffatom.
Pyridyl ist ein 2-, 3-oder 4-Pyridyl und Thienyl ein 3-oder insbesondere 2-Thienyl.
Substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl ist z. B. einfach, zweifach oder auch mehrfach substituiert. Substituenten, insbesondere am Phenylrest sind unter anderem Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkylsulfonyl oder Nitro. Substituenten am Pyridyl- oder Thienylrest sind vorzugsweise Niederalkyl, Halogen oder Trifluormethyl.
Vorstehend wie nachfolgend können die Allgemeinbegriffe folgende Bedeutung haben :
Niederalkyl ist z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec. Butyl oder tert. Butyl, ferner n-Pentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl.
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Niederalkoxy ist z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy oder tert. Butyloxy.
Halogen ist solches mit der Atomnummer bis und mit 35 und steht für Fluor oder Brom, vorzugsweise für Chlor.
Niederalkylsulfonyl steht z. B. für Methylsulfonyl, Äthylsulfonyl oder n-Propylsulfonyl.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere entzündungshemmende und antirheumatische Wirkungen, wie sich in Tierversuchen zeigen lässt. Zum Beispiel im Kaolin-Pfotenödem-Test [Helv. Physiol. Acta (1967) 156] an der Ratte bei einer peroral gegebenen Dosis ab etwa 10 mg/kg oder im Terpentin-Pleuritis-Test [Helv. Physiol. Acta 26 (1969) 287] an der Ratte peroral gegeben bei einer Dosis von 30 bis 100 mg/kg zeigen sie eine antiinflammatorische bzw. antiexsudative Wirkung. Insbesondere die ungesättigten Verbindungen zeigen auch im Adjuvans-Arthritis-Test [Pharmacology 2 (1969) 288] an der Ratte bei einer peroralen Dosis von 10 bis 30 mg/kg eine ausgezeichnete Wirkung.
Die neuen Verbindungen sind auch analgetisch wirksam, wie sich im Phenyl-p-benzochinon- Test an der Maus [Proc. Soc. Exp. Biol. 95 (1957) 729] bei Dosen von 30 bis 100 mg/kg, peroral gegeben, zeigen lässt.
Ferner ist die Hemmwirkung der neuen Präparate auf die Prostaglandin-Synthetase in vitro [Prostaglandins, 7 (1974) 123] in Konzentrationen von 0, 05 bis 20 pg/ml zu nennen. Ausserdem zeigen sie einen wertvollen antithrombotischen Effekt, nämlich einen Schutz vor tödlicher Lungenembolie im Kaninchen [Pharmacology 14 (1976) 522] in peroralen Dosen von 0, 03 bis 3 mg/kg.
Die neuen Verbindungen können deshalb als Antiphlogistika z. B. zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern, mit Entzündungen verbundenen Erkrankungen insbesondere, rheumatischer Arthritis oder als Analgetika, z. B. zur Behandlung von Schmerzzuständen, verwendet werden.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der For-
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mel (I), worin Arl und Ar2 unabhängig voneinander einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituierten Phenylrest, einen Pyridyl-, wie einen 2-, 3oder 4-Pyridyl-, oder Thienyl-, insbesondere einen 2-Thienylrest darstellen, Alk einen Niederalkylenrest der das Schwefel- und Stickstoffatom über 2 bis 3 Kohlenstoffatome miteinander verbindet, in erster Linie einen unverzweigten Niederalkylenrest und n besonders 0, ferner auch 1 oder 2 bedeuten, und ihrer Salze.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin Ar, und Ar2 unabhängig voneinander einen gegebenenfalls durch Niederalkoxy, wie Methoxy oder Halogen, insbesondere Chlor substituierten Phenylrest bedeuten und m in erster Linie 1, ferner auch 2 ist, und ihrer Salze.
Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der neten in den Beispielen beschriebenen Verbindungen.
Die neuen Verbindungen lassen sich nach an sich bekannten Methoden gewinnen. So kann man z. B. eine Verbindung der Formel
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oder eines ihrer Tautomeren ringschliesst, und, wenn erwünscht, in gegebenenfalls erhaltenen Verbindungen, worin n 0 ist, das Thiaatom zur Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oxydiert, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze überführt oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandelt und/oder ein verfahrensgemäss erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
Der Ringschluss erfolgt unter wasserabspaltenden Bedingungen, wie durch Erwärmen, z. B. von etwa 50 bis etwa 150 C, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Acetonitril oder einem Alkohol, z. B. Methanol oder Äthanol.
