JPS61210073A - 新規なアミノアルキルピリジンアミド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は５−リポキシゲナーゼ阻害剤であり、抗炎泥剤
および抗アレルギー剤として有用である新規なアミノア
ルキルピリジンアミド化合物に関する。

アラキドン酸およびその同族の不飽和脂肪酸がプロスタ
グランジン類、トロンボキサン類、５−１１１−１１２
−および１５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸１　（
ＨＥＴＥ、Ｄ　ｊＨＥＴＥ。

ＴＲＩ）−ＩＥＴＥ）およびヒト０キシパーオキシエイ
コサテトラエン酸類（ＨＰ　Ｅ　Ｔ　Ｅ　）　並びにロ
イコトリエン類の先駆化合物であり、これらの全てに生
理学的作用が見い出されているものであることはより認
識されている。５−リポキシゲナーゼ経路を経て生成さ
れるロイコトリエン類は喘息症状の発現における主要寄
与物質であり、およびま゛　た即時Ｗ″ｉＡｗＬ性反応
および炎症のメゾイエイタ−である。

ロイコトリエン類は炎症滲出−液中に見い出され、炎症
中の細胞浸潤の進行に含まれている。「ロイコトリエン
類」の用語ば喘息および即時型過敏性反応における重要
なメゾイエイタ−である援反応性の物質（ＳＲ８）のよ
うな−詳の物質を示す一般的用語として使用する。免疫
学的に産生されたＳＲ８は通常、アナフィラキシ−の暖
反応性の物質（ＳＲ３−Ａ）と称される物質である。５
Ｒ８−八はＡ　　、Ｂ　　、Ｃ、Ｄ　　、ＤｓＪ’５よ
びＥ４として知られているロイコトリエンＪｍ（ＬＴ）
よりなる。ＬＴＣ４は長期間持続性の気管支けいれん作
用を生じさせる点でヒスタミンよりも少なくとも１００
倍強力である。ロイコトリエン類はまた血管透過性を増
大し、およびまた心拍出量の増大および必至収縮の減少
を生じさせる。ＬＴＢ４は′ｇＡ炎症性病気における炎
症の重要なメゾイエイタ−であることがある。

化学走性（ｃｈｅｍｏｔａｘｉｓ）は細胞の移動方向が
そ机らの環境にある物質により決定される反応である。

これは炎症が感染性剤、アレルギー性攻撃、またはその
他の炎症原性刺激に−より生じたものであるかに関係な
く、血液から炎症部位にロイコサイトを持ち込む主要プ
ロセスの一つである。

ＬＴＢ４は中性好性白血球および単核細胞に対して化学
定性であるばかりでなく、また刺激性好酸球８紡におい
て高度に活性である。好設球の浸潤は種々のアレルギー
性反応の組識学的特徴の−っである。

５−リポキシゲナーゼ阻害活性を有するペンオキサプロ
フェンを除いて、アスピリンおよびたとえばインドメタ
シン、イブプロフェン、フエ、ｌプロフェン等のような
その他の非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）はアラ
キドン酸のシクロオキシゲナーゼ経路を経るプロスタグ
ランジンの合成を抑止する。これらのプロスタグランジ
ンシンセターゼ阻害剤は一般に大炎症性、抗発熱性およ
びＷＡ痛活性を示し、関節炎の処置に広く使用されてい
る。非ステロイド系抗炎症剤は即時型過敏性反応で役割
を演じ、また増強された炎症脆性作用を有する、５−リ
ポキシゲナーゼ経路を経て生成されるアラキドン酸のも
う一種ｄ炎症源性誘導体の生成を導くことができる。Ｎ
５ＡＩＤ類を単独で投与すると、気管支けいれん性反応
；皮Ｆ４発疹；ｉ痛症状；発熱；悪寒：悪心および嘔吐
並びにアナフィラキシイを包含するアレルギー性反応を
生じさせることができる。この理由で、アスピリンおよ
びその池の非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ類）は
一般に、喘息に液患している＠者またはアスピリンまた
はその佃のＮＳＳｉ２０類に対して以前にアレルギー性
感受性を示したことがある人に対しては一般に投与禁忌
である。

アレルギー性反応および炎症におけるアラキドン酸多段
（Ｃａｓｃａｄｅ　）および５−リポキシゲナーゼおよ
びその他のアラキドン酸多段変換生成物の有意性および
干渉が認識される以前においては、効果的な治療剤の探
求は主として、アレルギーおよび炎症の症状を処置する
薬剤に対するものであった。これらの症状のメゾイエイ
タ−の生成を選択的に阻止する新規な薬剤を開発する努
力が続けられ、本発明により５−リポキシゲナーゼ経路
の代謝的に安定な阻害剤であり、°喘息およびその他の
アレルギー並びに過敏性反応、さらにまたかなりのタイ
プの炎症の処置に有用であるアミノアルキルピリジンア
ミド化合物が提供される。

今日まで、ペンオキサブＯフェンは５−リポキシゲナー
ゼ阻害活性を有する唯一の市販大炎原剤であった。やつ
かいな副作用により市場から取り下げられる以前には、
ペンオキサブＯフェンは破壊性関節炎および轄せんの処
置に有意の前進を示すものと考えられていた。従って、
炎症およびアレルギー性反応に対し応答できるメカニズ
ムを阻止し、たとえば関酊炎、喘息、乾せんおよびその
他の皮膚炎、アレルギー性反応並びにその他の５−リポ
キシゲナーゼ介在症状の処置に安全に使用できる薬剤が
永年にわたり求められている。さらにまたその他のりポ
キシゲナーゼＳ素、たとえばシクロオキシゲナーゼの阻
害剤とともに投与してそれらの０１作用を緩和し、それ
らの回速目的を支持することができる薬剤に対する要求
も存在している。

