JPH0730024B2 - 新規なアミノアルキルピリジンアミド化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は５−リポキシゲナーゼ阻害剤であり、抗炎症剤
および抗アレルギー剤として有用である新規なアミノア
ルキルピリジンアミド化合物に関する。

アラキドン酸およびその同族の不飽和脂肪酸がプロスタ
グランジン類、トロンボキサン類、５−、11−、12−お
よび15−ヒドロキシエイコサテトラエン酸類（HETE、DI
HETE、TRIHETE）およびヒドロキシパーオキシエイコサ
テトラエン酸類（HPETE）並びにロイコトリエン類の先
駆化合物であり、これらの全てに生理学的作用が見い出
されているものであることはよく認識されている。５−
リポキシゲナーゼ経路を経て生成されるロイコトリエン
類は喘息症状の発現における主要寄与物質であり、およ
びまた即時型過敏性反応および炎症のメデイエイターで
ある。

ロイコトリエン類は炎症滲出液中に見い出され、炎症中
の細胞浸潤の進行に含まれている。「ロイコトリエン
類」の用語は喘息および即時型過敏性反応における重要
なメデイエイターである緩反応性の物質（SRS）のよう
な一群の物質を示す一般的用語として使用する。免疫学
的に産生されたSRSは通常、アナフイラキシーの緩反応
性の物質（SRS−Ａ）と称される物質である。SRS−Ａは
A₄,B₄,C₄,D₄,D₅およびE₄として知られているロイコトリ
エン類（LT）よりなる。LTC₄は長期間持続性の気管支け
いれん作用を生じさせる点でヒスタミンよりも少なくと
も100倍強力である。ロイコトリエン類はまた血管透過
性を増大し、およびまた心拍出量の増大および心室収縮
の減少を生じさせる。LTB₄は腸炎症性病気における炎症
の重要なメデイエイターであることがある。

化学走性（chemotaxis）は細胞の移動方向がそれらの環
境にある物質により決定される反応である。これは炎症
が感染性剤、アレルギー性攻撃、またはその他の炎症源
性刺激により生じたものであるかに関係なく、血液から
炎症部位にロイコサイトを持ち込む主要プロセスの一つ
である。

LTB₄は中性好性白血球および単核細胞に対して化学走性
であるばかりでなく、また刺激性好酸球移動において高
度に活性である。好酸球の浸潤は種々のアレルギー性反
応の組織学的特徴の一つである。

５−リポキシゲナーゼ阻害活性を有するベンオキサプロ
フエンを除いて、アスピリンおよびたとえばインドメタ
シン、イブプロフエン、フエノプロフエン等のようなそ
の他の非ステロイド系抗炎症剤（NSAID）はアラキドン
酸のシクロオキシゲナーゼ経路を経るプロスタグランジ
ンの合成を抑止する。これらのプロスタグランジンシン
セターゼ阻害剤は一般に抗炎症性、抗発熱性および鎮痛
活性を示し、関節炎の処置に広く使用されている。非ス
テロイド系抗炎症剤は即時型過敏性反応で役割を演じ、
また増強された炎症源性作用を有する、５−リポキシゲ
ナーゼ経路を経て生成されるアラキドン酸のもう一種の
炎症源性誘導体の生成を導くことができる。NSAID類を
単独で投与すると、気管支けいれん性反応；皮膚発疹；
腹痛症状；発熱；悪寒；悪心および嘔吐並びにアナフイ
ラキシイを包含するアレルギー性反応を生じさせること
ができる。この理由で、アスピリンおよびその他の非ス
テロイド系抗炎症剤（NSAID類）は一般に、喘息に被患
している患者またはアスピリンまたはその他のNSAID類
に対して以前にアレルギー性感受性を示したことがある
人に対しては一般に投与禁忌である。

アレルギー性反応および炎症におけるアラキドン酸多段
（cascade）および５−リポキシゲナーゼおよびその他
のアラキドン酸多段変換生成物の有意性および干渉が認
識される以前においては、効果的な治療剤の探求は主と
して、アレルギーおよび炎症の症状を処置する薬剤に対
するものであつた。これらの症状のメデイエイターの生
成を選択的に阻止する新規な薬剤を開発する努力が続け
られ、本発明により５−リポキシゲナーゼ経路の代謝的
に安定な阻害剤であり、喘息およびその他のアレルギー
並びに過敏性反応、さらにまたかなりのタイプの炎症の
処置に有用であるアミノアルキルピリジンアミド化合物
が提供される。

今日まで、ベンオキサプロフエンは５−リポキシゲナー
ゼ阻害活性を有する唯一の市販抗炎症剤であつた。やつ
かいな副作用により市場から取り下げられる以前には、
ベンオキサプロフエンは破壊性関節炎および乾せんの処
置に有意の前進を示すものと考えられていた。従つて、
炎症およびアレルギー性反応に対し応答できるメカニズ
ムを阻止し、たとえば関節炎、喘息、乾せんおよびその
他の皮膚炎、アレルギー性反応並びにその他の５−リポ
キシゲナーゼ介在症状の処置に安全に使用できる薬剤が
永年にわたり求められている。さらにまたその他のリポ
キシゲナーゼ酵素、たとえばシクロオキシゲナーゼの阻
害剤とともに投与してそれらの副作用を緩和し、それら
の医療目的を支持することができる薬剤に対する要求も
存在している。