Die Ausgangsstoffe lassen sich erhalten, wenn man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel
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mit einer Verbindung der Formel
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oder ihren Tautomeren umsetzt.
Reaktionsfähig verestertes Hydroxy ist insbesondere eine mit einer starken anorganischen
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Erwärmen in einem Lösungsmittel wie Acetonitril oder einem Alkohol, kann der Ausgangsstoff der Formel (III) in situ erhalten werden. Unter diesen Reaktionsbedingungen erfolgt Ringschluss zur Verbindung der Formel (I).
Die Oxydation des Thiaatoms zur Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe lässt sich in an sich bekannter Weise z. B. mit Peroxyden, wie Wasserstoffperoxyd, oder Persäuren, z. B. einer gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder einer weiteren Carboxylgruppe substituierten Benzoepersäure, wie Benzoepersäure selbst oder Phthalmonopersäure, oder einer Alkanpercarbonsäure, wie Peressigsäure oder einem Perjodat, wie Natriumperjodat durchführen. Diese Reaktion wird meist bei tiefen Temperaturen in einem Lösungsmittel, wie Eisessig oder Aceton vorgenommen. Die neuen Verbindungen können in Form von Säureadditionssalzen, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Salzen, z.
B. mit organischen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-oder Phosphorsäure, oder mit organischen, wie aliphatische, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbon- oder Sulfonsäure, z. B. Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-,
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Verbindungen, mit den Säuren oder mit geeigneten Anionenaustauscherharzen erhalten werden.
Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn-und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können als Isomerengemische, wie Racemate oder Diastereoisomerengemische, oder in Form der reinen Isomeren, wie optisch aktiven Komponenten, vorliegen. Die Auftrennung von erhaltenen Isomerengemischen in die reinen Isomeren kann nach den bekannten Metho-
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aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, oder durch Chromatographie, insbesondere Dünnschichtchromatographie, an einem optisch aktiven Trägermaterial, in die optisch aktiven Antipoden auftrennen. Dabei isoliert man vorteilhafterweise das pharmakologisch wirksamere oder weniger toxische reine Isomere, insbesondere den wirksameren oder weniger toxischen aktiven Antipoden.
Die obigen Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/oder katalytischen Mitteln, falls notwendig, bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur, im geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.
Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird ; ferner ein Ausgangsstoff während der Reaktion gebildet wird, indem man Verbindungen der Formel (IV) und (V) miteinander umsetzt.
Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen.
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So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycerin, und Schmiermitteln, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salz davon, wie Magnesium- oder Kalziumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen ; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B.
Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel.
Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von injizierbaren, z. B. intravenös verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z. B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z. B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-, Netz-und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten.
Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0, 1 bis 100%, insbesondere von etwa 1 bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffs. Die Einzeldosis für einen Warmblüter von etwa 70 kg Gewicht beträgt zwischen
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Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung ; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : Eine Mischung aus 5 g a-Brom-desoxyanisoin, 3 g 2-Aminothiazolin und 30 ml Äthanol wird 4 h bei 600, danach 2 h am Rückfluss und anschliessend noch 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Die dabei ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und mit Äthanol und Diäthyl- äther nachgewaschen. Man erhält so rohes 5, 6-Di- (p-methoxy-phenyl)-imidazo [2, 1-b] dihydro-thiazol.
Fp. nach dem Umkristallisieren aus Toluol-Petroläther 152 bis 1540.
Beispiel 2 : Ein Gemisch aus 60 g N-Äthyl-diisopropylamin, 70 g 2-Aminodihydrothiazol, 150 g a-Brom-desoxyanisoin und 800 ml Acetonitril wird 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Das
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mittel befreiten Rückstands zwischen Äthylacetat und Wasser erhält man weitere 50 g Rohprodukt. Durch Umkristallisieren des Rohprodukts aus Toluol erhält man 5, 6-Di- (p-methoxy-phenyl) - imidazo [2, 1-b] dihydro-thiazol vom Fp. 152 bis 1540.
