JPS6011702B2 - 抗炎症作用化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗炎症性ィミダゾールに関する。

ロンバルディノ（山ｍ舷ｒｄｉｎｏ）氏は米国特許第３
７０７４７５号明細書において抗炎症性４・５−ジァリ
ール−２一置換ィミダゾールを開示している。

デーベル（Ｄｏｅ技１）氏は米国特許第３５０５３５０
号明細書において抗炎症性４−アルキル−５−アリール
ー１一置換‐２ーメルカプトーィミダゾールを開示して
いる。

ケィ・ザウアー（Ｋ．ねｕｅｒ）氏等はへミツシェ・ベ
リヒテ（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．）第１０６巻第１６３８頁
（１９７３）において４１５ービス（４ーメトキシフエ
ニル）−２ーメチルチオイミダゾールおよび４・５ービ
ス（４−クロルフエニル）−２ーメチルチオィミダゾー
ルを開示しているが何らの用途を示唆していない。

カレント・サイエンス。

オブ・インデイア（Ｃｍｒｏｎｔ Ｓｃｊ．ｈｉｄｉａ
）第１７巻第１８４〜１８５頁（１９４８）およびアク
タ。

ケミカ・アカデミック・サイエンス・オブ・ハンガリー
（Ａｃｔａ．Ｃｈｅｍ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｈｕｎｇ．
）第７９巻【２｝第１９７〜２１２頁（１９７３）のよ
うな多数の文献中には、メチル、プロピル、アリルおよ
びアセトニルのような置換分を有する２一（置換ーチオ
）−４・５ージフェニルィミダゾールが開示されている
。安全なそして効果的な抗炎症剤の必要性が依然として
存している。

炎症は発赤、発熱、膨欄および苦痛を特徴とする疾病過
程である。関節炎はその種々の形において、最もゆきわ
たった、慢性のそしてきびしい炎症性疾患である。外傷
性傷害および感染もまた炎症を含み、抗炎症性薬剤はそ
れらの治療にいよいよ用いられる。最も商業的な抗炎症
剤の有用曲ま毒性ならびに不利な副作用のゆえに限定さ
れている。多くのものは胃の刺激そして血液細胞および
中枢神経系の変化のような他の作用を生じる。副腎皮質
ステロイドは胃の刺激および正常な割啓機能の抑圧を生
じる。ザー・ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・メデ
イカル・アソシエーション（ＴｈｅＪｏｍ肌ｌｏｆｔｈ
ｅＡｍｅｒｉｃａｎＭｅｄｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉ
ｏｎ）第２２４巻第５号（補遺）（１９７３年）の「リ
ウマチ性疾患の手引（Ｐｒｉｍｅｒ。

ｎ ｔｈｅＲｈｅｕｍａｔｉｃＤｉＳＳａＳｅＳ）Ｊ
には「リウマチ様炎症の永続には免疫学的反応が主たる
役割を演じているように思われる」と記載されている。
アスピリン、インドメタシン、フエニルブタゾンおよび
ィブプロフェンのような広く用いられている非ステロイ
ド系抗炎症性薬剤はこれらの免疫学的反応に何ら影響を
及ぼすものではなく、炎症性感応の徴候をただ軽減する
だけである。これらの薬剤はリウマチ様関節炎の進行性
で、結局は破壊的な過程を停止させない。サィクロホス
フアミドのような免疫抑制性薬剤はリウマチ様関節炎の
治療に効果があるが、広く使用されるには毒性が大きい
。本発明は、現在入手しうる薬剤より関節炎治療にもっ
と効果的でありうるような良好な抗炎症性かつ免疫制御
作用を有ししかも副作用が最小である新規な抗関節炎性
化合物を開発する努力の結果である。

本発明化合物は抗炎症ならびに免疫制御性作用のいくつ
かの試験において独自の性質を示している。

これら化合物の生物学的プロフィルは非ステロイド系抗
炎症性薬剤および免疫抑制性薬剤とは異なっている。こ
れらの独自の性質はリウマチ様関節炎の治療に新規な手
がかりを与え、その上また異なった免疫状態を包含する
他の疾患の治療にも有用である。本発明によれば、下記
式１の化合物および薬剤上適した塩、それらの製法、そ
れらを含有している薬剤組成物、および情乳類の関節炎
治療のためのそれらの使用法が提供される。

上記式中において、 ｎは０、１あるいは２であり、 Ｒ，はＣ，〜Ｃ４アルキル、アリル、ビニル、−ＣＨ２
ＣＯＣＨ３、一Ｃ比Ｓ（０）ｍＣＨ３（ここでｍは０、
１あるいは２である）、モノーおよびポリハロＣ，〜Ｃ
４アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は同じかまたは異な
っていてであり、しかもここでＹ，およびＹ２は同じか
または異なっていて水素、Ｃ，〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ，
〜Ｃ４アルキル、ＣＩ、Ｆ、ＣＦ３、ＮＨ２、一Ｎ（Ｃ
Ｈ３）２、Ｎ０２、ＣＨぶ−、ＣＱＳ０２であるかある
いはＹ，とＹ２は共同してジオキシメチレン橋を形成す
るものであり、ただしｎ＝０、１または２でありかつＹ
，およびＹ２の双方が水素である場合にはＲ，はビニル
であり得ないものとし、またただしもしＲ，がＣ，〜Ｃ
４アルキル、３位もしくは４位にハロゲン置換を有する
Ｃ３〜Ｃ４ハロアルキル「 アリルあるいはアセトニル
である場合は両方のＹ，およびＹ２は日であり得ないも
のとする。

式１の化合物の２種は新規ではない。

それらはｎ＝０、Ｒ，＝Ｃ比および両方のＹ，とＹ２が
ｐ−ＣＩあるいはｐ−ＯＣＨ３のどちらかであるもので
ある。式１における但し書きは実際上の有用性を有する
ほど充分に活性でない化合物を除外するのに必要である
。

その活性のゆえに好ましい化合物はＲ，が−ＣＦ２ＣＦ
２日であるものである。

Ｒ２およびＲ３が独立して （こ こでＹ，は日、ＣＩ、あるいはＦである）である化合物
もまた好ましい。

ｎが１あるいは２である化合物もまた好ましい。

Ｒ，が−ＣＦ２ＣＦ２日であり、Ｒ２およびＲ３は独立
して（ここでＹ，は日、ＣＩ、ある し・はＦである）であり、そしてｎが０、１あるいは２
である化合物は一層好ましい。

Ｒ，が−ＣＦ２ＣＦ２日であり、Ｒ２およびＲ３は独立
して（こでＹ，＝日、ＣＩ、あるし、 はＦである）であり、そしてｎが０あるいは２である化
合物は合成が容易であるため最も好ましい。

詳細には以下の化合物が好ましい。

４．５ービス（４ーフルオルフエニル）−２一（１・１
・２１２ーテトラフルオルエチルスルホニル）−イミダ
ゾール、４（あるいは５）−（４−フルオルフエニル）
−５（あるいは４）−フエニルー２−（１１１１２・２
ーテトラフルオルエチルスルホニル）−イミダゾール、
４・５−ビス（４ークロルフエニル）−２一（１・１・
２・２−テトラフルオルエチルスルホニル）−イミダゾ
ール、４（あるいは５）−（４ークロルフエニル）−５
（あるいは４）−フヱニルー２一（１・１・２・２ーテ
トラフルオルエチルスルホニル）−イミダゾール、４・
５ージフエニル−２−（１・１。

２・２ーテトラフルオルエチルスルホニル）ーイミダゾ
ー′レ、４１５ージフエニルー２−（１・１・２・２ー
テトラフルオルヱチルチオ）ーイミダゾール。

もしＲ２とＲ３とが異なる場合には以下の二つの構造は
互変異性体である。ｎが０である化合物の薬剤上通した
塩には好ましくは滋酸から生成された薬剤上通た酸付加
塩が包含されそして塩酸塩、硝酸塩および硫酸塩が包含
される。

酸は２．５より大きくないｐＫａを有していることが好
ましい。ｎが１あるいは２である化合物の薬剤上適した
塩にはナトリウム、カリウムおよびカルシウムのような
ある種の金属の塩が包含される。

上記の塩は塩を製造する従釆技術でよく知られた方法に
よって製造することができる。

１式１の化合物は以下のようにして製造され得
る。アイド（ｌｄｅ、Ｗ．Ｓ．）およびブック（Ｂｕｃ
ｋ、Ｊ．Ｓ．）両氏によりオルガニツク・リアクション
ズ（仇鞍ｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ）第Ｗ巻第６２９頁
に記載されているようにして調製されたペンゾィンある
いは適当に置換されたペンゾインを還流状態のジメチル
ホルムアミドあるいはその他の高沸点犠牲溶媒中でチオ
尿素と縮合させて４・５−ジアリール−２ーメルカプト
ィミダゾールを得る。同様の縮合操作はコツヘルギン（
Ｋｏｃｈｅｒｇｎ、Ｐ．Ｍ．）氏によりズルナール・オ
ブシチエイ・キム（狐川○ｂｓｈｃｈｅｉＫｈｉｍ）３
１巻第１０９３頁（１９６１）およびケミカル・アブス
トラクッ（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．）第５５巻第２３５
０＄頁に記載されている。４・５−ジアリールー２−〆
ルカプトイミダゾールはまた４・５−ジアリールィミダ
ゾールを溶媒を用いもしくは用いずして１５０〜３００
ｑｏの範囲の温度で硫黄と加熱することによっても製造
され得る。

この反応の適当な溶媒の一つはテトラメチレンスルホン
である。この操作はェルチョフ（ＡＶ．Ｅｒｔｓｏｖ）
およびクリフオズアイコ（Ｋ．Ｍ．Ｋｒｉｖｏｚｈｅｉ
ｋｏ）両氏によりゾールク（Ｚｈｏｒｋｈ）第２巻第１
８９頁（１９６６）に記載されているような１−メチル
ベンズイミダゾールの２ーメルカプトー１ーメチルベン
ズィミダゾールへの変換と類似している。適宜なＲ，基
は４・５−ジアリール−２−〆ルカプトイミダゾールを
沃化エチルあるいは２・２・２ートリフルオルエチルト
リクロルメタンスルホネートのような適当なアルキル化
剤でアルキル化することにより導入され得る。

これらの操作および他のアルキル化剤の使用は実施例中
に示されている。また、４・５−ジアリールー２ーメル
カプトイミダゾールはテトラフルオルェチレンと反応し
て４・５ージアリール−２−（１・１・２・２−テトラ
フルオルエチルスルホニル）−イミダゾール譲導体とな
り得る。

