JPS6275A - 肝疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野ン 不発明は肝疾患治療剤に関する。更に詳細には、メチン
シアニン系化合物を有効成分とする肝疾患治療剤、並び
に新規メチンシアニン化合物に関する。

本発明によれば、中毒性肝障害、脂肪肝、肝炎、肝硬変
等の肝疾患の、優れた治療剤が提供される。

〈従来の技術〉 ピオニン、プラトニン等のメチンシアニン系化合物は、
写真感光膜に使用され１おり、感光色素として知られた
化合物である。

近年これらの感光色素の薬理作用が着目され、各種の薬
理作用を有することが見出され、化粧品、医薬部外品な
どに多用されつつある。

すなわち、例えばピオニン、プラトニン等は優れた抗菌
作用を有することから化粧品などに広く使用されている
（ファルマシア＋　　ｖｏｌ　−２０＋腐１１．１１２
３（１９８４））。

またピオニン等のメチンシアニン系化合物が強力な抗腫
瘍作用を有することから、抗朧瘍剤として有効であるこ
とも報告され１いる（特開昭５４−１５１１３３　、特
開昭５５−６９５１３）。

夏には、ピオニン等のメチンシアニン系化合物のニコチ
ン酸塩が、創傷治癒剤、！１膚剤、細胞賦活剤等（有効
であることも報告されている＜　Ｕ、Ｓ、Ｐ、肩３，５
６２．２６１　）。

〈発明が解決しようとする問題点〉 本発明者らは、ビオニン等のメチンシアニン系化合物の
、新たな医薬品とし℃の適応を目的として、種々の薬理
作用について鋭意研究した結果、メチンシアニン系化合
物は、四塩化炭素による肝細胞壊死を強力に阻止し、ま
たＤ−ガラクトサミンにより誘発される肝障害を強力に
抑制する等の薬理作用を有し、従って肝疾患の予防もし
くは治療に極め℃有効であることを見出し本発明に到達
したものである。

本発明の目的は、メチンシアニン系化合物を有効成分と
する肝疾患治療剤を提供することにある。

本発明の他の目的は、従来の文献に具体的に開示されて
おらず、かつ肝疾患の予防もしくは治療に極めて有効な
新規メチンシアニン系化合物を提供することにある。

本発明の更に他の目的は、以下の記述から明らかとなろ
う。

く問題点を解決するための手段〉 本発明によれば、下記式（１） で表わされるメチンシアニン系化合物を有効成分とする
肝疾患治療剤が提供される。

式（１）ｌＣ＃イて、Ｒ，、Ｒ，は、同一もしくは異な
り、置換基を有していてもよいアルキル基を表わす。か
かるフルキル基としては１例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、インプロピル、ブチル、インブチル、ペンチル
、へ千シル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウ
ンデシル。

トリデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、ノナデシル
、エイコシルなどの炭素数１〜２０の直鎖もしくは分校
状のアルキル基を挙げることができる。これらアルキル
基に置換していてもよい置換基としては、例えば水酸基
などが挙げられる。

Ｒｍ　−Ｒ４−Ｒｓ　−Ｒｓは、それぞれ水素原子また
はアルキル基を表わす。かかるアルキル基としては、例
エバメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、インブチル、ペンチル、ヘキシル。

オクチルなどの炭素数１〜８の直鎖もしくは分校状のア
ルキル基を挙げることができる。

Ｘは陰イオンを表わし、かかる陰イオンとしては、例え
ばヨードイオン、ブロムイオン、りロルイオンなどのハ
ロゲンの陰イオンニリン酸イオン、硝酸イオン、硫酸イ
オン、過塩素酸イ１ンなどの無機酸の陰イオン；チオン
７ン酸イ万ン、酢酸イオン、パラトルエンスルホン酸イ
オン、オロト酸イオン、ニコチン酸イオンなどの有機酸
の陰イオンなどが挙げられる。