それらの点については次の文献を参照できる：ベント（
ａｅｎｇｔ　ｓａｍｕｅｔｓｏｎ　）によるｌ”ｏ−１
’ｌトリエンス：メデイエイター　オブ　−ｒンメデイ
エート　ハイパーセンシティビテイ　リアクションズア
ンド　インフラメーション（Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ　ｏｆ
’ｒｍｚｅｄｉａｔｅ　Ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉ
ｔｙ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ａｎｄＩｎｒｌａｍ＋ｕａ
ｔｉｏｎ）　Ｊ　、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ　）、
２２０巻、５６８〜５７５頁（１９８３年５月）；バー
チ（ＨｉＣｈａｅｌＫ、　ｅａｃｈ　）による「インヒ
ピタース　オプ　ロイコトリエン　シンテシス　アンド
　アクシン（Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｏｒ　Ｌｅｕｋｏ
℃ｒｉｅｎｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏ
ｎ）　Ｊ　、ザ　ロイコトリエンス、ケミストリイ　ア
ンド　バイオロジイ（Ｔｈｅ　ＬｅｕｋＯｔｒｉｅｎｅ
Ｓ、　Ｃｈｅａｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂ１０ＩＧ（＋’
／　）、１６３〜１９４頁（アカデミツク出版社、１９
８４年）；リー（Ｃ，Ｌ　Ｌｅｅ　）他によル「ヒユー
マン　バイオロジイ　アンド　イムツリアクティビティ
　オプ　Ｏイコトリエンス（ｔｌｕｍａｎＢｉｏｌｏｇ
ｙ　ａｎｄ　Ｉａｕａｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏ
ｒ　Ｌｅｕｋｏ−ｔｒｉｅｒｉｅｓ　＞　Ｊ　、アトパ
ンセス　イン　インフラメーション　リサーチ（Ａｄｖ
ａｎｃｅｊ　ｉｎ　ＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎＲｅｓｅ
ａｒｃｈ）　、６巻、２１９〜２２５頁（ラベン出版社
、ニューヨーク、１９８４年）：エデイトリアルによる
「ロイコトリエンス　アンド　アザ−リポキシゲナーゼ
　プロダクツ　イン　ザ　バセゴネシス　アンド　テラ
ビイ　オブ　プロリアシス　アンド　デルマドセス（Ｌ
ｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ　ａｎｄｏｔｈｅｒ　ＬｉｐＱ
ＸｙｇｅｎａＳｅ　Ｐｒ０ｄｕＣｔ３　ｉｎ　ｔｈｅｐ
ａｔｈｅｇｏｎｅｓ；ｓ　ａｎｄ　ｒｈｅｒａＤＶ　ｏ
ｒ　Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ　ａｎｄ口ｅｒｏＩａｔｏｓｅ
Ｂ　、アーク、デルマドセス。

（Ａｒｃｈ、　Ｄｅｒｍａｔｏｌ、　）　、　１１９巻
、５４１〜５４７頁（１９８３年７月）；ルイス（Ｒｏ
ｂｅｒｔ　Ａ。

Ｌｅ″ｖｉｓ　）他による「ア　レビュー　オブ　リー
セント　コントリビューションズ　オン　バイオロジカ
リイ　アクティブ　プロダクツ　オブ　アラキトネート
　コンバージョン（Ａ　Ｒｅｖｉｅｗ　ｏｒＲｅｃｅｎ
ｔ　Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ　Ｏｎ　Ｂｉｏｌｏｇ
ｉｃａｌｌｙ　ＡｃｔｉｖｅＰｒｏｄｕｃｔｓ　ｏｒ　
Ａｒａｃｈｉｄｏｎａｔｅ　Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ　）
　Ｊ　、インド、ジエイ、イムノファーマコ、　　（Ｉ
ｎｔ、　Ｊ。

Ｉｍｉｕｎｏｏｈａｒｍａｃ、）　、４巻、２号、８５
〜９０頁（１９８２年）：バーチ（Ｈｉｃｉｌａｅｌに
、　Ｂａｃｈ　）によるバイオケミカル　ファーマコＯ
シイ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏすｙ）、２３巻、４号、５１５〜５２１頁（１９８４
年）；ベツカ−（Ｅ、Ｌ、　ａｅｃｈｅｒ　）によるケ
モタクチツク　ファクタース　オブ　インフラメーショ
ン、２２３〜２２５頁（エリバー科学出版社、アムステ
ルダム、１９８３年）：シャロン他（Ｐ、　５ｈａｒｏ
ｎ　ａｎｄ賛、　Ｆ、　５ｔｅｎｓｏｎ　）によるガス
トロエンテロロジイ（ＧａＳｔｒＱｅｎｔｅｒｏＩＯＱ
ｌ／）　、８４巻、４５４頁（１９８４）；およびムラ
シュ（Ｈ，Ｉ４．　Ｈｕｓｃｈ）他によるサイエンス（
Ｓｃｉｅｎｃｅ　）　、２１７巻、１２５５頁（１９８
２年）。

本発明はアラキドン酸多段の５−リポキシゲナーゼを阻
害し、従ってアレルギーおよび炎症に応答できるＯイコ
トリエン類の生成を阻害し、他方アレルギー性反応、過
敏性反応性、炎症の処置に単独で、あるいは非ステロイ
ド系抗炎症剤のようなその他のオキシゲナーゼ阻害剤（
シクロオキシゲナーゼ阻害剤）と組合せて、有用である
新規な一群の治療剤を代表する化合物を提供する。

従来技術としては、ワグナ−（Ｈａ（ｌｎｅｒ）他によ
る未口特許第４，０２９，８１２号およびこの出願の分
割出願から発行された開通未口特許第４．０７６．８４
１号および 同第４，０７８，０８４＠に、血中脂肪低下性であり、
血漿中脂質レベル、特にコレステロールおよびトリグリ
セリドレベルの減少に有用である２−（３，５−ジー第
３ブチル−４−ヒドロキシフェニル）チオカルボン酸エ
ステルおよび単純アミド化合物が開示されている。

ワグナ−他の化合物および関連化合物はまた文献に可塑
剤および殺虫剤として報告されており、この点について
はたとえば次の文献を参照できる：キミ′、チクノル（
にｈｉｌ、　Ｔｅｋｎｏｌ、　　）　、２０　（４）、
５６８〜５７４頁（１９７７年）；西ドイツ国公開特許
第２７１６１２５号公報（１９７７年）；ベスチツク、
バイオケミ、フィシオル。

（Ｐｅｓｔｉｃ、　Ｂｉｏｃｈｅａ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ
、　）　、１９７９年、１２（１）、２３〜３ｏ頁；ケ
ミカルアブストラクト９０　（１９）：１５１８０２ｘ
は重要である。

本発明による化合物は次式で示されるアミノアルキルピ
リジンアミド１ヒ合物およびその医共的に許容されうる
塩である： ［式中ＲおよびＲ２は同一または異なり、ハロ、フェニ
ル、置換されているフェニルおよび式％式％ （式中ｎ、ｍおよびｐはそれぞれ１〜８の整数であるが
、但しｎ＋ｍ＋ｐは１０に等しいか、または１ｏより小
である）の基よりなる群の一員であり：Ｘはチオ、スル
フィニルまたはスルホニルであり：Ａｊ！に１は１〜６
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の低級アル
キレンであり：Ｒ３は低級アルキルであり；Ａｚｋ２は
１〜４個炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアル
キレンであり；Ｒ４は水素、ハロ、ヒドロキシ、低級ア
ルキルおよび低級アルコキシよりなる群から選ばれる］
。