テトラフルオルェチレンおよびその他のふつ素化オレフ
ィンの同様な附加反応はイングランド（Ｅｎｇｌａｎｄ
、Ｄ．Ｃ．）氏等によりジヤーナル・オブ・ジ・アメリ
カン・ケミカル・ソサェティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．）第８２等第５１１６頁（１９６０）におよびラ
ップ（Ｒａｐｐ、Ｋ．Ｅ．）氏等によりジヤーナル・オ
ブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサェティ第７２登第
３６４２頁（１９５０）に記載されている。この開示の
目的にとってはテトラフルオルヱチレンおよび用いられ
るその他のふつ化オレフインはアルキル化剤とみなされ
る。式１の化合物はさらにＮ−保護ジアリールイミダゾ
ールをｎーブチルリチウム等のような強塩基と反応させ
〜次でふつ秦化されたアルキルスルフェニルハラィド、
ジスルフィドまたはスルホン酸無水物と反応させること
によっても製造され得る。

前記保護基および後処理条件を適当に選択することによ
って所望の４・５ージアリール−２一（置換チオまはス
ルホニル）イミダゾールを直接単離し得る。４・５ージ
アリールー２一（置換チオ）−ィミタダゾールは次いで
ｍ−クロルー週安息香酸（トワイト（Ｔｗｅ五ｔ、Ｒ．
Ｃ．）氏等のジヤナール・オブ・メデイシナル・ケミス
トリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）第１鏡篭第１１６１
頁（１９７３）参照〕ｔ メタ過沃素酸ナトリウム〔レ
オナルド（Ｌｅｏ雌ｒｄＮ．Ｊ．）およびジ０ョンソン
（ＪｏｈｎｅｏｎＣ．Ｒ．）両氏のザ・ジャーナル・オ
ブ・オルガニック・ケミストリ−（Ｊ．びｇ．Ｃｈｅｍ
．）第２７巻第２８２頁（１９６２）参照〕、過酸化水
素〔コッヘルギンおよびシチュキナ（ＳｈＣｈｕｋｊｎ
ａＭ．Ｎ．）両氏のジャーナル・オブ・ゼネラル・ケタ
ミストリ‐（Ｊ．技ｎ．Ｃｈｅｍ．）ＵＳＳＲ第２９登
第２２８９頁（１９５５）参照〕あるいは過マンガン酸
カリ〔ラップ氏等の前出引用文献参照〕のような酸化剤
を用いることにより対応するスルホキシドあるいはスル
ホンに酸化され得る。

０ これらの化合物の製造を以下の実施例によりさらに
説明する。

特記しないかぎりはすべて部は重量による。実施例 １
４・５ージフエニルー２−（２・２・２ートリフルオル
エチルチオ）−イミダゾール４・５ージフエニルー２ー
メルカプトイミダゾール（７１．９夕、０．２８５モル
）、２・２・２−トリフルオルエチルトリクロルメタン
スルホネート（８０．３夕、０．２８５モル）、トリエ
チルアミン（２８．８夕、０．２８５モル）およびトル
ヱン（７００叫）からなる混合物を窒素流下に４時間還
流する。

室温まで冷却後に１３．４９の４１５−ジフェニル−２
ーメルカプトィミダゾールが回収（炉過により）される
。炉液を２回水洗し、有機相を冷却すると生物が結晶化
する。融点１８５．５〜１８７℃のほとんど無色の結晶
として４６．２夕（４９％）の４・５−ジフェニルー２
一（２・２・２ートリフルオルエチルチオ）ーィミダゾ
ールが得られる。元素分析値（Ｃ，７日，３Ｆ３Ｎ２Ｓ
として）計算値 Ｃ ６１．０６日 ３．９２Ｎ ８．
３８実測値 Ｃ ６１．２８日 ３．９７Ｎ ８．４９
実施例 ２４・５−ジフエニルー２−（２・２・２−ト
リフルオルエチルスルフイニル）−イミダゾール氷裕中
に冷却されているクロロホルム（７５の‘）および４１
５−ジフエニルー２−（２・２・２−トリフルオルエチ
ルチオ）−イミダゾール（１３．９夕、０．０４１６モ
ル）の混合物中にクロロホルム（８５肌）中の８６．４
％ｍ−クロル過安息香酸（８．４夕、０．０４２モル）
を滴下する。

一夜かきまぜたのちこの混合物を飽和重炭酸ナトリウム
溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥しそして溶液を除
去すると１２．３夕の粗生成物が得られる。トルェンか
ら再結晶すると１０．１夕（６９％）の４・５−ジフェ
ニルー２−（２・２１２ートリフルオルエチルスルフイ
ニル）−ィミダゾールが無色プリズム晶として得られる
。ｍ．ｐ．１９８ｑｏ（分解）。元素分析値（Ｃ，７日
，３Ｆ３Ｎ２０Ｓとして）計算値 Ｃ ５８．２８日
３．７４Ｎ ８．００実測値 Ｃ ５８．２７日 ３．
７６Ｎ ８．１０実施例 ３４・５−ジフエニル−２一
（２・２・２−トリフルオルエチルスルホニル）ーイミ
ダゾール氷裕中で冷却したクロロホルム（１００の‘）
および４・５ージフヱニル−２一（２・２・２−トリフ
ルオルエチルチオ）ーイミダゾール（１５．７夕、０．
０４７０モル）の混合物中に、クロロホルム（２００の
【）中８６．４％ｍークロル過安息香酸（１９．０夕、
０．０９５２モル）を滴下する。

室温４日間かきまぜたのちテトラヒドロフランを加え、
この混合物を飽和重炭酸ナトリウムで洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥しそして溶媒を除去すると１６．鰍の粗生
成物が得られる。アセトニトリルから２回再結晶後に８
．８夕（５１％）の４・５ージフエニルー２一（２・２
・２ートリフルオルエチルスルホニル）ーィミダゾール
が無色針状晶として得られる。ｍ．Ｐ．２２８℃（分解
）。元素分析値（Ｃ，８日，３Ｆ３Ｎ２０２Ｓとして）
計算値 Ｃ ５５．７３日 ３．５８Ｎ ７．６５Ｆ
１５．５６実測値 Ｃ ５６．１８日３．９４Ｎ ７．
４５Ｆ １５．４４Ｃ ５６．０６日 ３．９５Ｎ ７
．５２実施例 ４ ４．５−ビス−（４−メトキシフエニル）一２−（２・
２・２−トリフルオルエチルチオ）−イミダゾール２−
メルカプト−４・５ービス（４ーメトキシフエニル）−
イミダゾール（３１．２夕、０．１００モル）２・２・
２−トリフルオルエチルトリクロルメタンスルホネート
（３１．０夕、０．１１０モル）、トリヱチルアミン（
１１．１夕、０．１１０モル）およびトルェン（３００
の‘）を窒素気流下に６時間還流する。

この混合物を冷却し、３回水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥しそして濃縮して４３．４夕の粗生成物を得、これ
を１ポンドのシリカゲルを含有しているカラム上クロマ
トグラフィーに付してクロロホルムで溶離する。主フラ
クションの残留物をメチルシクロヘキサンから再結晶し
て２１．５夕（５５％）の４．５−ピス（４−メトキシ
フエニル）−２一（２・２・２ートリフルオルエチルチ
オ）ーイミダゾールがほとんど無色の結晶として得られ
る。ｍ．ｐ．１１９〜１２０℃。多形型は融点１５０〜
１５１℃を有する。元素分析値（Ｃ，虹，７Ｆ３Ｎ２０
２Ｓとして）計算値 Ｃ ５７４８６日 ４．３４Ｎ
７．１０実測値 Ｃ ５７．９６日 ４．０１Ｎ ７．
０９実施例 ５４・５−ビス（４−メトキシフエニル）
−２一（２・２・２ートリフルオルエチルスルフイニル
）−イミダゾール実施例２の４１５−ジフェニル−２−
（２・２・２−トリフルオルエチルチオ）ーイミダゾＭ
ルの代りに４・５−ビス（４−メトキシフェニル）一２
−（２・２・２ートリフルオルエチルチオ）−ィミダゾ
ールを用いることにより生成物として４・５−ピス（４
ーメトキシフエニル）−２５一（２・２・２−トリフル
オルエチルスルフイニル）ーィミダゾールが得られる。

粗生成物を水性エタノールから再結晶して融点１９３．
５ｑｏ（分解）を有する純粋な生成物が８３％の収量で
得られる。元素分析値（Ｃ，釘，７Ｆ３Ｎ２０３Ｓとし
て） Ｚ計算値 Ｃ ５５．６０日 ４．１８
Ｎ ６．８３実測値 Ｃ ５５．５２日 ３．８０Ｎ
６．７７実施例 ６４・５ービス（４ーメトキシフエニ
ル）−２−（２・２・２ートリフルオルエチルスルホニ
Ｚル）ーイミダゾール氷浴中に冷却されたクロロホルム
（７５の【）および４・５−ビス（４ーメトキシフェニ
ル）一２−（２・２・２ートリフルオルヱチルチオ）−
イミダゾール（６．０夕、０．０１５モル）の混合物中
にクロ ２ロホルム（７５の‘）中の８６．４％ｍーク
ロル週安息香酸（６．１２、０．０３１モル）を滴下す
る。

室温で一夜かきまぜたのちこの混合物を飽和重炭酸ナト
リウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥しそして濃
縮して７．１夕の粗生成物を得る。１−クロルフタンか
ら再結晶して純粋な４・５ービス（４−メトキシフエニ
ル）一２−（２・２・２−トリフルオルェチルスルホニ
ル）−ィミダゾールが融点１７３〜１７４℃の無色針状
態として得られる。

元素分析値（Ｃ，虹，７Ｆ３Ｎ２０４Ｓとして）計算値
Ｃ ５３．５１日 ４．２Ｎ ６．５７実測値 Ｃ
５３．４７日 ４．０６Ｎ ６．５６Ｃ ５３．８１日
３．６９Ｎ ６．５９実施例 ７ ４・５ービス（４ークロルフエニル）一２−（２・２１
２ートリフルオルエチルチオ）ーイミダゾール４・５ー
ビス（４ークロルフエニル）一２ーメルカプトイミダゾ
ール（３２．１夕、０．１００モル）、２・２・２ート
リフルオルエチルトリクロルメタンスルホネート（２８
．１夕、０．１００モル）、ナトリウムメトキサイド（
５．９夕、０．１０９モル）およびエタノール（３００
舷）から成る混合物を３時間還流させる。

この反応混合物を水中に注入し、固体を炉過して集め、
水洗しそして乾燥する。次いでこの固体く４３．９夕）
を酢酸エチル（４００私）中で一夜かきまぜる。この混
合物を炉過しそして炉液の溶媒を除去すると２１．７多
の残留物が得られる。この残留物をトルェンから再結晶
すると１５．１夕（３７％）の純粋な４・５−ビス（４
−クロルフェニル）一２一（２・２・２ートリフルオル
エチルチオ）−ィミダゾールが無色結晶として得られる
。ｍ．Ｐ．２１２〜２１ｙｏ。元素分析値（Ｃ，７日．
．ＣＩ２Ｆ３Ｎ２Ｓとして）計算値 Ｃ ５０．６３日
２．７５Ｎ ６．９５実測値 Ｃ ５０．８７日 ３
．０５Ｎ ６．６９実施例 ８４・５−ビス（４−クロ
ルフエニル）一２−（２・２・２−トリフルオルエチル
スルフイニル）−イミダゾール実施例２の４・５−ジフ
ェニル−２−（２・２・２−トリフルオルエチルチオ）
−イミダゾールの代りに４・５ービス（４ークロルフェ
ニル）一２−（２１２・２−トリフルオルエチルチオ）
−イミダゾｍルを用いることにより生成物として４．５
−ビス（４−クロルフヱニル）−２一（２・２・２−ト
リフルオルエチルスルフイニル）−ィミダゾールが得ら
れる。