これらのメチンシアニン系化合物で、式ＣＩ）において
、Ｒ，、Ｒ，が、置換基を有していてもよい同一のフル
キル基である化合物は公知の化合物であり、公知の方法
〔ザ・グミストリー・才グ・シンセテインク・ダイズ（
Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆ　５ｙｎｔｈ＠ｔｉｃ
　Ｄｙｅｓ　）　ｅ　ｖｏｌ　２　＊　１１５５　＋Ａ
ｃａｄｅｍｉｃ　ｐｒｅｓｓ　（１９５２）　；ザ・化
オリ−・オグ・ザ・フォトグラフインク・プロセス（Ｔ
ｈｅＴｈｅｏｒｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｐｈｏｔｏｇｒａｐ
ｈｉｃ　Ｐｒｏｃｅａｓ　）　、　３ｔｈｅｄｔｔｉｏ
ｎ　ｒ　Ｎ、Ｙ、　Ｔｈｅ　Ｍａｃｍｉｌｌａｎ　Ｃｏ
ｍｐａｎｙ　、　２０６）により製造し得る。

式（ｉ）において、Ｒ１，Ｒ１が、互いに異なり、置換
基を有していてもよいフルキル基である化合物、すなわ
ち下記式（ＩＩ） で表わされるメチンシアニン系化合物は、従来文献に具
体的に開示され℃いない倉規化合物であり、上記公知の
方法、あるいはこれらに準じた方法により製造し得る。

即ち、下記反応式 ％式％ で示される方法によって製造し得る。式〔■〕。

（ＩＶ）の化合物は公知の方法に従って製造し得る〔ザ
・シアニン・ダイズ・アンド・リレイデンド９コンパウ
ンド（Ｔｈｅ　Ｃｙａｎｉｎｅ　Ｄｙｅｓ　ａｎｄＲｓ
ｌａｔｅｄ　　Ｃｏｍｐｏｕｎｄａ　　）＋　　Ｎｅｗ
　Ｙｏｒｋ　、ＪｏｈｎＷｉｌｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎ
ｓ　　（１９６４）　　）　。

式〔■〕の化合物と式〔Ｉｖ〕の化合物との反応は、通
常有機塩基の存在下、有機溶媒中で加熱することによっ
て行われる。有機塩基としては、例えばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピリジン、ピペリジンなどの有
機アミン類が挙げられる。ｅＩｌＩＩｉ性溶媒としては
例えば、メタノール、エタノール、プロパツール、フタ
ノールなどのアルコール類、アセトン、ジメチルホルム
７ミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。式（
ＩＩＩ）の化合物と式〔■〕の化合物は、等モルで反応
するので、通常等モル、あるいはこれに近似した童を反
応に用いる。有機塩基は、式〔■〕、あるいは式〔１■
〕の化合物に対して１〜３精製は、通常の方法、例えば
洗浄、再結晶等により行なうことができる。

式〔ｌ〕のメチンシアニン系化合物の例とじては、例え
ば以下の化合物が挙げられる。

２−［２−（３−エチル−４−メチル−４−チアゾリン
−２−イリデ／）メチルクー３−エチル−４−メチルチ
アゾリニウムフイオタイド。

２−Ｃ２−（３−プロピル−４−メチル−４−チアゾリ
ン−２−イリデン）メチル〕＝３−プロピルー４−メチ
ルチアゾリニウムアイオダイド。

２−（２−（３−へブチル−４−メチル−４−チアゾリ
ン−２−イリデン）メチル〕−３−へブチル−４−メチ
ルチアゾリニウムフイオダイド。

２−（２−（３−へブチル−４−メチル−４−チアゾリ
ン−２−イリデン）メチル〕−３−へブチル−４−メチ
ルチアゾリニウムナイトレート。

２−（２−（３−へブチル−４−メチルー４−チアゾリ
ン−２−イリデン）メチル〕−３−ヘプチルー４−メチ
ルチアゾリニウムアセテート。

２−（２−（３−へブチル−４−メチル−４−チアゾリ
ン−２−イリデンツメチル〕−３−ヘプチル−４−メチ
ルチアゾリニクムオＣ１テート。

２−（２−（３−へブチル−４−メチル−４−チアゾリ
ン−２−イリデン）メチル〕−３−ヘプチルー４−メチ
ルチ７ゾリニクムニコチネート。

２−［２−（３−ベンチルー４−メチル−４−チアゾリ
ン−２−イリデンンメチル］−３−ベンチルー４−メチ
ルチアゾリニウムアイオダイド。

２−（２−（３−才クチル−４−メチル−４−チアゾリ
ン−２−イリデン）メチルクー３−オクチル−４−メチ
ルチアゾリニウムアイオダイド。

を有していてもよいフルキル基である化合物２−（２−
（３−ドデシル−４−メチル−４−チアゾリン−２−イ
リデン）メチルクー３−エチル−４−メチルチアゾリニ
ウムアイオダイド。