本発明による化合物はアレルギー反応、過敏性反応およ
び炎症の！１ａｔｌに有用である。これらの化合物は特
に関節炎およびその他の炎症性関節病、喘息、乾せんの
ような増殖性成同病等の処置に、単独でまたは一種ある
いは二種以上のシクロオキシゲナーゼ阻害剤と組合わせ
て有用である。

本！　明（７）　化合物Ｇ、ｔ　−ｆｌｕ　ニ、０．１
〜１００＃Ｉｇ／に９、好ましくは０．５〜５０η／に
９の一日経口または非経腸投与ｍで、好ましくは分割投
与により、アレルギー性反応、過敏性反応または炎症に
被患している患者に投与し、およびまた乾せんのような
増殖性皮膚病に被患している患者に局所投与すると好ま
しい。これらの化合物はまた由−の治療剤として、また
はシクロオキシゲナーゼ阻害剤のようなその池の薬剤と
組合わせて、特に、たとえば慣用の非ステロイド系抗炎
症剤に対して炎症の発現またはアレルギー性応答な示す
患者に投与できる。たとえば喘息の成る場合のような迅
速な応答が望まれる場合には、非経腸、たとえば静脈内
投与が好ましい。

一般的に言えば、本発明の化合物の合成はハロまたはト
シル置換脂肪族アシルアミノアルキルピリジンあるいは
置換ピリジンアミドのハロゲンまたはトシレートをチオ
ールにより塩基の存在下に置換することにより達成でき
る。置換されていない脂肪族アシルアミノアルキルピリ
ジンアミドにチオールを付加させる方法も有効な合成方
法である。別法として、チオールおよび塩基との反応を
経る置き換えをトシルまたはハＯ置換脂肪族カルボン酸
またはエステルに対して行ない、次いで相当する酸クロ
リドと所望のアミンとの反応を経て最終生成物に変換す
ることにより実施することもできる。スルホン化合物お
よびスルホキシド化合物はスルフィド化合物を、たとえ
ばｍ−クロル過安息好該またはナトリウムメタ過ヨー素
酸を用いるｉａ１ヒにより容易に製造できる。

本明細凹で使用さ机ている「（ｌ！吸アルキル」の用語
は１〜６１１１の炭素原子を有する直鎖状または分校鎖
状アルキル塁、すなわちメチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピル、ｎ−ブチル、第２ブチル、第３ブチル
、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、２．２−ジメチル
ブチル、ｎ−ヘキシル等を意味する。

水明ａ書で使用する「低級アルキレン」の用語は１〜６
個の炭素原子を有する直鎖状または分校鎖状低級アルキ
レン基、すなわちメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン
、３−メチルブチレン、２−メチルブチレン、１．１−
ジメチルエチレン等を意味する。

「置換されているフェニル」の用語はＲ４についてアミ
ン、八〇、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルキルア
ミノアルキル、低級ジアルキルアミノアルキル、トリフ
ルオルメ°チル、低級アルコキシよりなる群およびＲお
よびＲ２についてはハロ、ヒドロキシ、低級アルキルｄ
′；よび低級アルコキシよりなる群から還ばれる置換基
の一個または二嘔以上を有する）１ニルを意味する。

水明ｍｌで使用する「ハロＪの用語はクロル、ブロモ、
ヨードおよびフルオルを包含する。

「低級アルコキシ」の用語は１〜６個の直鎖状または分
校鎖状炭素原子を有するアルコキシ基、すなわちメトキ
シ、プロポキシ、第３ブトキシ、ペントキシ等を意味す
る。

式 ％式％ の蟇により表わされる好ましい、基としてはｎおよびｍ
が好ましくは１または２である第３級アルキル基であり
、最も好ましい基はｎ、ｍおよびｐが１である基、すな
わちｔ−ブチルである。

Ｘで表わされている基は好ましくはチオまたはスルフィ
ニルであり、最も好ましくはチオである。

「医薬的に許容されうる酸付加塩」の用語は本発明の化
合物を従来技術でよく知られている適当な酸による生理
学的に許容されつる塩を意味する。

このような塩としては、これらに限定されないが、基設
、臭化水素酸、ｉ酸、マレイン酸塩、ナプシル＆塩、オ
レイン社塩、コハク酸塩、バルミヂンｗ１塩、ラウリル
酸塩、フマールｉ！ｌ塩、リン酸塩、酢酸塩、酒石酸塩
、ステアリン酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、トシル酸塩お
よび同様゛の塩を包含する。

本発明の化合物の遺恨的活性は先ず次の試験を用いて評
囮された。

試験Ａ：大豆１５−リポキシゲナーゼのインビトロ阻害
試験を使用して、選ばれた５−リポキシゲナーゼ阻害剤
の特異性を調べる。アラキドン酸を１５−ＨＰＥＴＥに
、大豆リポキシゲナーゼで酸化する反応中の酸素吸収量
を阻害剤の存在および不存在下に、対＠ｖＡ準としてノ
ルジヒドログアイアレチン酸（ＮＤＧＡ）を使用して測
定する。

１００μＭで阻害する化合物Ｇｅｔ　Ｉ　Ｃｓｏ値を測
定するためにざらに試験する。ｒｌｃＪは「阻Ｍｍ度」
を表わす。

試験Ｂ：抗炎症活性、抗アレルギー活性の評［１ｉＩｉ
：５−リポキシゲナーゼのインビトロ阻害。ラット好塩
基性白血病細胞の１００．ＯＯＯｘｇ上澄留分を５へ・
リポキシゲナーぜＭ−Ｍ’ａとして用いる。

この酵素を［１−１４ＣＩ−７ラキドン設およびＣａ＋
＋とともに被験化合物の存在および不存在下にインキニ
ーベートする。５−リポキシゲナーゼ、５−ヒドロキシ
エイコサテトラエン酸（５−ＨＥＴＥ）の生成物を薄層
りＯマドグラフィにより分離し、放射能を測定する。５
−ＨＥＴＥ合成を３０％まで抑止する化合物をその濃度
で活性であると見做す。初期スクリーニング投与量は１
Ｘ１０’Ｍである。被験化合物が１０−４Ｍで５−ＨＥ
ＴＥ合成を５０％より大きい割合で抑止する場合に、こ
の化合物は種々の投与量で試験して、ＩＣ５ｏ′Ｉａを
Ｉｌｌ定する。