Beispiel 3 : In analoger Weise wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben kann man ferner herstellen : das Isomerengemisch 5 (6)- (3-Pyridyl)-6 (5)-phenyl-imidazo [2, 1-b dihydro-thiazol als weisse Kristalle vom Fp. 150-bis 1510 und das 5, 6-Di-p-chlorphenyl-2, 3-dihydro-imidazo [2, l-b] thiazol vom Fp. 199 bis 2040.
Beispiel 4 : 2 g 5, 6-Di-p-methoxy-phenyl-2, 3-dihydro-4H-imidazo [2, 1-b] thiazol werden in 33 ml Äthanol suspendiert und innerhalb 5 min mit 7, 91 ml 30%igem Wasserstoffperoxyd versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird 90 min am Rückfluss gehalten, abgekühlt, auf 200 ml Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Aus dem Eindampfrückstand der mit Wasser gewaschenen und über Natriumsulfat getrockneten organischen Phasen erhält man durch Umkristallisieren das 5, 6-Di-p-methoxy-phenyl-imidazo [2, l-b] 2, 3-dihydro-thiazol-sulfoxyd vom Fp. 176 bis 1770.
Beispiel 5 : 0, 5 g 5, 6-Di-p-methoxy-phenyl-2, 3-dihydro-4H-imidazo [2, l-b] thiazol werden in 1, 5 ml Eisessig suspendiert und mit 0, 9 ml 30%igem Wasserstoffperoxyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 7 h bei 600 gerührt, dann auf Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden mit 1 n Natronlauge gewaschen bis die Extrakte basisch bleiben, dann mit Wasser und Sole neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester kristallisiert, und aus Essigester-Petroläther umkristallisiert. Man erhält so das 5, 6-Di-p-methoxy-phenyl-imidazo [2, 1-b] dihydro-thiazol-sulfon vom Fp. 186 bis 1870.
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Beispiel 6 : 35 g 2-Imino-3- [l, 2-bis- (p-methoxy-phenyl) -2-oxo-äthyl]-thiazolin werden zusammen mit 250 ml Isopropanol und 1 ml Bromwasserstoff (48%ig) 2 h am Rückfluss gehalten. Durch Abkühlen im Eisbad und Abnutschen des Produkts erhält man das 5, 6-Di- (p-methoxy-phenyl)-imidazol- [2, 1-b] dihydro-thiazol vom Fp. 155 bis 1560. Aus der Mutterlauge lässt sich das Hydrobromid des 5,6-Di-(p-methoxy-phenyl)-imidazo[2,1-b]dihydro-thiazols gewinnen, Smp. 200 bis 2100.
Das verwendete Ausgangsmaterial lässt sich z. B. wie folgt erhalten :
45 g Brom-desoxy-anisoin werden in 170 ml Acetonitril suspendiert. Die Suspension wird mit 23 ml N-Äthyldiisopropylamin und mit 15, 4 g 2-Aminothiazolin versetzt, 2 h bei Raumtemperatur gerührt, abgenutscht und das Nutschgut mit wenig Essigester nachgewaschen. Man erhält so das 2-Imino-3- [l, 2-bis- (p-methoxy-phenyl)-2-oxo-äthyl]-thiazolin vom Fp. 95 bis 980.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer 1, 3-Diaza-cyclopent-2-eno [2, 1-b] (1-thia-3-aza-cycloalkane) der allgemeinen Formel
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worin Alk Niederalkylen darstellt, welches das Thia- vom Azaatom durch 2 bis 4 Kohlenstoffatome trennt, Ar1 und Ar.
unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiertes Phenyl-, Pyridyl oder Thienyl bedeuten und n 0, 1 oder 2 ist, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste Ar1 und Ar, von Phenyl verschieden ist, wenn Alk Äthylen und n 0 darstellt, und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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oder ein Salz davon ringschliesst, und, wenn erwünscht, in gegebenenfalls erhaltenen Verbindungen, worin n 0 ist, das Thiaatom zur Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oxydiert, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze überführt oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandelt und/oder ein verfahrensgemäss erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.