２−（２−（３−２−ヒト−キシエチル−４−メチル−
４−チアゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−エチル
ー４−メチルチアゾリニウムクロライド。

２−（２−（３−へブチル−４−メチル−４−チアゾリ
ン−２−イリデン）メチル〕−３−ブチルー４−メチル
チアゾリニウムアイオダイド。

２−（２−（３−へブチル−４−メチル−４−チアゾリ
ン−２−イリデン）メチル〕−３−ブチルー４−メチル
チアゾリニウムクロライド。

２−（２−（３−へブチル−４−メチル−４−チアゾリ
ン−２−イリデン）メチル〕−３−ブチルー４−メチル
チアゾリニウムニコチネート。

２−（２−（３−ドデシル−４−メチル−４−チアシリ
／−２−イリデン）メチル〕−３−グチルー４−メチル
チアゾリニウムアイオタイド。

２−（２−（３−ドデシル−４−メチル−４−チアゾリ
ン−２−イリデン）メチルクー３−ブチル−４−メチル
チア／リニウムクロライド。

２−［２−（３−才クタデシル−４−メチル−４−チア
ゾリン−２−イリデン）メチル］−３−７’チル−４−
メチルチアゾリニウムアイオダイド。

２−（２−（３−（２−ヒトｇ千ジエチル）−４−メチ
ル−４−チアゾリン−２−イリデンンメチル］−３−７
’チｌレー４−メチフレチアゾリニウムクーライド。

２−（２−（３−メチル−４−メチル−４−チアゾリン
−２−イリデン）メチル〕−３−へブチル−４−メチル
チアゾリニウムアイオダイド。

２−（２−（３−（２−ヒドロキシエチル）＝４−メチ
ル−４−チアゾリン−２−イリデン）メチル〕−３−へ
ブチル−４−メチルチアゾリニウムクロライド。

２−［２−（３−デシル−４−チアゾリン−２−イリデ
ン）メチルツー３−ブチル−４−メチルチアゾリニウム
アイオタイド。

２−（２−（３−デシル−４−メチル−４＝チアゾリン
−２−イリデン）メチル〕−３−ブチルー４−メチルチ
アゾリニウムクロライド。

２−（２−（３−ノニル−４−メチル−４−チアゾリン
−２−イリデン）メチル〕−３−ベンチルー４−メチル
チアゾリニウムアイオダイド。

２−（２−（３−ノニル−４−メチル−４＝チアゾリン
−２−イリデン）メチル〕−３−ベアチル−４−メチル
チアゾリニウムクロライド。

２−（２−（３−グチル−４−メチル−４−チアゾリン
−２−イリデン）メチル〕−３−へブチル−５−メチル
チアゾリニウムアイオタイド。

２−（２−（３−メチル−４−メチル−４−チアゾリン
−２−イリデン）メチル〕−３−へブチル−４，５−ジ
メチル、チアゾリニウムアイオタイド。

２−Ｃ２−（３−ブチル−４−メチル−４−チアゾリン
−２−イリデン）メチル〕−３−メチル−４−へキシル
−５−メチルチアゾリニウム過塩素酸塩。

２−（２−（３−ブチル−４−メチル−４−チアゾリン
−２−イリデン）メチル〕−３−デシルー５−メチルチ
７ゾリニウムフイ才タイド。

式ＣＩ〕メチンシアニン系化合物は、本発明者の研究に
よれば、四塩化炭素により誘起される肝細胞壊死を強力
に阻止し、またＤ−ガラクトサミンにより誘発される肝
障害を強力に抑制する。従ってかかるメチンシアニン系
化合物は、ヒトを含む置皿動物の中毒性肝障害、脂肪肝
。