アセトニトリルから粗生成物を再結晶すると純粋な生成
物が７７％の収量で得られる。ｍ．ｐ．２１４ｏ０（分
解）。元素分析値（Ｃ，７日，．ＣＩ２Ｆ３Ｎ２０Ｓと
して）計算値 Ｃ ４８．７０日 ２．６４Ｎ ６．６
８実測値 Ｃ ４８．９７日 ２．８９Ｎ ６．４７０
実施例 ９４．５ービス（４ークロルフエニル）−２一
（２・２・２ートリフルオルエチルスルホニル）ーイミ
ダゾール氷裕中に冷却されたクロロホルム（５０の‘）
およ夕び４・５ービス（４−クロルフエニル）一２−（
２・２・２ートリフルオルエチルチオ）ーイミダゾール
（５．３夕、０．０１３モル）の混合物中に、クロロホ
ルム（６０の【）中８６．４％のｍ−クロル過安息香酸
（５．３夕、０．０２７モル）を滴下する。

室温で一０夜かきまぜたのちこの混合物を１８分間かき
まぜ、冷却し、固体を集めそして冷クロロホルムで洗う
。次いで固体をエーテルおよびテトラヒドロフランの混
合物中に溶解し、そして生じる溶液を飽和車炭酸ナトリ
ウムで洗う。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し且つ溶
媒を除去して５．８夕の無色固体残留物を得、これをニ
トロメタン（１２５の【）から再結晶する。４．１夕（
７２％）の純粋な４・５−ビス（４ークロルフエニル）
−２一（２・２・２ートリフルオルエチルスルホニル）
ーイミダゾールが無色針状晶として得られる。

ｍ．ｐ．２４１℃（分解）。元素分析値（Ｃ，７日，．
ＣＩ２Ｆ３Ｎ２０２Ｓとして）計算値 Ｃ ４６．９１
日 ２．５５Ｎ ６．４４実測値 Ｃ ４７．１５日
２．６７Ｎ ６．５６Ｃ ４７．２９日 ２．５８Ｎ
６．５８実施例 １０ ２ーエチルチオー４・５ーメトキシフニニル）−イミダ
ゾールメタノール（２００の‘）中２ーメルカプト−４
・５−ビス（４−メトキシフエニル）−イミダゾール（
３１．２夕、０．１００モル）の懸濁液中にナトリウム
メトキサィド（６．５夕、０．１２モル）を一度に加え
、この混合物を１５分間かきまぜる。

メタノール（５０の【）中のヨードェタン（１７．１夕
、０．１１モル）の溶液を滴下し、この混合物を全時間
半還流加熱する。室温で一夜かきまぜたのち、混合物を
水中に注入し、沈殿する固体を集め、水洗しそして乾燥
して３３．Ｍの粗生成物を得る。水性エタノールから再
結晶して２８．８夕（８５％）の純粋な２−エチルチオ
ー４１５ービス（４−メトキシフエニル）−ィミダゾー
ル力丸得られる。ｍ．ｐ．１０８〜１０９午Ｃ。元素分
析値（Ｃ，餌２ぶ２０２Ｓとして）計算値 Ｃ ６７．
０３日 ５．９２Ｎ ８．２３実測値 Ｃ ６６．９６
日 ６．１０Ｎ ７．８５実施例 １１２−アリルチオ
−４・５ービス（４ーメトキシフエニル）ーイミダゾー
ル２−メルカプトー４・５ービス（４−メトキシフエニ
ル）−イミダゾール（３１．２夕、０．１００モル）、
臭化アリル（１３．１夕、０．１０８モル）、トリェチ
ルアミン（２０．２夕、０．２００モル）およびクロロ
ホルム（５００の【）からなる混合物を一夜還流加熱す
る。

次いで臭化アリル（４．８夕、０．０４０モル）を加え
てそして還流を２時間続ける。さらに臭化アリルを２回
（各４．８夕）加え、それぞれの後２時間の還流時間を
おく。透明な溶液を冷却し、３回水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥しそして濃縮する。残留物をエーテルと磨砕
しそして固体を集めて粗生成物３１．５夕を得る。水性
エタノールから再結晶して純粋な２−ァリルチオ−４・
５−ビス（４−メトキシフエニル）ーイミダゾール（ｍ
．ｐ．１６７〜１６７．５ｑｏ）、２６．７夕（７６％
）を得る。元素分析値（Ｃ２虹２ぶ２０２Ｓとして）計
算値 Ｃ ６８．１６日 ５．７２Ｎ ７．９５実測値
Ｃ ６７．２２日 ５．８７Ｎ ７．８１実施例 １
２４・５ーピス（４ーメトキシフエニル）−２一（メチ
ルチオメチルチオ）ーイミダゾール実施例１１の臭化ア
リルの代りにクロルメチルメチルスルフイドを用いるこ
とにより生成物として４・５ービス（４ーメトキシフエ
ニル）−２−（メチルチオメチルチオ）ーイミグゾール
（ｍｐ．１７１〜１７２０）が得られる。

元素分析値（Ｃ，虹２ぶ２０２Ｓ２として）計算値 Ｃ
６１．２６日 ５．４１Ｎ ７．５２実測値 Ｃ ６
１．３２日 ５．５７Ｎ ７．３２実施例 １３２ーヱ
チルフイニルー４・５−ビス（４−メトキシフヱニル）
−イミダゾール氷浴中に冷却されたジクロルメタン（２
００の【）中２−エチルチオー４・５ービス（４−メト
キシフエニル）−イミダゾール（１０．２９、０．０３
００モル）の溶液中にジクロルメタン（１００の‘）中
８６．４％ｍークロル過安息香酸（６．０夕、０．３０
モル）の溶液を滴下する。

室温で一夜かきまぜたのち、反応混合物を飽和重炭酸ナ
トリウム（７５泌ずつ）で３回洗う。有機相を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し溶媒を回転蒸発器で除去する。残留す
る油をェーナルと磨砕し、生じる固体を集めそして１−
クロルブタン（５００の【）から再結晶して７．５夕（
７０％）の純粋な２−エチルスルフイニル−４１５ービ
ス（４−メトキシフエニル）ーイミダゾール（ｍ．ｐ．
１６１〜１６２０）が得られる。元素分析値（Ｃ．虹２
ぶ２０３Ｓとして）計算値 Ｃ ６４．０２日 ５．６
６Ｎ ７．８６実測値 Ｃ ６３．９８日 ５．５９Ｎ
７．９７実施例 １４２−エチルスルホニルー４・５
−ビス（４ーメトキシフエニル）ーイミダゾール実施例
１３の８６．４％ｍ−クロル過安息香酸６．０夕の代り
に８６．４％ｍークロル過安息香酸１２．０夕（０．０
６０モル）を用いることにより１−クロルブタン（１２
５の‘）から再結晶後に６．０夕（５４％）の２ーエチ
ルスルホニルー４・５ービス（４ーメトキシフエニル）
ーイミダゾール（ｍ．ｐ．１３６〜１３７℃）が得られ
る。

元素分析値（Ｃ，虹２ぶ２０４Ｓとして）計算値 Ｃ
６１．２７日 ５．４１Ｎ ７．５２実測値 Ｃ ６１
．４７日 ５．４７Ｎ ７．３５実施例 １５４・５ー
ビス（４−メトキシフエニル）一２ーメチルチオイミダ
ゾール実施例１０のヨードェタンをヨードメタンで置換
することにより生成物として４・５−ビス（４−メトキ
シフエニル）−２ーメチルチオイミダゾール（ｍ．ｐ．
１５７〜１斑．５ｑｏ）が得られる。

元素分析値（Ｃ，８日，８Ｎ２０２Ｓとして）計算値
Ｃ ６６．２８日 ５．５６Ｎ ８．５８実測値 Ｃ
６５．８４日 ５．５３Ｎ ８．４６実施例 １６２ー
アセトニルチオー４・５ービス（４ーメトキシフエニル
）ーイミダゾール２ーメルカプトー４・５ービス（４ー
メトキシフエニル）ーイミダゾール（３１．２夕、０．
１００モル）、トリエチルアミン（１１．０夕、０．１
１モル）およびクロロホルム（５００の‘）からなる凝
梓溶液中にクロロホルム（５０の‘）中のクロルアセト
ン（１０．２夕、０．１１モル）を滴下する。

還流下に一夜かきまぜたのち、反応混合物を３回水洗し
、硫酸マグネシウムで乾燥しそして濃縮して３２．０夕
の粗生成物を得る。クロマトグラフィー（シリカゲル、
クロロホルム）により２７．０夕（７３％）の純粋な２
ーアセトニルチオー４・５−ビス（４ーメトキシフエニ
ル）ーイミダゾール（ｍ．ｐ．１１５〜１１７．５℃）
が得られる。元素分析値（Ｃ２ぷ２Ｎ２０３Ｓとして）
計算値 Ｃ ６５．２０日 ５．４７Ｎ ７．６０実測
値 Ｃ ６５．１４日 ５．４２Ｎ ７．３６実施例
１７４・５−ビス（４ーメトキシフエニル）−２一（メ
チルチオメチルスルフイニル）ーイミダゾールおよび４
・５ービス（４ーメトキシフエニル）−２一（メチルス
ルフイニルメチルチオ）ーイミダゾール氷裕中に冷却し
たジク。

ルメタン（１００舷）中４・５ービス（４ーメトキシフ
エニル）一２−（メチルチオメチルチオ）ーイミダゾー
ル（７．４夕、０．０２０モル）の溶液にジクロルメタ
ン（１００の【）中８６．４％ｍークロル過安息香酸（
４．０夕、０．０２０モル）の溶液を加える。室温で一
夜かきまぜたのち、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム
溶液で３回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥しそして濃縮
する。残留物（７．５夕）をシリカゲルカラムでクロマ
トグラフィー処理しそしてこれをトルヱンおよび酢酸エ
チルの混合物で溶離する。カラムから溶離する最初の純
粋な化合物は４・５−ビス（４ーメトキシフエニル）一
２一（メチルチオメチルスルフイニル）−イミダゾール
（ｍ．ｐ．１４２．５〜１４３．６０）である。