試験Ｃ：［ｌ胞中の瑳反応性物質（ＳＲ８）生物体内合
成の抑止。ラット好塩慕性白血病細胞（ＲＢＬ−１＞に
よるＳＲ８合成を、細胞をイオノポールＡ２３１８フ単
独またはこれと波膜化合物どの組合せとともにインキュ
ベーｌ−することにより誘発さける。培地中に放出され
たＳＲ３を高圧液体クロマトグラフィ、シンチレーショ
ン計数または生物検定による測定する。生物検定法では
、ＳＲ８産生の抑止％を、組巖浴中でモルモットの単離
された回腸の一部分に均等な収縮を生じさせるに要する
被験体および対照体の投与量を測定することにより推定
する。ＳＲ８生物体内合成を５０％またはそれ以上の割
合で抑止する化合物を、この化合物の同等母がＳＲ８に
よる回腸収縮に直接に拮抗しないかぎり、その濃度で活
性であると見做す。被験化合物が平滑筋収縮を直接に抑
止する場合には、ＳＲ８生物体内合成阻止剤として不活
性であると見做される。被験化合物の初期スクリーニン
グ投与量は１ｘｉｏ’〜１および１×１０−５〜１であ
る。

試＃！Ｄ＝ヒト血小板１２−リポキシゲナーゼのインビ
トロ阻害。血小板分解生°成物の４０．０ＯＯＸ９上澄
液を［１−”ＣＩ−標識付けしたアラキドン酸と、波膜
化合物の存在または不存在下にインキュベートする。変
性生成物″Ｃ″ある１２−ヒドロキシエイコナテトラエ
ン酸＜１２−ＨＥＴＥ）を薄層クロマトグラフィによる
単浬蜜に定Ｑする。被験１ヒ合゛勘は初期に１００μＭ
の濃度でスクリーニングし、１２−ＨＥＴＥの合成を３
０％またはそれ以上の割合で抑止する化合物を活性であ
ると見做す。ＩＣ５ｏ値は活性化合物について測定する
。

試論Ｅ：羊精のうミクロソームシクロオキシゲナーピの
インビトロ阻害。アラキドン酸シクロオキシゲナーゼ反
応割合を被験化合物の存在または不存在下にｉＭ素吸収
を追跡することにより測定する。１０〜１で阻害する化
合物はＩＣ５ｏ［の決定のためにさらに試験する。

数例は本発明をさらに説明するものである。

例１ ３．５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニルチオシアネートのＩ　ａ磁気攪捧豊、ガス
導入口、温度計およびガス排出口を備えた三ツ頚丸底５
１フラスコに２．６−ジー第３ブチルフエノール（４７
４９：２．３０モル）、チオシアンとアンモニウム（７
６，１２り；４゜８３モル）およびメタノール（１２０
０Ｉｎｉ＞を加える。反応混合物を攪拌し、氷／塩浴中
で０℃に冷却する。０〜１０℃の温度に保持しながら、
混合物に塩素ガスを約１＠間、ゆっくり泡立てて通すと
、反応混合物は不均一の黄色になる。

次いで、反応混合物にアンモニアを約１．５時間泡立て
て通し、この間温度を０〜１０℃に保持する。反応混合
物を０℃でざらに１＠間Ｗ！痒し、冷蒸留水２１中に注
ぎ入れ、次いで一夜にわたり冷凍する。水性相をデカン
テーションにより除去し、固形物をエタノール中に取り
入れ、水から沈殿させ、濾取し、五浪化リン上で２日間
乾燥させる。

生成するガム状黄色固形物をペンタンから再拮晶させ、
次いで減圧で乾燥させ、生成物を白色扮末′として得る
；融点：６１．５〜６３℃。

元素分析：Ｃ１５Ｈ２１ＮＳＯについて、計算１ｉｉ：
Ｃ，６８，４０：Ｈ，８，０３：Ｎ、５．３２：Ｓ、　
　１２．１７゜ 実測直：Ｃ，６８，８５：Ｈ，８，０５；Ｎ、５．２９
：Ｓ、１２．１２゜ 例２ ２．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メルカ
プトフェノールの製造 ３．５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニルチオシアネート（５５９：０．２０９−Ｅ
／Ｌ／）　を７ｔトン＜２００ｔｄ＞中ニアルゴン雰囲
気下に溶解する。水（７，６９：０．４２モル）を加え
、反応混合物を０℃に冷却する。トリエチルホスフィン
（２４，７９：０．２０９モル）を１時間にわたり滴下
して加え、反応混合物を次いでａ痒しながらｆ［まで温
める。

’Ｍ液を濃縮し、溶媒を除去し、生成する油状物をシリ
カ上のりＯマドグラフィにより精製する。チオール化合
物を含有する留分を集め、溶媒を除去し、得られた白色
粉末をメタノール／水から再結晶させ、所望の生成物４
３．３９を得る。ＮＭＲ確認により生成物を同定した。

＠３ Ｎ−メチル−Ｎ　−［２＜　２−ピリジニル）エチルゴ
ー２−プロペンアミドの製造 Ｈ３ アクリロイルクロリド（４，５２ＳＦ　：０．０５モル
）をエチルエーテル（５００ｍ）中のトリエチルアミン
（３０ｄ）および２−（β−メチルアミノエチル）ピリ
ジン（６，８１９：０．０５モル）の攪拌溶液に滴下し
て加える。至温で一夜にわたり攪拌し′７！ｌ：後に、
白色固形物を濾取し、エチルエーテルでよく洗浄する。

有機相を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、′ａ過
し、次いで濃縮乾燥させ、オレンジ色油状物を得る。ｈ
ｅ造はＮ〜ＩＲにより確認した。

例４ ３−（［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル］チオ’ｊ　−Ｎ−メチル−Ｎ−
［２−（２−ピリジニル）エチル］ブＯパンアミドの製
造 Ｈ３ Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチルゴー
２−プロペンアミド（０，９５ｓ：０．００５モル）を
２．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メルカ
プトフェノール（　１　、　、１　９　９、０．００５
モル）含有メタノール（２００ｍ）に溶解する。トリエ
チルアミン（０．５４）の添加後に、溶液をＶ温で一夜
にわたり攪拌する。溶媒を窒素流により除去し、得られ
た残留物をシリカ上のクロマトグラフィによりＩｌ製し
て、標題の化合物を得る゛： 融点：約８２〜８４℃。

元素分析：Ｃ２５Ｈ３６Ｎ２ｏ２Ｓ（４２８．６２）に
ついて、 計算値：　Ｃ．７０．０５　：Ｈ．８．４７　：Ｎ，６
．５４ＳＳ．７．４７。

實１！！［：Ｃ．７０．４５：Ｈ．８．５０：Ｎ．６．
６０：Ｓ，７．５５。

例５ ３−（［３．５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル１チオ）−Ｎ−メチル−Ｎ−　［
２−（２−ピリジニル）エチル］プロパンアミドー塩酸
塩の製造 Ｈ３ 例４の標題の化合物（２．０９）をエチルエーテル（４
００ｄ）に１解する。°急速歴拌しながら、イソプロピ
ルアルコール中の塩化水素の飽和溶液を、沈殿がもはや
生じなくなるまで加える。油状混合物を２０時間攪拌す
る。エチルエーテルをデカンテーションにより除去し、
残留物を詐濯エチル／エチルエーテルから結晶１ヒざ菅
、標題の１ヒ合物（７００Ｉｒｒｇ）を甫る：融点：約
１５３〜１５６℃。