肝炎、肝硬変等の急性もしくは慢性の肝疾患の治療、予
防に有効である。

特に、式〔■〕のメチンシアニン系化合物は、文献に具
体的に開示されていない新規化合物であり、メチンシア
ニン系化合物が有する、従来知られた薬理作用、例えば
抗函作用、抗Ｉ！ｉ瘍作用等とは、全く相違する、新た
な薬理作用、即ち、肝障害の阻止もしくは抑制作用を有
する。

本発明のメチンシアニン系化合物を肝疾患治療もしくは
予防剤として用いる場合、対象の症状の程度により異な
るが、通常、１日あたり５０μｙ〜５Ｍ９程度を用いる
。投与法は経口ないし非経口的に、１日１ないし４回に
分割投与することができる。経口投与の剤塁としては、
例えば錠剤、火剤、ａ粒剤、散剤、液剤、ｆａ濁剤。

カプセル剤などが挙げられる。

錠剤の形態にするには、例えば乳糖、デンプン、結晶セ
ルロースなどの賦形剤：カルポキシメチルセルロース、
メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤
ニアルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの崩
壊剤等を用いて通常の方法により成形することができる
。

液剤、懸濁剤は、例えばトリカブＩＪ　１７ノ、トリア
セチンなどのグリセリンエステル類、エタノール等のア
ルコール類などを用いて通常の方法により成形される。

カプセル剤は、顆粒剤。

散剤あるいは液剤などをゼラチンなどのカプセルに充填
することによって成形される。

静脈内、筋肉内、皮下投与の剤型とし℃は、水性あるい
は非水性溶液剤などの形！ＩＫ、ある注射剤がある。こ
れらＫは例えば生理食塩水、二１／−ル、プロピレング
リコールなどの溶媒、必要に応じて防腐剤、安定剤など
が用いられる。

直腸内投与のためにはゼラチンソフトカプセルなどの通
常の坐剤が挙げられる。

経皮投与の剤をとしては、例えば軟膏剤などが挙げられ
る。これらは通常の方法によって成形される。

本発明のメチンシアニン系化合物は、毒性も低く安定性
の高いものである。すなわち例えば２−（２−（３−へ
ブチル−４−メチル−４−チアゾリン−２−イリデン）
メチルコ−３−へブチル−４−メチルチアゾリニウムフ
イオダイド（ピ才二ン）のＬＤ５０値はラット（Ｊりで
４６０ダ／ｋｇ（経口）、ラット（雌）で５０３ダ／ｋ
ｌＦ　（経口）である（日本香粧品化学会誌ｖｏ１．８
．４１　、１９８４　）。

以下本発明を実施例により更に詳細に説明する。

実施例１ （１１２−メルカプト−４−メチル−チアゾール１ｍｏ
ｌとパラトルエンスルホン酸プチルエスチル２．５ｍｏ
ｌをナスフラスコに仕込み、オイルバスで１３０〜１４
０℃で８時間加熱した。

反応後得られる粘稠な流動体を冷却し、エーテルで数回
洗い、アメ状の２−ブチルチオ−３−Ｎ−ブチル−４−
メチルチアゾリニウムパラトルエンスルホネートを得た
。

（ｌｉｌ　　２１４−シ）　＋ルー　４−ｆ−アゾ−Ｉ
Ｌ／１ｍｏｌとパラクロロベンゼンスルホン酸ドデシル
エステル、１．１ｍｏｌをナスフラスコに仕込み、オイ
ルバスで１３０〜１４０℃で８時間加熱した。

反応後得られる粘稠な流動体を冷却後、エーテル、エー
テルと７七トンの混合物で数回洗浄し、結晶を得た。得
られた結晶なｆ取し、エーテルと７七トンの混合物で洗
浄し、次いでエタノールとア七トンの１：３の混合溶媒
で再結晶して、２．４−ジメチル−３−Ｎ−ドデシルチ
アゾリニウムパラクロロベンゼンスルホネートな得た。