元素分析値（Ｃ，幻２ぶ２０３Ｓ２として）計算値 Ｃ
５８．７４日 ５．１９Ｎ ７．２１実測値 Ｃ ５
９．００日 ５．１３Ｎ ６．９３カラムをさらに溶離
すると純粋な４・５ーピス（４ーメトキシフエニル）一
２一（メチルスルフイニルメチルチオ）ーイミダゾール
（ｍ．ｐ．８４．５〜８６．５『０）が得られる。元素
分析値（Ｃ，虹２州２０３Ｓ２とし）計算値 Ｃ ５８
．７４日 ５．１９Ｎ ７．２１実測値 Ｃ ５８．８
５日 ５．３６Ｎ ６．９４実施例 １８４・５−ジフ
エニルー２一（１・１．２．２ーテトラフルオルエチル
チオ）ーイミダゾールベンジルトリメチルアンモニウム
ハイドロキサイドの４０％メタノール溶液０．５奴を含
有しているジメチルホルムアミド（５０凧【）および４
・５ージフエニルー２−〆ルカプトイミダゾール（５．
ｏ夕、０．０２０モル）をステンレス鋼管に加える。

乾燥窒素で管を数回洗浄したのちテトラフルオルヱチレ
ン（２．２夕、０．０２２モル）を導入する。この管を
７時間かきまぜる。この反応混合物を水中に注入し、固
体を集めそして水洗すると粗生成物５．７夕が得られる
。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホル
ム）により３．５夕の純粋な４１５ージフエニル−２一
（１・１・２．２ーテトラフルオルエチルチオ）ーイミ
ダゾール、（ｍ．ｐ．２１２〜２１３ｑｏ）が得られる
。元素分析値（Ｃ，７日，よ４Ｎ２Ｓとして）計算値
Ｃ ５７．９５日 ３．４３Ｎ ７．９５実測値 Ｃ
５７．７１日 ３．７０Ｎ ７．８９実施例 １９４・
５ーピス（４ーメトキシフエニル）一２ービニルチオイ
ミダゾールステンレス鋼管中に４・５ービス（４ーメト
キシフエニル）一２ーメルカプトイミダゾール（１５．
Ｍ、０．０５モル）、塩化第一鋼（０．７５多）および
ジメチルホルムアミド１００の上を加える。

この管を冷却し、真空とし、次いでアセチレン１．３夕
を用いて加圧する。この管を１５０ｑｏで振溢しながら
８時間加熱し、冷却し、そして開封する。内容物を水５
００叫で希釈し、濃水酸化アンモニウム２５の【を加え
る。この水性混合物をエーテル（４×３００私）で抽出
する。合したエーテル抽出物を水（３×３００ｍ‘）で
逆洗し、次いで乾燥しそして回転蒸発器上で濃縮する。
残留物をシリカゲル（ＳｉｌｉｃＡＲ（登録商標）ＣＣ
−７）６００夕を含有するカラムでクロマトグラフィー
処理する。

生成物をクロロホルムで溶鱗する（カット６〜８、各１
ク）と濃縮後に２．９夕の結晶が得られる。１−クロル
ブタン／へキサンから再結晶すると２．８夕の純粋な生
成物が得られる。

ｍ．ｐ．１１４〜１１５ｑｏ。元素分析値（Ｃ，幻，８
Ｎ２０２Ｓとして）計算値 Ｃ ６７．４３日 ５．３
６Ｎ ８．２８実測値 Ｃ ６７．１７日 ５．４０Ｎ
８．４２実施例 ２０４１５ービス（４ーメトキシフ
エニル）一２一（１・１０２−トリフルオルエチルチオ
）ーイミダゾールトルェン１５０の‘中の２−（２ーフ
ロムー１１１・２ートリフルオルエチルチオ）−４・５
ービス（４ーメトキシフエニル）ーイミダゾール（１４
．２夕、０．０３モル）の溶液にトリーｎ−プチル錫水
素化物（９．０夕、０．０３モル）を加える。

この混合物を４時間還流する。もう一度９．０夕（０．
０３モル）のトリーｎープチル錫水素化物を加え混合物
を一夜還流させる。次いでこの混合物を２ポンドシリカ
ゲル（ＳｍｃＡＲＣＣ−７）のカラムに直接加える。ト
ルェンそして続いてトルェン／酢酸エチル（９５／５）
を用いて溶離して６．５夕の結晶性生成物が得られる。
メチルシクロヘキサンから再結晶して５．６夕の純粋な
生成物が得られる。ｍ．ｐ．１４３．５〜１４？０。元
素分析値（Ｃ，虹，７Ｆ３０２Ｓとして）計算値 Ｃ
５７．８６日 ４．３４Ｎ ７．１０実測値 Ｃ ５７
．９５日 ４．７１Ｎ ７．０４実施例 ２１４・５−
ジフエニルー２一（１・、１・２ートリフルオルエチル
チオ）−イミダゾール実施例２０の２−（２−ブロム−
１・１０２−トリフルオルヱチルチオ）一４・５ービス
（４−メトキシフヱニル）−イミダゾールを２一（２ー
フロムー１・１・２−トリフルオルエチルチオ）一４１
５ージフェニルィミダゾールに置き代えることにより生
成物として４１５ージフェニル−２一（１ｏ１１２ート
リフルオルエチルチオ）−イミダゾール（ｍ．ｐ．２２
５〜２２６．５℃）が得られる。

実施例 ２２４．５ービス（４ーフルオルフエニル）−
２−（１。

１。

２・２ーテトラフルオルヱチルスルホニル）ーイミダゾ
ールナトリウム塩４．５−ビス（４−フルオルフエニル
）−２一（１・１・２１２ーテトラフルオルエチルスル
ホニル）−イミダゾール（５．０夕、０．０１１９モル
）、ナトリウムメトキシサイド（０．６夕、０．０１１
１モル）およびエーテル（３００叫）から成る混合物を
室温で一夜かきまぜる。

固体を集めそしてエーテルで洗って２．１夕の４‘５ー
ビス（４ーフルオルフェニル）−２−（１・１・２・２
−テトラフルオルエチルスルホニル）ーイミダゾールの
ナトリウム塩、（ｍ．ｐ．２９０〜２９ぞ○）を得る。
元素分析値（Ｃ，７日９Ｆ６Ｎ２０２ＳＮａとして）計
算値 Ｃ ４６．１６日 ２．０５Ｎ ６．３３実測値
Ｃ ４５．斑日 ２．１９Ｎ ６．０７実施例 ２３
０ ４１５ージフエニル−２−（１１１。

２・２−テトラフルオルエチルスルホニル）−イミダゾ
ールナトリウム塩実施例２２に記載されている操作を用
い且つ出発物質として４・５ージフェニルー２一（１・
１・夕２・２ーテトラフルオルヱチルスルホニル）ーイ
ミダゾールを用いることにより、生成物として４・５−
ジフエニルー２−（１・１．２．２ーテトラフルオルエ
チルスルホニル）−イミダゾールナトリゥム塩〔ｍ．ｐ
．２９６〜３０２０（分解）〕が得ら０れる。

実施例 ２４ ４１５−ビス（４ーヒドロキシフヱニル）−２−（１・
１１２０２−テトラフルオルエチルスルホニル）−イミ
ダゾール４・５−ビス（４一第３級ブトキシフヱニル）
一２−（１・１・２・２−テトラフルオルエチルスルホ
ニル）ーイミダゾールおよびトリフルオル酢酸の混合物
を室温で一夜かきまぜる。

この反応混合物を水中に注入しそして後処理すると生成
物として４・５ービス（４−ヒドロキシフエニル）一２
−（１・１・２・２−テトラフルオルエチルスルホニル
）−ィミダゾールが得られる。実施例 ２５ ４・５ービス（４−アセトキシフエニル）−２一（１・
１・２・２ーテトラフルオルエチルスルホニル）ーイミ
ダゾール４・５ービス（４ーヒドロキシフエニル）−２
…（１１１・２・２ーテトラフルオルエチルスルホニル
）ーイミダゾール（０．１モル）、無水酢酸（０．２モ
ル）およびピリジン（５００の【）から成る混合物を２
時間蒸気裕上でかきまぜる。

この混合物を水中に入すると生成物として４・５−ビス
（４ーアセトキシフエニル）−２一（１・１・２・２−
テトラフルオルエチルスルホニル）ーイミダゾールが得
られる。実施例 ２６〜１００ 実施例皿こ記載されている操作および適当な出発物質を
用いて表１の化合物が製造され得る。

使用され得る代表的な溶媒はメタ／ール、エタノールあ
るいはトルエンである。実施例１８に記載されている操
作および適当な出発物質を用いることにより表ロの化合
物が製造され得る。

使用され得る代表的な触媒はジイソプロピルアミンある
いはペンジルトリメチルアンモニウムヒドロキサイドで
ある。実施例１３および１４に記載されている操作およ
び適当な出発物質を用いることにより、表囚の化合物が
製造され得る。

表Ｗは実施例に記載されている操作を用いて製造され得
るその他の化合物を示している。

なお各表１〜ｍ中においては、便宜上、すでに前掲実施
例中に示した化合物の若干についても媒質関節炎に対す
るＥＤ５ｏ％値（単位はすべての９／ｋ９である）を記
載した。

霊 三 ★ ト 蝉 胸 、「／ ！ ！ ト つ、 ■ 船 対 透 Ｑ 白 Ｑ 溝ざ ＊、 母′ 【、○ ４ Ｓ や ト） ） ≧ 白 Ｑ 燃 【 き 蔓 Ｘ し ※ 類 霊 ン ろ／ ・ ヤ ふ 三 ＊ 三 ト 三‐ ＊ ｆ ・ ト へ ■ 聡 Ｓ Ｍ翁 冬舞 リン ！ ７や ’ン ｌ 「一 ′′、 ｌ ←１； トモ ミニ ＸＸ ミミ ザ ′ザ 三三 トト ｆ！ ・■ ミミ ｌｉ トト ′ン ′ン ■・ 山＾ の＾ 白 船 ごＯ ＺＺ いの Ｎべ エ中守 めめ＼、 寸寸ｅ 。

〇ミ事該 雌三春桃Ｋ ーヒ ト 米 表 Ｎ 実施例 １０１ 凶 ４・５ージフエニル−１一（２−テトラヒドロピラ
ニル）イミダゾール４・５−ジフエニルイミダゾール２
７夕 （０．１２２モル）、ジヒドロピラン２１夕（０．２５
モル）、酢酸エチル２５０の‘および三ふつ化欄素ヱー
テレート（ＢＦ３・Ｅｔ２０）４．０夕の混合物を５日
間還流させる。