元素分析：Ｃ２５Ｈ３７Ｎ２ＳＯＣ１（４６５，０９）
について、 計算値：Ｃ，６４，５６：Ｈ，８，０２；Ｎ、６．０２
　：Ｃ１７，６２： Ｓ、６．８９゜ 実測値：Ｃ，６４，３０：Ｈ，７，８８：Ｎ、６．００
　：Ｃ１７’、７９　； Ｓ、６．９１゜ 例６ Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−２−プロ
ペンアミドの製造 り 例３の方法に従い、４−ピコリル−エチルアミン（４，
２７り；　Ｏ−０３５モル）をアクリロイルクロリド（
３，１５ＩＪ：０．０３５モル）およびトリエチルアミ
ン（２１ｍ）と反応させ、シリカ上のクロマトグラフィ
により精製する。

元素分析二０８Ｈ１２Ｎ２　（１３６，２０）について
、 計算値：Ｃ，６９，４４：Ｈ，７，９２；Ｎ、１４．７
２゜ 実測値：Ｃ，６９，２６；Ｈ，７，５６；Ｎ、１４．５
９゜ 例７ ３−　（［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル１チオ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（
４−ピリジニルメチル）プロパンアミド 例４の方法に従い、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニル
メチル）−２−プロペンアミド（１，５９：　０．００
７８８モ／Ｌ、）　、２．６−ビス＜１　。

１−ジメチルエチル ル（２．０６ｇ；０．００８６７モル）およびトリエチ
ルアミン＜１ｍ＞から標題の化合物を製造し、生成物３
．（ｌを得る；融点：約１２１〜１２３℃ 元素分析：Ｃ２５Ｈ３６Ｎ２ｏ２Ｓ（４２８．６３）に
ついて、 計算ｉ：ｃ．７０．０５　：Ｈ．８．４７　：Ｎ．’６
．５４　：Ｓ，７．４８。

実測（ｉｌ：Ｃ，７０．２３　：Ｈ．８．５５　：Ｎ，
６．３４　ＳＳ．７．５５。

例８ Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチル−６−ピリジニル）メ
チル１−２−プロペンアミドの製造ＩＷ　６の方法に従
い、６−メチル−２−とフリルメチルアミン（４．２７
ｇ：０．０３５モル）、７’ｙ＋Ｊｏイルクロ＋Ｊド（
３．１５９　：０．０３５モル）およびトリエチルアミ
ン（２１ｍｉりから塩化メチレン中で標題の化合物を製
造する。

元素分析：Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２０（１９０．２４）につい
て、 計算値：Ｃ．６９．４４：）（、７．４２：Ｎ．１４．
７２。

実測値：Ｃ．６９．４１　ニド１．７．５３：Ｎ．１４
．６８。

例９ ３−（［３．５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル］チオ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（
２−メチル−６−ピリジニル）メチル１プロパンアミド
の％　５ｆｉ 例４の方法に従い例８のアミド（１，９９；０．０１モ
ル）、例４のチオール化合物（２，３８９：０．０１モ
ル）およびトリエチルアミン（１−）からメタノール中
で標題の化合物を製造し、生成物３．９５９を得る。

元素分析：Ｃ２５Ｈ３６Ｎ２０□Ｓ　（４２８，６３）
について、 計ｔｉｔｓ　　二　Ｃ，７０，０５：Ｈ，８，４７：Ｎ
、６．５４　：Ｓ、７．４８゜ 実測１ｉｉ　：　Ｃ，６９，８０：　Ｈ，’８．５９　
：Ｎ、６．３２：Ｓ、７．５７゜ 段１１　Ｏ Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル１−
２−プロペンアミドの暑造 例３の方法に従い、４−［β−（メチルアミノ）エチル
コピリジン（４，７６グ：０．０３５モル）、アクリロ
イルクロリド（３，１５９：０．０３５モル）およびト
リエチルアミン（２１ｄ）から標題の化合物を製造し、
生成物３．４９を得る；融点；杓１２９〜１３２℃。

元素分析：Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２ｏ（１９０，２４）につい
て、 計算値：Ｃ，６９，４５：Ｈ，７，４２：Ｎ、１４．７
２゜ 実瀾値：Ｃ，６９，７９：Ｈ，７，６２：Ｎ、１４．２
０゜ 俣１１１ ３−（［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル］チオ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２
−（４−ピリジニル）エチル１プロパンアミドの製造 例４の方法に従い、例２のチオール化合物（２，６１９
；０．０１１モル）、例１０のアミド化合物１．９ｃＪ
Ｓ０．０１０モル）およびトリエチルアミン（１ｄ）か
ら標題の化合物を゛製造し、生成物３．４ｇを得る：殖
点：約１２９〜１３１．５℃。

元素分析：Ｃ２５Ｈ３，Ｎ２ｏ２Ｓ（４２８，６３）に
ついて、 計ＷｌｉｉＩ：Ｃ，７０，０５；Ｈ，８，４７：Ｎ、６
．５３　　：Ｓ、　　７．　４８゜実３１ＩＩ値：Ｃ，
７０，１５：Ｈ，８，５８：Ｎ、６．４７：Ｓ、　　７
．　７１゜ 例１２ ３．５−ジクロル−４−ヒドロキシフェニルチオシアネ
ートの１！４造 ２．６−ジクＯルフエノール（１０（１：０．１６３モ
ル）およびチオシアン酸アンモニウム（１０２，７３９
：　１．３５０モル）をメタノール中で混合し、溶液を
０℃に冷却する。反応混合物にｔｆｉ［を１０℃以下に
保持しながら塩素ガスを泡立てて通す、溶液は淡黄色に
変わる。反応混合物を酸性になるまで全体で３時間１ｔ
！ｌ拌し、この時点でアンモニアガスを泡立てて通し、
溶液を０−・１０℃でざらに３時間ｉｉ２伴する。反応
混合物を冷蒸留水中に注ぎ入れ、庄過し、得られた黄色
固形物的２０７をス圧で一夜にわたり乾燥させる。

庄訳は互選エチルで抽出し、Ｑ　Ｘマグネシウム上で９
２熾させ、次いでストリッピング処理し、■生成物約１
００３を得る。クロマトグラフィによる精製後に、生成
物をトルエン１λ中に取り入れ、木炭を加え、！過し、
ヘキサンから再結晶させ、生成物５５．０３ｓを黄色固
形物として得る。溝道はＮＭＲにより確認した。