（ＩｉＤ　　（ｉｌで得られた２−ブチルチオ−３−ブ
チル−４−メチルチアゾリニウムバラトルエンスルホネ
−）　１４．３１　ト（ｎ）　テ得うレタ２１４　　’
）メチル−３−Ｎ−ドデシルチアゾリニウムパラ９ａロ
ベンゼンスルホネート１０ｙをエタノール６０ＪＩＩｊ
に溶解し、トリエチルアミン２０ｓｌｊを加えて、攪拌
下に６０℃で６時間反応した。得られた反応物を減圧下
に溶媒を留去し、残渣にメタノール３９ａ／を加え、次
いでヨウ化カリウム２０！９の水溶Ｑ２５ａ／を加えて
、１時間水浴上で加熱し、次いで冷却して黄色結晶を得
た。結晶なｆ取し、水で光分く洗い、次いでエタノール
とエーテルの混合物で洗浄し℃、目的とする標題化合物
を得た。

融点（ｍ−ｐ、）　：　２２４〜２２５℃λｍａｘ（ｎ
ｍ　）　：　４１０ ＩＲ（ＫＢｒ　）　ｙｍａｘ　： ３０５０．２９２０，２８５０，１５２０゜１３８０．
１２８０ 実施例２ 一チアゾリンー２−イリデン）メチル〕−３−の合成 実施例１で得られたヨード塩を塩化銀で処理することに
よつ′″Ｃ標題化合物を得た。

融点（ｍ、ｐ、）　：　２０３〜２０４　’Ｃλｍａｘ
（ｎｍ）　　：　４１１ １Ｒ（ＫＢｒ　）　ｙｍａｘ　二 ３１（１０，２９２０，２８５０，１５３０゜１３８０
．１３５０．１２８０ 実施例３ ドの合成 ２−エチルチオ−３−Ｎ−エチル−４−メチルチアゾリ
ニウムアイオダイドと、２．４−ジメチル−３−Ｎ−ド
デシルチアゾリニウムパラクロロベンゼンスルホネート
を用いて、実ｍ例１の（１１Ｄと同様の操作を行い標題
化合物を得た。

融点（・ｍ、ｐ、）　：　２０６〜２０７℃λｍａｘ　
（ｎｍ）　　：　４１０ ＩＲ（ＫＢｒ　）　ｙｍａｘ　： ３０５０．２９１０，２８５０，１５２０゜１４３０．
１３８０．１３４０．１１７０実施例４ ドの合成 ２．５−ジメチル−３−Ｎ−へブチルチアゾリニウムア
イオダイドと２−ブチルチオ−３−Ｎ−グチル−４−メ
チルチアゾリニウムパラトルエンスルホネートとを用い
て実施例１の（１１Ｄと同様の操作を行い、標題化合物
を得た。

融点（ｒｎ、ｐ、）　：　１８９〜１９３”Ｃλｍａｘ
（ｎｍ）二４１３ ＩＲ（ＫＢｒ　）　ｖｍ＆ｘ　： ３０７０、　２９３０．　２８５０．　１５３０゜１２
９０．　１２１０．　８６０ 夾施例５ ２１４１５−　）　ＩＪメチル−３−ヘプチルチアゾリ
ニウムアイオタイドと２−ブチルチオ−３−ブチル−４
−メチルチアゾリニウムバラトルエンスルホネートとを
用いて実施例１の（１１０と同様の操ｒ「を行い、標題
化合物を得た。

融点（ｍ、ｐ）　：　１９９〜２０１　’Ｃλｍａｘ　
（ｎｍ）　　：　４１７ ＩＲ（ＫＢｒ　）　ｙｍａｘ　： ３０７０．２９１０．２８５０．１５２０゜１３７０．
１２６０，１２１（１ 実施例６ ２．５−ジメチル−４−ヘキシル−３−Ｎ−メチルチア
ゾリニウムアイオダイドと２−ブチルチオ−３−メチル
−４−メチルチアゾリニウムバラトルエンスルホネート
を用い″Ｃ実ｍ例１の（１１Ｄと同様の操作を行い、ヨ
ード塩を得た後、過塩素酸す）　ＩＩウムで処理して標
題化合物を得た。

融点（ｍ、ｐ、）　：　１３６〜１３７℃λｍａｘ　（
ｎｍ）　　：　４１６ ＩＲ（ＫＢｒ　）　ｙｍａｘ　： ３１２０．２９６０．２９４０，２８５０゜１５６０．
１２８０，１０９０．８６０笑施例７ シルー５−メチルチアゾリニウムアイオダイドの合成 ２．５−ジメチル−３−デシルチアゾリニウムアイオダ
イドと２−ブチルチオ−３−ブチル−４−メチルチアゾ
リニウムバラトルエンスルホネートを用いて実施例１の
＋ｌ１ｉ）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。