透明に近い溶液をエーテルで希釈し、不溶性出発物質０
．６夕を炉去する。エーテル炉液を１０％ＮａＨＣ０３
で数回洗浄し、次いで乾燥蒸発させる。ＴＬＣは依然と
して出発物質が存在することを示した。そこで前記粗製
生成物を２１ｂ．ＳｍｏＡＲＣＣ−７上、２０〜４０％
酢酸エチル含有トルェンで溶離するクロマトグラフイ一
に付した。こうして精製生成物３０．３夕（８１．７％
）が得られた。ｍ．ｐ．１７０〜１７１００。ＩＲ：Ｃ
Ｈ３．２１仏、飽和ＣＨ３．４０、３．４９仏、芳香族
Ｃ＝Ｃおよび（または）Ｃ＝Ｎ６．２５、６．６４、６
．７３仏、Ｃ−○−Ｃ強９〜１０仏、モノ置換芳香族．
１２．９８および１４．３８仏。Ｒ−ＮＭＲ：多重線（
１．６〜２．３８組）、多重線（ご３．ム４．０、４．
８６、各ごＩＨ）、多重線十一重線（７．０〜７．６十
７．４６、１皿）、Ｓ（７．８６、ＩＨ）。質量スペク
トル：Ｃ２虹２州２０に対し理論値３０４、１５７４、
実測値３０４ １５５９。元素分析値（Ｃ２８日２州２
０として） 計算値 Ｃ ７８．９２日 ６．６２Ｎ ９．２０実測
値 Ｃ ７８．５７日 ６．８９Ｎ ９．０７｛Ｂ｝
４・５−ジフエニルー２ートリフルオロメチルチオイミ
ダゾール窒素下において、加熱銃で乾燥したガラス容器
中４・５ージフェニルー１−（２一テトラヒドロピラニ
ル）イミダゾール０．９夕（３ミリモル）をＴＨＦ１５
の【およびエーテル１５の乙に溶解した溶液を−７宵０
に冷却する。

の袷溶液にへキサン中１．８Ｍのｎーブチルリチウム２
．５の‘（４ミリモル）をエーテル１ｏｗ‘に溶解した
溶液を滴下する。溶液を−７８００において縄拝し、次
にトリフルオロメタンスルフェニルクロラィド（有毒）
０．５５夕（４ミリモル）を気体として添加する。以上
の混合物を−７８℃において２時間嬢拝し、次に室温に
おいてて一夜燈拝する。この混合物を水中に加し、エー
テルで抽出する（水性層のｐＨご４）。水性層を重炭酸
塩で中和し、さらにエーテル抽出を行なう。エーテル抽
出物を合して乾燥濃縮する。粗残留物を５０タＳｉｌｉ
ｃＡＲＣＣ‐７上でトルェン９８％および酢酸エチル２
％混合物で溶離を行なうクロマトグラフィーに付すこと
により生成物０．４５夕（４７．０％）が得られた。ト
ルェンからの再結晶により白色固体０．３２（３１％）
が得られた。ｍ．ｐ．２５４〜２５６００。ＩＲ；ＮＨ
広３〜４仏、＝ＣＨ３．２８仏、芳香族Ｃ＝Ｃおよび（
または）Ｃ＝Ｎ６．２４、６．３４、６．４２、６．７
１仏、Ｃ−Ｆ強８．５〜９〃、モノ置換芳香族族１４．
３４り。Ｈ−ＮＭＲ：多重線（７．１〜７．７６、１皿
）、広（１３６、ＩＨ）。Ｆ‐ＮＭＲ：Ｓ（４２．４６
６）。質量スペクトル：分子イオンＣ，６日，．Ｆ３Ｎ
２Ｓに対し実測値３２０．０６０９。

元素分析値（Ｃ，６日，．Ｆ３Ｎ２Ｓとして）計算値
Ｃ ５９．９９日 ３．４６Ｎ ８．７５実測値 Ｃ
６０．２０日 ３．５７Ｎ ８．５２実施例 １０２４
・５ージフエニルー２ートリフルオロメチルスルホニル
イミダゾール４・５ージフヱニル一２ートリフルオロメ
チルチオイミダゾール０．４８夕（１．５ミリモル）お
よび塩化メチレン３０の‘中８５％ｍークロロベルオキ
シ安息香酸０．７２夕（３．６ミリモル）の混合物を室
温において一夜縄拝し、次で、薄層クロマトグラフィー
によれば酸化が不完全であることが示される故、さらに
還流下において１日燈梓する。

薄層クロマトグラフィーが依然として酸化が不完全であ
ることを示すときは前記塩化メチレンを回転蒸発によっ
て除去し、クロロホルム３０の‘で置き換え、以上の混
合物を６時間還流させる。クロロホルムを蒸発させ、残
留物をエーテルご２０凧【ですり砕く。エーテル不溶性
固体（ご０．３夕）と、前記エーテル炉液から１０％亜
硫酸ナトリウムおよび１０％重炭酸ナトリウムによる洗
浄、乾燥および蒸発によって得られる固体ご０．１夕と
を合する。トルェンからの再結晶により白色固体０．３
７夕（７０％）が得られる。皿．ｐ．２９２〜２９３．
５ｑｏ（２５０℃以上で昇華）。ＩＲ：ＮＨ３〜４仏、
芳香族Ｃ＝Ｃおよび（または）Ｃ＝Ｎ６．３３ ６．４
４ ６．７２ぷ、一Ｓ０２一７．２３、８．３２ム、Ｃ
山Ｆ８．９７仏、モノ置換芳香族１３．０５、１４．３
０山。日一ＮＭ旧：多重線（７．１〜７．７６、１０Ｈ
）。Ｆ−ＮＭＲ：Ｓ（７８．２５６）、４２．４３６（
ご２％硫化物）および７２．６９６（ご３％スルホキシ
ド）においても小−重線が認められる。元素分析値（Ｃ
，餌，．Ｆ３Ｎ２０２Ｓとして）計算値 Ｃ ５４．５
４日 ３．１５Ｎ ７．９５実測値‘１１Ｃ ５５．１
３日 ２．９４Ｎ ８．０６｛２） ５４９８
２．９５ ８．０５実施例１０２の化合物はラット
に対して０．０３雌′ｋ９の煤質関節炎ＥＤ５ｏを有す
る。

本発明の抗関節炎剤は幅乳類の身体中における薬剤の作
用位置に活性薬剤を接触せしめる任意の手段によってこ
の状態を治療するために投与されることができる。

これらは、個々に治療上の薬剤としてかあるいは治療上
の薬剤と組み合せてのいずれかで、薬剤に関連して使用
できる任意の慣用手段によっても投与され得る。これら
は単独で投与され得るが、一般に選択される投与経路お
よび標準的な薬剤上の実施に基づいて選択される薬剤坦
体と共に投与される。投与される薬用量は、もちろん、
個々の薬剤の薬理学的特性ならびにその投与剤型および
授与経路、受体の年令、健康状態および体重、症状の性
質および程度、同時に行なわれる治療の種類、治療頻度
および所望される効果のような既知の因子の如何により
変化しよう。

通常活性成分の１日量は体重ｌｋ９当り約０．００１〜
４０の９であってよい。普通１日ｌｋ９当り０．００５
〜２城序ましくは０．０１〜４雌が１日２〜４回に分け
てあるし、は接続性放出形態で与えられるのが所望の結
果を得るのに効果的である。内服に適した投薬形態（組
成物）は単位当り約０．１の９〜約５００の９の活性成
分を含有している。

これらの薬剤組成物中においては、活性成分は組成物の
総重量に基づいて約０．５〜９５重量％の量で通常存在
していよう。活性成分はカプセル、錠剤および粉末のよ
うな固体薬用形態でかあるいはヱリキシール、シロップ
、および懸濁液のような液体薬用形態で経口投与され得
る。

これはまた滅菌液薬用形態で非経口投与され得る。ゼラ
チンカプセルは活性成分および乳糖、スクロース・マン
ニット、でんぷん、セルロース誘導体、ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸等のような粉末担体を含有し
ている。

同様の希釈剤は圧縮錠剤をつくるのに用いられ得る。錠
剤およびカプセルは数時間にわたる継続的な薬剤放出を
得るために持続性放出性生成物として製造され得る。圧
縮錠剤は何らかの不快な味を被覆するためおよび空気か
ら錠剤を保護するため糖衣あるいは被膜をかけることが
でき、あるいは胃−腸管における選択的分解をさせるた
めに腸漆性被覆をかけることもできる。経口投与のため
の液体投薬形態は患者の受容性を高めるために着色剤お
よび香味剤を含有していてよい。

一般に、水、適当な油、食塩、水性デキストロース（ぶ
どう糖）、および関連する糟溶液およびプロピレングリ
コールあるいはポリエチレングリコールのようなグリコ
ールは非経口溶液の適当な担体である。

非経口投与のための溶液は好ましくは活性成分の水溶性
塩、適当な安定剤、およびもし必要あらば緩衝物質を含
有している。単独あるいは組み合せた重亜硫酸ナトリウ
ム、亜硫酸ナトリウムあるいはアスコルピン酸のような
抗酸化剤は適当な安定剤である。〈えん酸およびその塩
およびＥＤＴＡナトリウム塩もまた用いられる。さらに
非経口溶液はペンザルコニウムクロラィド、メチル−あ
るいはプロピルーパラベンおよびクロルプタノールのよ
うな防腐剤を含有しうる。適当な薬剤上の坦体はこの分
野における標準的な参考文献であるマーチン（Ｅ．Ｗ．
Ｍａｎｉｎ）氏箸「レミソトン薬剤科学（Ｒｅｍｉｎｇ
ｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａＩＳｃｉｅｎｃｅ
ｓ）」に記載されている。

本発明の化合物の投与のための有用な薬剤上の投薬形態
を以下に例示する。カプセル 粉末化した活性成分５０の９、乳糖１１０雌、タルク３
２の９およびステアリン酸マグネシウム８雌を標準的な
２片硬質ゼラチンカプセル中におのおの充填することに
より多数の単位カプセルを調整する。

カプセル大豆油中の活性成分混合物を調製し、正置換ポ
ンプを用いてゼラチン中に注入して活性成分５０の夕ず
つを含有している軟質ゼラチンカプセルを形成させる。

カプセルを石油エーテル中で洗いそして乾燥する。錠剤 投薬量単位が活性成分５０柵、エチルセルロース７の９
、コロイド状二酸化珪素０．２のｃ、ステアリソ酸マグ
ネシウム７のｐ、微結晶質セルロース１１の９、とうも
ろこし殿粉１１の９および乳糖９８．＆９を含有するよ
うに慣用方法で多数個の錠剤を調製する。

口当りをよくしあるいは吸収遅延を増すために適当なコ
ーティングをする。注射液 注射による投与に通した非経口用組成物は１鉾容量％の
プロピレングｉＪコールと水中の１．５重量％の活性成
分をかきまぜることにより調製される。

この溶液を炉過により滅菌する。懸濁液 各５羽ずつが微細に分割された活性成分ｌｏｗ９、アカ
シアゴム５００雌、安息香酸ナトリウム５の９、米国薬
局方ソルビット溶液１．０夕、サッカリンナトリウム５
雌、およびバニラチンキ０．０２５の‘を含有している
経口投与用の水性懸濁液を調製する。

注射液米国薬局方ＸＶの塩化ナトリウム注射液中に１重
量％の活性成分を溶解しこの溶液の餌を６〜７の間に調
整することにより注射による投与に適した非経口組成物
が調製される。