例１３ ２．６−ジクロル−４−メルカプトフェノールの製造 例１２の標題の化合物（５５。Ｃ３９；０、２５１１ニ
ル）をアセトン３００ｍ中に溶；召する。

水（９ｍｌ）を加え、澄酒をＯ′Ｃに冷却する。トリエ
チルホスフィン（３６．　９ｉ；ｏ．２５モル）を、Ｏ
′Ｃの１度を保持しながら，６５分間にわたり滴下して
加える。反応混合物を空温に温め、１、５時間１′？！
拝し、溶媒を除去し、生成物をクロマトグラフィおよび
ｌ＼キサンからの再結晶により精製し、原題の化合物を
得る。

元素分析：Ｃ，　　Ｈ　　ＯＣ１２Ｓ（１９５．０８＞
について、 計算１１ｉ：Ｃ．３６．９４　：Ｈ，２．０７　：Ｃｊ
！．３６．３５：Ｓ．１６．４４。

実副圃：Ｃ．３６．９６：Ｈ，２．０６：Ｃ１，３６．
３１　　：Ｓ．１６．５６。

例１４ ３−　［　（３．５−ジクロル−４−ヒドロキシフェニ
ル）チオ］−Ｎ−メチル−Ｎ−　［２−　（２−ピリジ
ニル）エチル］プロパンアミドの製造例４の方法に従い
、Ｎ−メチル−Ｎ−　［２−（２−ピリジニル）エチル
１−２−ブＯベンアミｔ’（２．５９：０．０１３−Ｅ
ル）、２．６−ジ’７０ルー４−メルカプトフェノール
（２．５６ｓ：０、０１３モル）およびトリエチルアミ
ン（！Ｍ）からｔａ題の化合物を製造する；Ｆ！Ａ点：
約１２０〜１２３℃。

元素分析：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２ｏ２Ｃ１□Ｓ（３８５．３
１＞について、 計算１ａ：ｃ，５２．９７　：Ｉ−１．４．７１　：Ｎ
．７．２７：Ｃｌ　１８．４０： Ｓ．８．３２。

実開５１ｉ：Ｃ．５３．Ｉ８：Ｈ．４．８９　：Ｎ．７
．３４：Ｃｊ！．１８．５９： Ｓ．８．０５。

例１５ ２′−ヒドロキシル［１．１’　　：３’　、１”ータ
ーフェニル１−５′−イルチオシアネートの製造 ２、６−ジフェニルフェノール（１００．０！ＩＪ：６
、４０６′ｆ．ル）およびチオシアン酸アンモニウム（
６７、９９！Ｊ　；０．８９３モル）を、磁気攪袢殿、
温度計および噴出装置を備えた三ツ頚丸底フラスコ内の
メタノール（１５０ｉｄ）中に懸濁する。反応混合物を
アセトン／氷浴中で一５℃に冷却し、溶液中に塩素ガス
を３時間泡立てて通す。

温度を１０℃以下に保持しながら、反応混合物にアンそ
ニアガスを２時間泡立てて通ず。フラスコの内容物を次
いで冷蒸留水中に注ぎ入れ、冷蔵庫内で１２時間敢装す
る。冨過後に、固形物を４５゛Ｃで誠圧下に１２時間屹
燥させる。標桓の化合物をクロマトグラフィおよびヘキ
サンからの再結晶によ’）Ｉ製する：ａ点：約１０４〜
１０６．５℃。

元’ｆｎ分析：　Ｃ１ｑＨ１３０ＳＮ　（３０３，３９
＞について、 計偉１１：Ｃ，７５，２２；Ｈ，４，３２：Ｎ、４，６
２：Ｓ、１０．５７゜ 実、ｌｌｌ値：Ｃ，７５，１２；Ｈ，４，４９：Ｎ、４
．６５：Ｓ、１０．４１゜ 例１６ ５′−メルカプト［１，１’　　：３’　、１”−ター
フェニル］−２′−オールの’ｌ造 Ｈ か１１５の標題の１ヒ合′ＪＡ（３２，２９：０．１０
６モル）および水（１，９ａ２）をアセトン（１５０ｍ
）中に博１半しながら溶解し、−５°Ｃに冷！ｉ！１す
る。トリエチルホスフィン（１５，７ｓ２；０．１０６
モル）を４０分間にわたり滴下して加える。反応混合物
を０℃で１＠間、次いで苗温で２１Ｆｆ間″ａ拌する。

溶媒を蒸発させ、生成物をシリカ上のクロマトグラフィ
により単離する。

元素分析：Ｃ１３ｌ−１１４０３（２７８，３１）につ
いて、 計算１０１：Ｃ，７７，６７；Ｈ，５，０７；Ｓ、１１
．５２゜ 実測値：Ｃ，７７，８０：Ｈ，５，１９：Ｓ、１１．６
８゜ 例１７ ３−　［（２’−ヒドロキシ［１，１’　　：３’　。

１“−ターフェニル］−５′−イル）チオ］−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］ブＯパンア
ミドの製造 例４の方法に従い、例１６のチオール化合物（２，７８
９：０８０１モル）、Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピ
リジニル）エチル］−２−プロペンアミド（１，９０９
Ｓｏ、０１モル）およびトリエチルアミン（１，２ｄ）
から標題の化合物を製造する。

元素分析：Ｃ２，Ｈ２８０□Ｎ２Ｓ　（４６８，５４）
について、 計ｉｆ　　二　Ｇ、　　７４．　３２　　：Ｈ，６，０
２：Ｎ、５．９８゜ ＊１１１！Ｉ：Ｃ，７３，９３：Ｈ，６，０４：Ｎ、６
．１６９ 例１８ ４−（［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒトＯキシフェニル］チオ）ブタン酸の製造 アセトン（１０ｄ）中の２．６−ビス（１，１−ジメチ
ルエチル （３．５７ｓ：０．０１５モル）および４−ブロモエチ
ル酸エチルエステル＜３．２３９　；０、０１６５モル
）の゛清明な溶液に水酸化カリウム片（２．５２９：０
．０４５モル）を加える。

水（２０ｄ＞！加え、？ｍｌを１．５ＲＩＪ攪拌し、溶
媒を回転蒸発機上で除去し、次いで水（５０ｍ＞を加え
る。有機層をエチルエーテル（３Ｘ７５ｄ）で抽出する
。水匹相は製塩ｒで酸性にし、次いでエチルエーテル（
２Ｘ　５０　ｍｉ　）で抽出し、ボ（５０ｍ＞で洗浄し
、固設ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで溶媒な
除去する。化成する面状物をシリカ上のクロマトグラフ
ィにより精製し、エチルエーテル／スチリソルブＢから
再結晶し、濾過し、生成物を空温で減圧下に１２時間乾
燥させる；融点：約１１２〜１１３．５℃。