融点（ｍ、ｐ、）　：　１８０〜１８１℃λｔｎａｘ　
（ｎｍ）　　：　４１３ ＩＲ（ＫＢｒ　）　ｙｍａｘ　： ２８１０．２６５０，１５２０．１３６０゜１２８０．
１２００ 実施例８ の合成 ２．４−ジメチル−３−デシルチアゾリニウムアイオダ
イドと２−ブチルチオ−３−ブチル−４−メチルチアゾ
リニウムバラトルエンスルホネートを用いて、実施例１
の（ｉｉＤと同様の操作を行い、標題化合物を得た。

融点（ｍ、ｐ、）　：　２２５〜２２６℃λｍａｘ　（
ｎｍ）　　：　４１１ 実施例９ ２．４−ジメチル−３−（２−ヒドロキシエチル）チア
ゾリニウムアイオダイドと２−ブチルチオ−３−ブチル
−４−メチルチアゾリニウムバラトルエンスルホネート
を用いて、実施例１の（１１Ｄ及び実施例２と同様の操
作を行い標題化合物を得た。

融点（ｍ、ｐ、ン：２２２℃ λｍａｘ　（ｎｒｎ）　　：　４１２ 実施例１０ 肝細胞は、中村ら、「蛋白質、核酸、酵素」２４巻、５
５−７６頁（１９８１）の方法に従い調製した。すなわ
ちフエ／バルビタール処理（８０■／に９／日、３日間
、腹腔内投与）したラットの肝臓を０．０５％コラ−ゲ
ナーゼでＩＩＩ流後、延伸分離して肝細胞を集めた。得
られた肝細胞をｌθ％胎児牛血清、デキサメサゾン（１
０”１Ｍ）インシュリン（０，０２ｕｎｉｔ／ｄ　）お
よび抗生物質を含むウィリアムＥ培養液に分散させ、５
Ｘ１０’細胞／ｄの細胞浮遊液３ｄを２５ｕ＋のファル
コン皿に入れて、３７℃、５％・Ｃｏ、　−９５％空気
下で３時間培養した。この培ＩＩ３時間目に肝細胞培養
皿の生存細胞数を、トリパングルー排出試験により求め
、その平均値を以後に示す肝細胞生存率の対照とした。

接着しない細胞を除いた後エタノールに溶かした２−（
２−（３−へブチル−４−メチル−４−チアゾリン−２
−イリデン）メチル〕−３−ヘプチルチアゾリニウムア
イオダイド（ビオエン）を含む培養液と置き換え、さら
ＩＣ１時間培養した。ビオエンの濃度は、０．９４Ｘ１
０−’、１，８Ｘ１０−’。

Ｉ　ＸＩ　Ｏ−’　ｌ　　Ｉ　Ｘｉ　Ｏ−”　Ｉ　　Ｉ
　ＸＩ　Ｏ−”モルとし、対照は培養液および０．５％
エタノールを含む培養液で置きかえた。次に四塩化炭素
を０．２５μｍ／−の割合でビオエンを含む各培養皿に
添辺し、さらに３時間培養した。また四塩化炭素のみを
添加した肝細胞培養皿も加えた。培４に３時間目にトリ
バンプルー排出試験によって生存肝実質細胞数を測定し
、先に示した３時間の前培養の後得た生存肝実質細胞数
に対する割合（パーセント）で肝実質細胞の生存率を示
した。

第１表は、肝細胞の４〜２９個の培養皿の平均細胞生存
率および標準偏差、ならびに四塩化炭素群に対し′″Ｃ
ｔ−Ｃｔ−検定た結果を示す。

第　１　表 １）、２）：四塩化炭素群に対し又それぞれ５％１）。

１％２）の危険率で有意差有り。

第１表から明らかなように、肝細胞壊死に対し、ビオエ
ンはそれを阻止する効果を有する。

実施例１１ 実験には、８〜９週令のウィスター系雄性ラットを用い
た。−＃５匹とし、オリエンタル固槃飼料を与え飼育し
、水は自由九のませた。

Ｄ−ガラクトサミン塩酸塩（Ｇａ１Ｎ　）は、１２５１
１９／−となるように滅菌食塩水に溶解させ、５　Ｎ　
ＮａＯＨでｐＨ７付近ＶｃｔＡ整し、２　ｓ　ｕ　ｙｒ
ｙ／ｋＦｌとなるようにラット腹腔内に投与した。コン
トロール群にはＧａ　ＩＮのみを与え、ビオエンの代わ
りに生理食塩水を与えた。生理食塩水投与群は、ＧａＩ
Ｎな与えず、生理食塩水のみを与えた。