この溶液を滅菌炉過する。本発明の一連の化合物と標準
薬剤の抗炎症および免疫制御作用を比較検討するために
人体における効力と良く相関している標準モデルに基づ
いて一連の試験が用いられる。

モデルはラットの媒質誘起関節炎である。フェデレーシ
ョン・プロシーディングス（ＦｅｄｅｒａｔｉｏｎＰｒ
ｏｃｅｅｄｉｎ餌）第３２巻第２号（１９７３）「リウ
マチ様関節炎の研究および治療に用いられるモデル（Ｍ
ｏｄｅｌｓＵｓｅｄｆｏｒｔｈｅＳｔｕｄｙ ａｎｄ
Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ
〜ｔｈｒｉｔｉｓ）」〔米国薬理学会および実験治療学
会シンポジウム（ＳＭｍｐｏｓｌｍｍｏｆ 枇ｅ Ａｍ
ｅｒｉｃａｎＳｏｃｉｅＶ ｆｏｒ Ｐｈａｎｈａｃｏ
ｌｏ幻 ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｍｅぬｐｅ
ｕｔｉｃｓ）発行〕には、「銭油（煤質）中の結核菌懸
濁液の皮内注射により生じるラツトの多発性関節炎はリ
ウマチ様関節炎における薬剤の潜在的有用性をスクリー
ニングするために広く用いられてきた」と記載されてい
る。ラットにおける確立された煤質−誘起関節炎試験抗
炎症活性を測定するために主に用いられる試験である。

チヤールズ・リバ−・ルイス（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅ
ｒはｗｉｓ）系雄ラット（１３０〜１５０多）に煤質〔
鉱油＊中に５倣／机Ｚに懸濁されているディフコ（Ｄｉ
にｏ）加熱殿菌された、凍結乾燥された牛酪菌〕ｏ．１
の‘を右後足の足の裏に皮下注射する。

２０匹の非関節炎対照には鉱油が注射される。

動物を関節炎を発生させるため２週間おく。足容量（注
射されない左後足）を測定し、煤質の注射されたラツト
を選別し且つ疾病のひどさの等しいＩＮ固の治療詳に分
ける。非関節炎対照は１の固のうち２群に分配される。
ラットにはその当日およびそれに続く６日間摂食により
化合物あるいはＰＶＡ−アカシア（ポリビニルアルコー
ル１％、米国薬局方アラビアゴム５％、メチルパラベン
０．５％）（１０の‘／ｋ９の経口量を与える。最後の
量投与の１日後に足容量（注射されていない左後足）を
ウゴ・バシル（Ｕｇｏ母ｓｉｌｅ）容量差計モデル７１
０１を用いて測定する。関節炎対照平均足容量＆み −
治｝廉群平均足容量物 Ｘ，。〇＝対照の平均足
容量からの減少繁閑節次対照７均足杵鰯物 一 非難薪
炎対照軒之均足容量割物減少％の薬用量一応答退行線は
肉眼的な接合により片対数紙上にプロットされ且つ対照
足容量からのＥＤ５ｏ％減少は検査により測定される。
ラットにおける未確定煤質一誘起関節炎試験この試験は
誘起過程に含まれる免疫学的反応に及ぼす化合物の影響
を測定し且つ関節炎の発生を阻止するために主に用いら
れる。媒質（滋油中に５雌／の‘に懸濁されているディ
フコ加熱殺菌された、凍結乾燥された牛酪菌）０．１の
‘をチャールス・リバー・ルイス系雄ラット（１３０〜
１５０夕）の右後足の足裏に皮下注射する。

非関節炎対照４０匹は鉱油を注射される。ラット２０匹
の群は足への注射にすぐ続いて開始される娘食により化
合物（ＰＶＡーアカシアビヒクル、１０の‘／ｋ９）あ
るいはビヒクルの単純な経口１日量を合計１準薬用量で
与えられる。注射されていない後足の容量（左）はウゴ
・バシル容量差計型式７１０１を用いて最後の投与２独
特間後に測定する。対照からのＥＤ５。％減少は上記の
とおりにして測定する。これら化合物の免疫抑制性質を
さらに評価するために、以下に記載される２種の試験を
用いる。ジャーヌ溶血性斑点検定（Ｊｅｒｎｅ Ｈｅｍ
ｏｌｙｔｉｃＰｌａｑｕｅＡｓｓａｙ）は特定の抗体産
生細胞（Ｂリンパ球）に及ぼす化合物の影響を測定する
。Ｂリンパ球およびＴリンパ球（細胞介在免疫に包含さ
れる）の相対的な割合は後光抗体染色法により測定され
る。変形ジャーヌ腰紬砲溶血性斑点検定法 この研究においてはジヤーヌ（Ｎ．Ｋ．Ｊｅｍｅ）およ
びノルデイン（Ａ．ＡＮｏｒｄｉｎ）両氏によりサイエ
ンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）第１４０巻第４５０頁（１９６
３）に記載されている技術の変法が用いられた。

煤質誘起関節炎を有するラット（チャールス・リバー・
ルイス系）（および非関節炎対照）には１日１回ＰＶＡ
ーアカシアビヒクル（ポリビニルアルコール１％、アラ
ビアゴム５％、メチルパラベン０．５％水溶液）あるい
はビヒクル中の化合物を第１４日（媒質注射に続く）な
いし第２０日まで経口投与される。動物を第１７日に羊
の赤血球細胞（ＳＲＢＣ）（１０％懸濁液０．２の【＝
２〜３×１ぴ細胞）で静脈内感作させる。ＳＲ８Ｃ（微
生物学的連合体）は注射に先立ち０．９％塩化ナトリウ
ム溶液中３回洗う。第２１日目‘こラットを１％ペント
バルピタールナトリウムを用いて腹腔内麻酔させそして
藤臓をとり出す。それぞれの磯臓を氷裕中のプラスチッ
クビーカー上に懸濁されているステンレス鋼遮蔽板上に
のせ、静かにガラス注射器プランジャーを用いて紐断す
る。この細胞を細断工程中級紙性物質のみが遮蔽板上に
残留するまで約１０の【のイーグルの最小必須煤質（Ｅ
ａｇｌｅ’ｓ ＭｉｎｉｍａｌＥｓｓｅｎｔｉａｌＭｅ
ｄｉｍｍ）（ＭＥＭ）を用いるためのパスツールピペッ
トを用いビーカー中へ絹を通して洗い込む。大きい粒子
は約５分間沈降させそして約５の‘の上澄みをプラスチ
ック管の方へ移す。冷ＭＥＭ中１：１０および１：２０
の希釈がなされる。平板培養０．７％アガロース（１．
４％のアガロースを２×イーグルスＭＥＭで１：２に希
釈）２の【および１０％ＳＲＢＣ懸濁液０．２の‘を４
ｙＣの水浴中で子熱する。

解細胞希釈物２０ランダを加え、穏やかにかきまぜそし
て６０×１５肋プラスチックベトリブレート中１．４％
アガロース２の【の支持層に注ぐ。プレートを湿度調節
した培養器中で３７００において１時間半培養する。モ
ルモット補充物（ＭＥＭで１：１０に希釈）１．５の‘
を加えそして培養をさる‘こ１時間ける。プレート当り
の溶血（斑点）区域数を拡散光源に対して拡大すること
なく教える。

各斑点が単一の解細胞により産生される溶血から生じた
ものとみなすと、隅細胞１００万当りの斑点形成細胞（
ＰＦＣ）の数が各希釈度について計算される。統計的な
計算（平均、標準誤差およびｔ検定）には各賭豚の各希
釈度について１００万個当りのＰＦＣ数が包含される。
ラットの腰腕におけるＢ−細胞の免疫蟹光性抗体染色法
Ｂ−細胞比％測定のために媒質関節炎発生中のラツト（
チャールス・リバ−・ルイス系）が用いられる。

ラツトにはＰＶＡ−アカシア（ポリビニルアルコール１
％、アラビアゴム５％、メチルパラベン０．５％の水溶
液）ピヒクルあるいはビヒクル中の薬剤を１日１回経口
投与する。治療は煤質前３日前から開始される。０日‘
こ鉱油中の牛酪菌（ディフコ乾燥、加熱殺菌、加熱殺菌
）０．１の‘（５の９／私）をラットの左後足に皮下注
射する。

薬剤処理は７日間続けられる。煤質後８日目に膿臓をと
り出す。８卑細胞懸濁液はステンレス鋼ふるい上の豚脳
を媒質ＲＰＭＩ１６４０中で細断することにより調製さ
れる。

大きい粒子を沈降させ、上澄みを清潔な管に移しそして
ｍＣインターナショナル遠心分離器型式Ｋサイズ２で毎
分８００回転で１０分間回転させる。細胞小堺を赤色細
胞を溶解させるために０．８３％ＮＨ４ＣＩ（ＮａＯＨ
を用いてｐＨ７．０に調整してある）中に再懸濁させる
（ＮＡＣ１３部に対し固まった細胞およそ１部）。これ
らの懸濁液を氷中に５〜７分間保持し、次いで毎分８０
０回転でＩＱ分間回転させる。細胞をジュルベッコのり
ん酸塩緩衝食塩水〔ＤｕｌｂｅＣｃｏ’ Ｓ Ｐｈｏ
ｓｐｈａｔｅ ＢｕＨｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅ（ＰＢＳ
）〕中で２回洗い、終りにジュルベッコのＰ斑中に懸濁
させる。最終的な細胞濃度はカバースライドで覆われた
顕微鏡スライド上の細胞懸濁液１滴が高倍率視野におい
て細胞１０〜１９固を示す程度である。細胞小塊のサイ
ズを判断しそして経験から隅脇当りジュルベッコのＰＢ
Ｓ８〜１０ｗ【がこの最終的な細胞懸濁液に加えられる
。免疫蟹光性染色法のためには、細胞懸濁液０．２泌を
フルオレセインィソチオシアナート複合ウサギ−抗ーラ
ット１ｇＧ（マイルスーィェーダ（Ｍｉｌｅｓ一Ｙｅｄ
ａ）ラボラトリーズ）の１：４希釈物０．２の‘を混合
する。細胞を２〜４℃で１時間培養し、毎分８００回転
で１０分間回転させ、ジュルベッコのＰＢＳ２の上中で
２回洗い、そしてジュルベッコのＰ斑ｏ．２地中に再懸
濁させる。細胞懸濁液１滴を顕微鏡スライド上にのせ、
カバースライドで覆いそして光および後光顕微鏡検査に
より検査する。隅臓懸濁液当り合計２００〜３０川固の
細胞が教えられる。蟹光りンパ球あるいはＢ細胞の数が
％として表わされる。上記した試験におけるこの一連の
化合物のいくつかの効果に関するデー外ま表Ｖ、Ｗおよ
びＷにまとめられている。

本発明化合物は表Ｖに示されるようにラットに確立され
た関節炎の治療（抗炎症効果）およびラツトの関節炎発
生阻止（確立されてない関節炎）において等しく効力が
ある。