元素分析：Ｃｌ８Ｈ２８０３Ｓ（３２４，４８）につい
て、 計算値：Ｃ，６６，６３：Ｈ，８，７０：Ｓ、９．８８
゜ 実測ｒｆｉ：ｃ、６６゜７１　：Ｈ，８，７４：Ｓ、９
．５７゜ 例１９ ４−　（４−［：３．５−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ）−Ｎ−メチル−
Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチルコブタンアミドの
製造 例１８の標題の化合物をベンゼンに溶解し、溶液を水浴
中で約５℃に冷却する。ベンゼン中のオキザリルクロリ
ドの溶液を約５分間にわたり滴下して加える。水浴を取
り除き、溶液を空温まで温め、約５時間攪拌する。ベン
ゼンを蒸発させ、新しいベンゼンを加える。トリエチル
アミンおよび２−（β−メチルアミノエチル）ピリジン
を加え、溶液を一夜にわたり撹拌する。ベンゼンを回転
蒸発機で蒸発させ、生成物をシリカ上のクロマトグラフ
ィにより精製する。

例２０〜２２ 佼１７．９および１１の方法で２．６−ビス（１゜１−
ジメチルエチル ルの代りに２．６−ジクＯ／レー４−メルカプトフェノ
ールを使用することにより下記の化合物が遷られる： 例２０：３−［（３．５−ジクロル−４−ヒドロキシフ
ェニル）チオ］−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニルメ
チル）プロパンアミド。

例２１　：３−［（３．５−ジクロル−４−ヒドロキシ
フェニル）チオ］−Ｎ−メチル−Ｎ−しく２−メチル−
６−ピリジニル）メチル］プロパンアミド。

例２２：３−［（３．５−ジクロル−４−ヒドロキシフ
ェニル）チオ］−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−ピリジ
ニル）エチル１プロパンアミド。

例２３〜２５ 例７、９および１１の方法で２，６ービス（１。

１−ジメチルエチル）−４−メルカプトフェノールの代
りに５′−メルカプト［１．１’　　：３’　。

１“−ターフェニル］−２′−オールを使用することに
より下記の化合物が得られる： 例２３：３−［（２’−ヒドロキシＭ．１’：３’，１
”−クーフェニル１−５′−イル）チオ］−Ｎ−エチル
−Ｎ−　（４−ピリジニルメチル）プロパンアミド。

例２４：３−［（２’−ヒドロキシ［１．１’：３’．
１”−ターフェニル１−５′−イル）チ第１ーＮーメチ
ル−Ｎ−　Ｃ　（２−メチル−６−ピリジニル）メチル
］プロパンアミド。

例２５：３−［（２’−ヒドロキシ［１．１’：３’．
１”−ターフェニル１−５′−イル）チ第１ーＮーメチ
ル−Ｎ−　［２−（４−ピリジニル）エチル１プロパン
アミド。

ＶＡ２６〜３２ 例４、７、９、１１他の原料アミド化合物を相当するア
ルキルピリジルアミド化合物に変えて、下記の代表的化
合物が得られる： 例２６　：　４−　［　（２’−ヒドロキシ［１．１’
：３’．１”−ターフェニル］二５′−イル）チオ］−
Ｎ−メチル−Ｎ−　［２−　（２−ピリジニル）工チル
１ブタンアミド。

例２７：２−［（３，５−ジクロル−４−ヒドロキシフ
ェニル）チ第１−ト１−エヂルーＮ−（４−ピリジニル
メチル）アセトアミド。

例２８：２１（３，５−ジクロル−４−ヒドロキシフェ
ニル）チオ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチル−６−
ピリジニル）メチル１エタンアミド。

例２９：３−［（３，５−ジクロル−４−ヒトＯキシフ
エニル）チオ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジ
ニル）エチル］−イソプロパンア°ミド。

例３０：４−（［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ）−Ｎ−メチル−
Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−２，２−ジメ
チルブタンアミド。

例３１　：　２−　［（２’−ヒドロキシ［１，１’：
３′、１“−ターフェニル］−５１−イル）チオ］−Ｎ
−メチル−Ｎ−［２−（４′−ピリジニル）エチル］ペ
ンタンアミド。

例３２：２−［（２’−ヒドロキシｒ１，１’　　：３
′、１“−ターフェニル］−５′−イル）チオ］−Ｎ−
メチル−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］ｌ＼キ
サンアミド。

本発明の活性薬剤は純粋な化合物としてヒトを含む動物
に投与できる。しかしながら、活性化合物の一種または
二種以上を過当な医薬的に許容されうる担体あるいは稀
釈剤の一種または二種以上と先ず組合せて投与ごとの関
係を満たす大きざにし、かくして医薬組成物を得ること
がすすめられる。

渡体または固体である製剤用担体を使用できる。

デンプン、糖、タルク等のような固体担体を使用して、
直接投与またはゼラチンカプセルに充填するのに使用で
きる粉末を形成できる。ステアリ酸マグネシウム、ステ
アリン酸のような潤滑剤、並びに結合剤および崩壊剤が
錠剤の形成に含有させることができる。さらに、風味付
与剤および甘味剤も添加できる。

錠剤およびカプセルのような投与単位形は活性化合物の
一種または二］以上のいずれか過当な予め定められた治
療的、？ｉｒ効でおよび医薬的に許容されうる担体また
は稀署剤を含有で四る。一般的に言えば、本発明の化合
物の固形経口単位投与形は医薬錠剤−個当り１．７５〜
７５０　Ｉｎ！Ｆを含有する。

本発明の化合物は経口および非経腸の両方で活性を示し
、従って軽口または非経口投与用の投与形に調剤できる
。

固形経口投与形はカプセル、錠剤、入用、粉末、顆粒等
を包含する。

経口投与用の液体投与形はエマルジョン、懸濁液、溶液
、シロップ等を包含し、これらは水のような当技術で慣
用の稀釈剤を含有する。不活性稀釈剤の外に、これらの
製剤はまた湿潤剤、乳化剤および！！濁化剤のような助
剤、並びに甘味剤、風味付与剤および香料を含有できる
。

非経腸投与用製剤は無菌水性または非水性溶液を包含す
る。非水性溶剤またはベヒクルの例にはプロピレングリ
コール、ポリ土チレングリコール、オリーブ油のような
植物油およびオレイン酸エチルエステルのような注射で
きる何殿エステルがある。非筏賜投与製剤は常法により
殺菌できる。

本発明の１ヒ含物はまた、当反術でよく知られている担
体を使用して局所適用または皮膚経路投与用に、および
またの投与用にエアゾルまたはスプレィの形に調剤する
ことができる。