ビオエンは次のようにして投与した。すなわち、ブドウ
等でビオエンの１０倍散、１００倍散、１，０００倍散
を調製し、ラットに０．１゜０．５，１．１０μｇ／ゆ
となるように静脈内（１，ｖ、　）又は経口的（ｐ、ｏ
、　）に投与した。投与スケジユールはＧａ１Ｎ８を与
える５日前よりＧａ１Ｎ投与翌日まで計７回とした。

Ｇａ１Ｎ投与２日後にラットを層殺し、採血した。

血ｇ、は室温に１時間放置後、２５００場で１０分間延
伸分離して上清を血清サンプルとした。

血清中のＧＯＴ、ＧＰＴの測定はＲｓｉｔｍａｎ　−Ｆ
ｒａｍｋａ　ｌの変法〔７メリ、カン・ジャーナル・ク
リ二カルーパンロジイ−（Ａｍ１ｒ、Ｊ−Ｃｌ１ｎ。

Ｐｏｔｈｉｌ、　）　、　２８　、５６　（１９５７）
　；ジャーナル”オノ・クリニカル・インベステイゲイ
ションＪ、　Ｃ１１ｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ　、　３４．１
３１（１９５５）　）　　により行ない、ビリルビンの
測定はＪｅｎｄｒａｓｓｉｋ−−Ｇｒｏｆの変法〔クリ
ニカル・グミストリー（Ｃｌ１ｎｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ　）　＋　１９巻、９８４〜９９３（１９７３
））により行ない、補体価の測定ハ、Ｍａｙｅｒ法〔イ
クスペ７リメンタル・イムノブ　ミ　ス　ト　　リ　−
　（Ｅｘｐ　＠ｒｉｍ＠ｎｔａｌ　　　Ｉｍｍｕｎｏｃ
ｈｉｍｉｓｔｒ）ｒ）。

２巻、１３３〜２４０（１９６１））により行なった。

Ｍ米は第２表（ビオニン静脈内投与）、第３表（ビオニ
ン経口投与）に示した。

尚、対照薬としてジンジウムクロモグリグート（ＤＳＣ
Ｇ）を用いた。

籐　２表 第　３表 ｗＪｚ表、第３表から明らかなとおり、本発明のビオニ
ンは、Ｄ−力゛ラクトサミンによるＧＯＴ、ＧＦ’Ｔ活
性、ビリルビン磯度等の上昇を抑制することから、Ｄ−
ガラクトサミンにより誘発される肝障害を抑制すること
がわかる。

実施例１２ 四塩化炭素により誘発される肝障害に対するメチンシア
ニン系化合物の効果（ｉｎ　ｖｉｖｏ　）実験には、６
週令のＳＤ系雌雄性ラット用い、第１表〜ｊｇ３表に示
したように一群５〜１０匹とした。ラットは固型飼料お
よび水奪自由に摂取させた。

四塩化炭素（Ｃ（Ｊ４）は、オリーブ油で希釈し、０．
５票ｔ／’Ｑとなるようにラットの腹腔内に注射した。

コントロール群には、ＣＣｌ４をオリーブ油で希釈した
もの及び薬物を含まない５％アラビアゴム溶液を与えた
。オリーブ油投与群には、ｃｃ４を与えず、オリーブ油
のみを与えた。

第１表〜第３表に示したメチンシアニン系化合物は、次
のようにして投与した。すなわち、ブドウ糖でメチンシ
アニン系化合物の１００倍散を調整し、第１表〜第３表
に示した投与量で経口的に投与した。投与スケジュール
はｃｃｇ４を与える５日前よりＣ（Ｊ、投与量まで計６
回とした。