インドメタシンおよびフェニルブタゾンのような標準的
な抗炎症薬剤は確立された関節炎の炎症治療におけるよ
りラツトの関節炎発生阻止における方が効力が少ない。
免疫抑制薬剤シクロホスフアミドはラットの確立された
関節炎治療におけるよりラットの関節炎発生阻止におい
て一層効果がある。本発明の一連の化合物はこれらの試
験において独特の性質を示している。隅細胞懸濁液中の
斑点形成（抗体産生）細胞０（ＰＦＣ）の数が増大して
いることにより示されるように（溶血性斑点検定表Ｗ）
、煤質誘起関節炎を有するラットは免疫学的系統が大き
く変形している。

関節炎ラットを本発明の化合物で治療するとＰＦＣの数
は正常の方へ減少する。インドメタシンを用いる治療は
ＰＥＣの数に何の影響も及ぼさないが、シクロホスフア
ミドを用いる治療はＰＦＣを正常値よりはるかに減少さ
せる。本発明の化合物はこの試験において独自の活性を
生じる。煤質誘起関節炎を有するラットからの解細胞懸
濁液は正常なラットからの細胞に比較した場合Ｔリンパ
球（細胞性免疫の仲介者）よりＢ（抗体産生性）リンパ
球の方が割合が大きい（表血）。

関節炎ラットを本発明の化合物で処置するとＢリンパ球
の割合を正常にまで減少させる。インドメタシンを用い
る処置はリンパ球の数に何も影響しないがシクロホスフ
アミドを用いる処置はＢリンパ球の割合を正常以下に減
少させる。表 Ｖ 表 の ※ 一つの実験から共同計算したデータ※※ 一つの
実験から共同計算したデータ表 ＶＵ ※ 七つの実験から共用計算したデ叩夕。

消炎および免疫調節性質に加え、本発明の化合物は試験
操作において鎮痛作用を実証した。

この付加的な性質は関節炎または関連疾患の治療におい
て望ましい。しかしながら、かかる化合物は苦痛を軽減
するのに単独で使用することができる。下記化合物はそ
の鎮痛作用のために好ましい。（式中Ｒ，はＣ，〜Ｃ４
アルキル、モノハロ−およびポリハロ−Ｃ，〜Ｃ４アル
キルであり、Ｙ，およびＹ２は同一まは異なっていて、
水素、２ーメトキシ、４−メトキシ、２−エトキシ、４
ーエトキシ、２−クロロ、または４ークロロであり、ｎ
は０、１まは２である）より好ましいのは、Ｒ，がポリ
ハローＣ，〜Ｃ２アルキルであり、Ｙ，およびＹ２が同
一または異なっていて水素、２−メトキシ、４−メトキ
シ、２−ェトキシ、４ーエトキシ、２ークロロまたは４
−クロロであり、但しＹ，およびＹ２の少なくとも一方
が４−メトキシまたは４ーエトキシであり、ｎが０、１
または２である化合物である。

鎮痛作用にとって特に好ましいのは下記化合物 ・であ
る。

４・５ービス（４ーメトキシフエニル）−２−（１・１
・２ートリフルオルエチルスルホニル）イミダゾール・
４・５−ビス（４ーメトキシフエニル）一２−（１・１
・２・２−テトラフルオロヱチルスルホニル）イミダゾ
ール、４・５ーピス（４ーメトキシフエニル）一２一（
２・２・２ートリフルオロヱチルチオ）イミダゾール、
４・５−ビス（４ーメトキシフエニル）一２一（２・２
・２−トリフルオロエチルスルフイニル）イミダゾール
、４・５ービス（４ーメトキシフヱニル）一２−（２・
２・２−トリフルオロヱチルスルヤニル）イミダゾール
、４・５ービス（４−メトキシフエニル）一２一（トリ
フルオロメチルスルホニル）イミダゾール。

フェニルキノン苦悶試験 ヒトに対する効力と良く関連するこの系列の化合物の鎮
痛作用を証明しそして比較するための標準的操作はジー
グムント（Ｓｉｅｇｍｕｎｄ）氏他のプｏシーテイング
ズ・オプ・ザ・ソサエテイ・フオア・エクスベリメンタ
ル・バイオロジー・アンド・メティスン（ＰｒｏｃＳＭ
ｉＥｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．）、第９５萱、第７２９
頁（１９５７年）記載の方法により修正された標準的フ
ェニルキノン苦悶試験である。

１％メチルセルロース中に懸濁された供試化合物を絶食
させた（１７〜２１時間）雌白マウスに経口投与した。

動物は二重盲検１件当り５〜２０匹使用した。２４分後
に水性フェニルキノン（０．０１％フェニル−ｐ−ペン
ゾキノン）を１マウス当り０．２０必ずつ腹腔内注射し
た。

供謙化合物の経口投与３０分後に開始して、フヱニルキ
ノンにより誘起される苦痛の指標である特徴的な伸張ま
たは苦悶症腰群に関しマウスを１び分間観察した。マウ
スの５０％に対し有効な鎮痛量（ＥＤ５ｏ）をトンプソ
ン・ダブリュー・アール（ＴｈｏｍｐｓｏｎＷ．Ｒ．）
氏のバクテリオロジカル・ルビューズ（母ｃｔ．Ｒｅｖ
．）、第１１巻第１１５〜１４５頁（１９４７年）記載
の移動平均法により計算した。ピーク作用時間も多くの
化合物について測定された。このデータを以下に要約す
る。次に本発明の代表的な化合物についての毒性試験を
行なった。結果を下の表に示す。下記表において＊印以
外の試験は全て雄性動物を使用してＬＤ５。を測定した
。雌性動物におけるＬＤ則は雄性動物のそれに比較して
高いかまたは重大な差はなかつた。毒性試験