活性成分の投与量は変えることができる：しかしながら
、活性成分の鑞は適当な投与量が得られるような量であ
ることが必要である。選ばれる投与１は所望の治療効果
、投与経路および処置の持続期間によって変わる。一般
的に言えば、−日当りで０．１〜１００η／体重に３、
好ましくは０．５〜５０Ｉ１１ｇ／体鳳に’Ｊの経口投
与通を処置の必要な患者に、好ましくは分割して、たと
えば−日３ないし４回に分割して投与する。急性アレル
ギーまたは過敏性反応の場合には、一般に非経腸経路、
たとえば静脈を経て第一回目の投与量を投与すると好ま
しく、患者が安定するまで非経腸投与を続け、経口投与
で必要ならば、さらに継続できる。

屹せんおよびその１１！！の皮脂症大の場合には、本発
明の化合物の局所用製剤を一日に３または４回、′ｔＬ
思戚に適用すると好ましい。

本発明の化合物で喘息および関部炎を処置する場合に、
これらの化合物シよ慢性基準で、または症状が現われる
につれて、投与できる。しかしながら、開面の破壊およ
び変形を辱くことがある関節炎およびその池の炎症症状
の場合には、一段に活性成分を慢性基準で投与すると好
ましい。

本発明の化合物を一種または二種以上のシクロオキシゲ
ナーゼ阻害剤とともに投与する場合には、これらは単位
投与１形で投与すると簡便であり、または別々に投与す
ることもできる。患者がシクロオキシゲナーゼ阻害剤に
対してアレルギー性または過敏性である場合には、シク
ロオキシゲナーゼ阻害剤を投与する前に、本発明の化合
物で処置を始めると好ましい。

本発明の代表的錠剤は下記の組成を有することができる
： 成　　分　　　　　　　　　　　　　−促中のｍ１７活
性成分　　　　　　　　　　１００ デンプン、米国局方品　　　　　５７ ａ語、米田局方品　　　　　　　７３ タルク、米国局方品　　　　　　　９ ステアリン酸　　　　　　　　　１２ 前記例は説明するものであって、排泄的なものではない
こと、および本発明の精神および特許請求の範囲から逸
脱することなく修正をなしうろことは当業者にとって理
解されることである。

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＿１およびＲ＿２は同一または異なり、ハロ、
   フェニル、置換されているフェニルおよび式▲数式、化
   学式、表等があります▼ （ここでｎ、ｍおよびｐはそれぞれ１〜８の整数である
   が、ｎ＋ｍ＋ｐは１０に等しいかまたは１０より小であ
   る）の基よりなる群の一員であり；Ｘはチオ、スルフィ
   ニルまたはスルホニルであり；Ａｌｋ＿１は１〜６個の
   炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の低級アルキレ
   ンであり；Ｒ＿３は低級アルキルであり；Ａｌｋ＿２は
   １〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のア
   ルキレンであり；Ｒ＿４は水素、ハロ、ヒドロキシ、低
   級アルキルおよび低級アルコキシよりなる群から選ばれ
   る］で示される化合物またはその医薬的に許容されうる
   塩。
2. （２）Ｒ＿１およびＲ＿２がそれぞれ ▲数式、化学式、表等があります▼ である特許請求の範囲第１項の化合物。
3. （３）Ｒ＿１およびＲ＿２がそれぞれ１，１−ジメチル
   エチルである特許請求の範囲第２項の化合物。
4. （４）Ｘがチオである特許請求の範囲第１項の化合物。
5. （５）Ｘがスルフィニルである特許請求の範囲第１項の
   化合物。
6. （６）Ｘがチオである特許請求の範囲第３項の化合物。
7. （７）３−｛［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
   ）−４−ヒドロキシフェニル］チオ｝−Ｎ−メチル−Ｎ
   −［２−（２−ピリジニル）エチル］プロパンアミドま
   たはその医薬的に許容されうる酸付加塩である特許請求
   の範囲第６項の化合物。
8. （８）３−｛［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
   ）−４−ヒドロキシフェニル］チオ｝−Ｎ−メチル−［
   ２−（２−ピリジニル）エチル］プロパンアミド−塩酸
   塩である特許請求の範囲第６項の化合物。
9. （９）３−｛［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
   ）−４−ヒドロキシフェニル］チオ｝−Ｎ−エチル−Ｎ
   −（４−ピリジニルメチル）プロパンアミドまたはその
   医薬的に許容されうる酸付加塩である特許請求の範囲第
   ６項の化合物。
10. （１０）３−｛［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
    ル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ｝−Ｎ−メチル−
    Ｎ−［（２−メチル−６−ピリジニル）メチル］プロパ
    ンアミドまたはその医薬的に許容されうる酸付加塩であ
    る特許請求の範囲第６項の化合物。
11. （１１）｛［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
    −４−ヒドロキシフェニル］チオ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−
    ［２−（４−ピリジニル）エチル］プロパンアミドまた
    はその医薬的に許容されうる酸付加塩。
12. （１２）Ｒ＿１およびＲ＿２がそれぞれハロである特許
    請求の範囲第１項の化合物。
13. （１３）Ｒ＿１およびＲ＿２がそれぞれクロルである特
    許請求の範囲第９項の化合物。
14. （１４）３−［（３，５−ジクロル−４−ヒドロキシフ
    ェニル）チオ］−Ｎ−メチル−［２−（２−ピリジニル
    ）エチル］プロパンアミドまたはその医薬的に許容され
    うる塩である特許請求の範囲第１０項の化合物。
15. （１５）Ｒ＿１およびＲ＿２がそれぞれフェニルまたは
    置換されているフェニルである特許請求の範囲第１項の
    化合物。
16. （１６）３−［（２′−ヒドロキシ［１，１′：３′，
    １”−ターフェニル］−５′−イル）チオ］−Ｎ−メチ
    ル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］プロパンア
    ミドまたはその医薬的に許容されうる塩である特許請求
    の範囲第１２項の化合物。
17. （１７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＿１およびＲ＿２は同一または異なり、ハロ、
    フェニル、置換されているフェニルおよび式▲数式、化
    学式、表等があります▼ （ここでｎ、ｍおよびｐはそれぞれ１〜８の整数である
    が、ｍ＋ｎ＋ｐは１０に等しいかまたは１０より小であ
    る）の基よりなる群の一員であり；Ｘはチオ、スルフィ
    ニルまたはスルホニルであり；Ａｌｋ＿１は１〜６個の
    炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の低級アルキレ
    ンであり；Ｒ＿３は低級アルキルであり；Ａｌｋ＿２は
    １〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のア
    ルキレンであり；Ｒ＿４は水素、ハロ、ヒドロキシ、低
    級アルキルおよび低級アルコキシよりなる詳から選ばれ
    る］ で示される化合物またはその医薬的に許容されうる塩の
    治療的有効量および医薬的に許容されうる担体または稀
    釈剤を含む炎症およびアレルギー反応の処置用の医薬組
    成物。