ＣＣＺ４投与２４時間後に、ラットの眼底静脈叢より採
血し、血液を室温に１時間放置後、２８００ｒ！”で１
０分間遠心分離して、上清を血清サンプルとした。

血清中のＧＯＴ、ＧＰＴの測定は、測定キット（ベーリ
ンガー山之内社製）を用い、自動分析装置（フレキシジ
ェム）に℃計測した。

結果は第１〜３表に示したとおりである。

第１表 簀：ｐ＜ｏ、ｏｓ、４−肴：Ｐ＜０．０１第１表から明
らかなとおり、本発明のメチンシアニン系化合物（ビオ
エン）は、　　ｉｎ　ｖｉｖｏＯ系においても、Ｃ（Ｊ
４によるＧＯＴ、ＧＰＴ活性の上昇を抑制することから
、ＣＣＡｌ、により誘発される肝障害を抑制する。

第２表 肴：ｐ＜ｏ、ｏｓ、斧弄：Ｐ＜０．０１第２表から明ら
かなとおり、本発明の式（ＩＩ）で表わされるメチンシ
アニン系化合物（Ｒ１とＲ２が相違する化合物）は、Ｃ
Ｃ６，により誘発される肝障害を強力に抑制する。

第３表 第３表から明らかな通り、本発明の式（ＩＩ）で表わさ
れるメチンシアニン系化合物、例えば実施例１の化合物
（式（Ｉ）においてＲ３がグチル基、馬がドデシル基で
ある化合物）は、ビオエン（式（Ｉ）においてＲ，、Ｒ
，がともにヘプチル基である化合物）よりも強力に、Ｃ
ＣＺ、により誘発される肝障害を抑制する。

実施例１３ 錠剤の製造 ビオエン　　　　　　　　　　　　　　０．２　＆ポリ
ビニルピロリドン（分子量４万〜５万）　　　３００９
カルボキシメチルセルロースカルシウム　　　　１　９
０　＆ステアリン酸マグネシウム　　　　　１０ｇ上記
成分を常法により混合攪拌したのち打錠し、−錠当りビ
オ二ン２００μンを含有する錠剤を製造した。

実施例１４ 白色ワセリン２５Ｆ！、ステアリルフルフール２２Ｉ、
プロピレングリコール１２．ｐ、ラウリル硫酸す）　Ｉ
Ｊウム１．５　ｇ、及びバラオキシ安息香酸エチル０．
０２５．Ｆ、バラオキシ安息香酸プロピル０．０１３　
Ｊｉ’　Ｋｆｆ製氷を加えて全ｊｔｌＯｔｌｌとし親水
軟膏を得た。この泉水軟膏１００ｙにビオエン５０Ｍ９
を加えてよ（混合し、軟膏剤（軟膏剤ｌＩｉ中にビオニ
ア５００μｓ含有する）を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔 I 〕 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２は同一もしくは異なり、置換基
   を有していてもよいアルキル基を表 わす。Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６は、それぞれ水
   素原子またはアルキル基を表わす。Ｘ＾■は陰 イオンを表わす。〕 で表わされるメチンシアニン系化合物を有効成分とする
   肝疾患治療剤。 ２、式〔 I 〕において、Ｒ＿１、Ｒ＿２が、置換基を
   有していてもよい、同一のアルキル基である特許請求の
   範囲第１項記載の肝疾患治療剤。 ３、式〔 I 〕において、Ｒ＿１、Ｒ＿２が、置換基を
   有していてもよい、互いに異なるアルキル基である特許
   請求の範囲第１項記載の肝疾患治療剤。 ４、肝疾患が、中毒性肝障害、脂肪肝、肝炎または肝硬
   変である特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項
   記載の肝疾患治療剤。 ５、剤形が、経口投与用製剤、注射剤または経皮投与剤
   である特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項記
   載の肝疾患治療剤。 ６、下記式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔II〕 〔式中、Ｒ′＿１、Ｒ′＿２は、互いに異なり、置換基
   を有していてもよいアルキル基を表わす。 Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６は、それぞれ水素原子
   またはアルキル基を表わす。Ｘ＾■は陰イオン を表わす。〕 で表わされる新規メチンシアニン系化合物。