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中 ｎは０、１あるいは２であり、 Ｒ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、アリル、ビニル、
   −ＣＨ＿２ＣＯＣＨ＿３、−ＣＨ＿２Ｓ（Ｏ）＿ｍＣＨ
   ＿３（ここでｍ＝０、１あるいは２）、モノ−およびポ
   リ−ハロ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルであり、 Ｒ＿２お
   よびＲ＿３は同じかまたは異なっていて▲数式、化学式
   、表等があります▼でありここで Ｙ＿１およびＹ＿２は同じかまたは異なっていて水素
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル
   、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ＿３、ＮＨ＿２、−Ｎ（ＣＨ＿３）＿
   ２、ＮＯ＿２、ＣＨ＿３Ｓ−、ＣＨ＿２ＳＯ＿２−であ
   るかあるいはＹ＿１およびＹ＿２は共同してジオキシメ
   チレン橋を形成でき、ただしｎ＝０、１または２であり
   且つＹ＿１およびＹ＿２の双方が水素である場合にはＲ
   ＿１はビニルであり得ないものとし、ただしＲ＿１がＣ
   ＿１〜Ｃ＿４アルキル、３位あるいは４位でハロゲン置
   換されたＣ＿３〜Ｃ＿４ハロアルキル、アリルあるいは
   アセトニトリルである場合にはＹ＿１およびＹ＿２の双
   方は水素であり得ないものとし、さらにただしｎ＝０お
   よびＲ＿１＝ＣＨ＿３である場合にはＹ＿１およびＹ＿
   ２の双方がｐ−Ｃｌあるいはｐ−ＯＣＨ＿３ではあり得
   ないものとする）の化合物およびその薬剤上適した塩。 ２ ｎが０、１あるいは２であり、Ｒ＿１がＣ＿１〜Ｃ
   ＿４アルキル、アリル、−ＣＨ＿２ＣＯＣＨ＿３、−Ｃ
   Ｈ＿２Ｓ（Ｏ）＿ｍＣＨ＿３（ここでｍ＝０、１あるい
   は２）、またはモノ−およびポリ−ハロ−Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４アルキルであり、Ｒ＿２およびＲ＿３は、同じかまた
   は異なって▲数式、化学式、表等があります▼であり、
   ここでＹ＿１およびＹ＿２は同じかまたは異なって水素
   、メトキシ、エトキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃｌ
   、Ｆ、ＣＦ＿３、ＮＨ＿２、−Ｎ（ＣＨ＿３）＿２であ
   るかあるいはＹ＿１およびＹ＿２は共同してジオキシメ
   チレン橋を形成するものとし、ただしＲ＿１がＣ＿１〜
   Ｃ＿４アルキル、３位あるいは４位にふっ素置換を有す
   るＣ＿３〜Ｃ＿４フルオルアルキル、アリルあるいはア
   セトニトリルである場合にはＹ＿１およびＹ＿２の両方
   共はＨであり得ず、さらにｎ＝０およびＲ＿１＝ＣＨ＿
   ３である場合にはＹ＿１およびＹ＿２の両方共がｐ−Ｃ
   ｌあるいはｐ−ＯＣＨ＿３であり得ないものであること
   を特徴とする前記第１項の化合物。 ３ Ｒ＿１が−ＣＦ＿２ＣＦ＿２Ｈである前記第１項の
   化合物。 ４ Ｒ＿２およびＲ＿３が独立して ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＹ＿１＝Ｈ、Ｃｌ、あるい はＦである）である前記第１項の化合物。 ５ ｎが１あるいは２である前記第１項の化合物。 ６ Ｒ＿１が−ＣＦ＿２ＣＦ＿２Ｈであり、Ｒ＿２およ
   びＲ＿３が独立して▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここでＹ＿１＝Ｈ、 Ｃｌ、あるいはＦでありそしてｎは０、１あるいは２で
   ある前記第２項の化合物。 ７ Ｒ＿１が−ＣＦ＿２ＣＦ＿５Ｈであり、Ｒ＿２およ
   びＲ＿３が独立して▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここでＹ＿１＝Ｈ、 Ｃｌ、あるいはＦであり、そしてｎは０あるいは２であ
   る前記第２項の化合物。 ８ ４・５−ビス（４−フルオルフエニル）−２−（１
   ・１・２・２−テトラフルオルエチルスルホニル）−イ
   ミダゾールである前記第２項の化合物。 ９ ４（あるいは５）−（４−フルオルフエニル）−５
   （あるいは４）−フエニル−２−（１・１・２・２−テ
   トラフルオルエチルスルホニル）−イミダゾールである
   前記第２項の化合物。 １０ ４・５−ビス（４−クロルフエニル）−２−（１
   ・１・２・２−テトラフルオルエチルスルホニル）−イ
   ミダゾールである前記第２項の化合物。 １１ ４（あるいは５）−（４−クロルフエニル）−５
   （あるいは４）−フエニル−２−（１・１・２・２−テ
   トラフルオルエチルスルホニル）−イミダゾールである
   前記第２項の化合物。 １２ ４・５−ジフエニル−２−（１・１・２・２−テ
   トラフルオルエチルスルホニル）−イミダゾールである
   前記第２項の化合物。 １３ ４・５−ジフエニル−２−（１・１・２・２−テ
   トラフルオルエチルチオ）イミダゾールである前記第２
   項の化合物。 １４ Ｒ＿１が−ＣＦ＿３である前記第１項の化合物。 １５ ４・５−ジフエニル−２−トリフルオルメチルス
   ルホニルイミダゾールである前記第２項の化合物。１６
   ４−（３・４−ジクロルフエニル）−５−フエニル−
   ２−（１′・１′・２′・２′−テトラフルオルエチル
   スルホニル）−１Ｈ−イミダゾールである前記第２項の
   化合物。 １７ ４・５−ビス（４−メトキシフエニル）−２−（
   トリフルオルメチルスルホニル）イミダゾールである前
   記第２項の化合物。 １８ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿２およびＲ＿３は後述の意味を有する）を
   有する化合物を適当なアルキル化剤と接触させ、次いで
   、場合により生じる置換−チオイミダゾールを適当な酸
   化剤と接触させることを特徴とする、式▲数式、化学式
   、表等があります▼ （式中 ｎは０、１あるいは２であり、 Ｒ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、アリル、ビニル、
   −ＣＨ＿２ＣＯＣＨ＿３、−ＣＨ＿２Ｓ（Ｏ）＿ｍＣＨ
   ＿３（ここでｍ＝０、１あるいは２）、モノ−およびポ
   リ−ハロ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルであり、 Ｒ＿２お
   よびＲ＿３は同じかまたは異なっていて▲数式、化学式
   、表等があります▼でありここで Ｙ＿１およびＹ＿２は同じかまたは異なっていて水素
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル
   、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ＿３、ＮＨ＿２、−Ｎ（ＣＨ＿３）＿
   ２、ＮＯ＿２、ＣＨ＿３Ｓ−、ＣＨ＿３ＳＯ＿２−であ
   るかあるいはＹ＿１およびＹ＿２は共同してジオキシメ
   チレン橋を形成でき、ただしｎ＝０、１または２であり
   且つＹ＿１およびＹ＿２の双方が水素である場合にはＲ
   ＿１はビニルであり得ないものとし、ただしＲ＿１がＣ
   ＿１〜Ｃ＿４アルキル、３位あるいは４位でハロゲン置
   換されたＣ＿３〜Ｃ＿４ハロアルキル、アリルあるいは
   アセトニルである場合にはＹ＿１およびＹ＿２の双方は
   水素であり得ないものとし、さらにただしｎ＝０および
   Ｒ＿１＝ＣＨ＿３である場合にはＹ＿１およびＹ＿２の
   双方がｐ−Ｃｌあるいはｐ−ＯＣＨ＿３ではあり得ない
   ものとする）の化合物およびその薬剤上適した塩の製法
   。 １９ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿２およびＲ＿３は後述の意味を有しそして
   Ｐは適当な保護基である）の化合物を塩基そして次にふ
   っ素化アルキルスルフエニルハライド、ジスルフイドま
   たは無水スルホン酸〔Ｒ＿ｆＳＸまたは（Ｒ＿ｆＳＯ＿
   ２）＿２ＯただしＸ＝ハロゲンまたは−ＳＲ＿ｆ〕と接
   触させ、且つ所望により得られた置換チオイミダゾール
   （Ｒ＿ｆＳＸが使用される場合）を適当な酸化剤と接触
   させることを特徴とする、式▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ （式中 ｎは０、１あるいは２であり、 Ｒ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、アリル、ビニル、
   −ＣＨ＿２ＣＯＣＨ＿３、−ＣＨ＿２Ｓ（Ｏ）＿ｍＣＨ
   ＿３（ここでｍ＝０、１あるいは２）、モノ−およびポ
   リ−ハロ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルであり、 Ｒ＿２お
   よびＲ＿３は同じかまたは異なっていて▲数式、化学式
   、表等があります▼でありここで Ｙ＿１およびＹ＿２は同じかまたは異なっていて水素
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル
   、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ＿３、ＮＨ＿２、−Ｎ（ＣＨ＿３）＿
   ２、ＮＯ＿２、ＣＨ＿３Ｓ−、ＣＨ＿３ＳＯ＿２−であ
   るかあるいはＹ＿１およびＹ＿２は共同してジオキシメ
   チレン橋を形成でき、ただしｎ＝０、１または２であり
   且つＹ＿１およびＹ＿２の双方が水素である場合にはＲ
   ＿１はビニルであり得ないものとし、ただしＲ＿１がＣ
   ＿１〜Ｃ＿４アルキル、３位あるいは４位でハロゲン置
   換されたＣ＿３〜Ｃ＿４ハロアルキル、アリルあるいは
   アセトニルである場合にはＹ＿１およびＹ＿２の双方は
   水素であり得ないものとし、さらにただしｎ＝０および
   Ｒ＿１＝ＣＨ＿３である場合にはＹ＿１およびＹ＿２の
   双方がｐ−Ｃｌあるいはｐ−ＯＣＨ＿３ではあり得ない
   ものとする）の化合物およびその薬剤上適した塩の製法
   。 ２０ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中 ｎは０、１あるいは２であり、 Ｒ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、アリル、ビニル、
   −ＣＨ＿２ＣＯＣＨ＿３、−ＣＨ＿２Ｓ（Ｏ）＿ｍＣＨ
   ＿３（ここでｍ＝０、１あるいは２）、モノ−およびポ
   リ−ハロ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルであり、 Ｒ＿２お
   よびＲ＿３は同じかまたは異なっていて▲数式、化学式
   、表等があります▼でありここで Ｙ＿１およびＹ＿２は同じかまたは異なっいて水素、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、
   Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ＿３、ＮＨ＿２、−Ｎ（ＣＨ＿３）＿２
   、ＮＯ＿２、ＣＨ＿３Ｓ−、ＣＨ＿３ＳＯ＿２−である
   かあるいはＹ＿１およびＹ＿２は共同してジオキシメチ
   レン橋を形成でき、ただしｎ＝０、１または２であり且
   つＹ＿１およびＹ＿２の双方が水素である場合にはＲ＿
   １はビニルであり得ないものとし、ただしＲ＿１がＣ＿
   １〜Ｃ＿４アルキル、３位あるいは４位でハロゲン置換
   されたＣ＿３〜Ｃ＿４ハロアルキル、アリルあるいはア
   セトニルである場合にはＹ＿１およびＹ＿２の双方は水
   素であり得ないものとし、さらにただしｎ＝０およびＲ
   ＿１＝ＣＨ＿３である場合にはＹ＿１およびＹ＿２の双
   方がｐ−Ｃｌあるいはｐ−ＯＣＨ＿３ではあり得ないも
   のとする）の化合物およびその薬剤上適した塩を有効成
   分として含むことを特徴とする抗炎症剤。 ２１ ｎが０、１あるいは２であり、Ｒ＿１がＣ＿１〜
   Ｃ＿４アルキル、アリル、−ＣＨ＿２ＣＯＣＨ＿３、−
   ＣＨ＿２Ｓ（Ｏ）＿ｍＣＨ＿３（ここでｍ＝０、１ある
   いは２）またはモノ−あるいはポリ−フルオル−Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４アルキルであり、Ｒ＿２およびＲ＿３は同じか
   まは異なっていて、▲数式、化学式、表等があります▼ でありここでＹ＿１およびＹ＿２は同じかまたは異あっ
   ていて水素、メトキシ、エトキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アル
   キル、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ＿３、ＮＨ＿２、−Ｎ（ＣＨ＿３
   ）＿２であるかあるいはＹ＿１およびＹ＿２は共同して
   ジオキシメチレン橋を形成するがただしもしＲ＿１＝Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４アルキル、３位あるいは４位にふっ素置換
   を有するＣ＿３〜Ｃ＿４フルオルアルキル、アリルある
   いはアセトニルである場合にはＹ＿１およびＹ＿２の両
   方共はＨであり得ないものである前記第２０項の抗炎症
   剤。 ２２ Ｒ＿１が−ＣＦ＿２ＣＦ＿２Ｈである前記第２０
   項の抗炎症剤。 ２３ Ｒ＿２およびＲ＿３が独立して ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＹ＿１はＨ、Ｃｌ、あるいはＦである）である
   前記第２０項の抗炎症剤。 ２４ ｎが１あるいは２である前記第２０項の抗炎症剤
   。 ２５ Ｒ＿１が−ＣＦ＿２ＣＦ＿２Ｈであり、Ｒ＿２お
   よびＲ＿３が独立して▲数式、化学式、表等があります
   ▼ （ここでＹ＿１＝Ｈ、Ｃｌ、 あるいはＦである）であり、そしてｎは０、１あるいは
   ２である前記第２１項の抗炎症剤。 ２６ Ｒ＿１が−ＣＦ＿２ＣＦ＿５Ｈであり、Ｒ＿２お
   よびＲ＿３が独立して▲数式、化学式、表等があります
   ▼ （ここでＹ＿１＝Ｈ、Ｃｌ、 あるいはＦである）であり、そしてｎは０あるいは２で
   ある前記第２１項の抗炎症剤。 ２７ 化合物が４・５−ビス（４−フルオルフエニル）
   −２−（１・１・２・２−テトラフルオルエチルスルホ
   ニル）−イミダゾールである前記第２１項の抗炎症剤。 ２８ 化合物が４（あるいは５）−（４−フルオルフエ
   ニル）−５（あるいは４）−フエニル−２−（１・１・
   ２・２−テトラフルオルエチルスルホニル）−イミダゾ
   ールである前記第２１項の抗炎症剤。２９ 化合物が４
   ・５−ビス（４−クロルフエニル）−２−（１・１・２
   ・２−テトラフルオルエチルスルホニル）−イミダゾー
   ルである前記第２１項の抗炎症剤。 ３０ 化合物が４（あるいは５）−（４−クロルフエニ
   ル）−５（あるいは４）−フエニル−２−（１・１・２
   ・２−テトラフルオルエチルスルホニル）−イミダゾー
   ルである前記２１項の抗炎症剤。 ３１ 化合物が４・５−ジフエニル−２−（１・１・２
   ・２−テトラフルオルエチルスルホニル）−イミダゾー
   ルである前記第２１項の抗炎症剤。 ３２ 化合物が４・５−ジフエニル−２−（１・１・２
   ・２−テトラフルオルエチルチオ）−イミダゾールであ
   る前記第２１項の抗炎症剤。 ３３ Ｒ＿１が−ＣＦ＿３である前記第２０項の抗炎症
   剤。 ３４ 化合物が４・５−ジフエニル−２−トリフルオル
   メチルスルホニルイミダゾールである前記第２１項の抗
   炎症剤。 ３５ 化合物が４−（３・４−ジクロルフエニル）−５
   −フエニル−２−（１′・１′・２′・２′−テトラフ
   ルオルエチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾールである
   前記第２１項の抗炎症剤。 ３６ 化合物が４・５−ビス（４−メトキシフエニル）
   −２−（トリフルオルメチルスルホニル）イミダゾール
   である前記第２１項の抗炎症剤。