それらの点については次の文献を参照できる： ベント（Bengt Samuelson）による「ロイコトリエン
ス：メデイエイター オブ インメデイエート ハイパ
ーセンシテイビテイ リアクシヨンズ アンド インフ
ラメーシヨン（Mediators of Immediate Hypersensitiv
ity Reactions and Inflammation）」、サイエンス（Sc
ience）、220巻、568〜575頁（1983年５月）；バーチ
（Michael K.Bach）による「インヒビタース オブ ロ
イコトリエン シンテシス アンド アクシン（Inhibi
tors of Leukotriene Synthesis and Action）」、ザ
ロイコトリエンス、ケミストリイ アンド バイオロジ
イ（The Leukotrienes,Chemistry and Biology）、163
〜194頁（アカデミック出版社、1984年）；リー（C.W.L
ee）他による「ヒユーマン バイオロジイ アンド イ
ムノリアクテイビテイ オブ ロイコトリエンス（Huma
n Biology and Immunoreactivity of Leukotriene
s）」、アドバンセス イン インフラメーシヨン リ
サーチ（Advances in Inflammation Research）、６
巻、219〜225頁（ラベン出版社、ニユーヨーク、1984
年）；エデイトリアルによる「ロイコトリエンス アン
ド アザー リポキシゲナーゼ プロダクツ イン ザ
パセゴネシス アンド テラピイ オブ プロリアシ
ス アンド デルマトセス（Leukotrienes and other L
ipoxygenase Producnts in the Pathegonesis and Ther
apy of Psoriasis and Dermatoses」、アーク．デルマ
トール．（Arch.Dermatol.）、119巻、541〜847頁（198
3年７月）；ルイス（Robert A.Lewis）他による「ア
レビユー オブ リーセント コントリビユーシヨンズ
オン バイオロジカリイ アクテイブ プロダクツ
オブ アラキドネート コンバージヨン（A Review of
Recent Contributions on Biologically Active Produc
ts of Arachidonate Conversion）」、イント．ジエ
イ．イムノフアーマコ．（Int.J.Immunopharmac.）、４
巻、２号、85〜90頁（1982年）；バーチ（Michael K. B
ach）によるバイオケミカル フアーマコロジイ（Bioch
emical Pharmacology）、23巻、４号、515〜521頁（198
4年）；ベツカー（E.L.Becher）によるケモタクチツク
フアクタース オブ インフラメーシヨン、223〜225
頁（エリバー科学出版社、アムステルダム、1983年）；
シヤロン他（P.Sharon and W.F.Stenson）によるガスト
ロエンテロロジイ（Gastroenterology）、84巻、454頁
（1984）；およびムツシユ（M.W.Musch）他によるサイ
エンス（Science）、217巻、1255頁（1982年）。

本発明はアラキドン酸多段の５−リポキシゲナーゼを阻
害し、従つてアレルギーおよび炎症に応答できるロイコ
トリエン類の生成を阻害し、他方アレルギー性反応、過
敏性反応性、炎症の処置に単独で、あるいは非ステロイ
ド系抗炎症剤のようなその他のオキシゲナーゼ阻害剤
（シクロオキシゲナーゼ阻害剤）と組合せて、有用であ
る新規な一群の治療剤を代表する化合物を提供する。

従来技術としては、ワグナー（Wagner）他による米国特
許第4,029,812号およびこの出願の分割出願から発行さ
れた関連米国特許第4,076,841号および 同第4,078,084号に、血中脂肪低下性であり、血漿中脂
質レベル、特にコレステロールおよびトリグリセリドレ
ベルの減少に有用である２−（3,5−ジ−第３ブチル−
４−ヒドロキシフエニル）チオカルボン酸エステルおよ
び単純アミド化合物が開示されている。

ワグナー他の化合物および関連化合物はまた文献に可塑
剤および殺虫剤として報告されており、この点について
はたとえば次の文献を参照できる：キミ．テクノル（Kh
im.Teknol.）、20（４）、568〜574頁（1977年）；ペス
チツク．バイオケミ．フイジオル．（Pestic.Biochem.P
hysiol.）、1979年、12（１）、23〜32頁；ケミカルア
ブストラクト90（19）:151802xは重要である。

本発明による化合物は次式で示されるアミノアルキルピ
リジンアミド化合物およびその医薬的に許容されうる塩
である。

〔式中R₁およびR₂はそれぞれ、ハロ、フェニルおよび式 （ここでn,mおよびｐはそれぞれ１の整数である）で表
わされる基よりなる群から選ばれ;Xはチオであり;Alk₁
は１〜３個の炭素原子を有するアルキレンであり;R₃は
低級アルキルであり;Alk₂は１〜２個の炭素原子を有す
るアルキレンであり;R₄は水素および低級アルキルより
なる群から選ばれる〕。

本発明による化合物はアレルギー反応、過敏性反応およ
び炎症の処置に有用である。これらの化合物は特に関節
炎およびその他の炎症性関節病、喘息、乾せんのような
増殖性皮膚病等の処置に、単独でまたは一種あるいは二
種以上のシクロオキシゲナーゼ阻害剤と組合わせて有用
である。

本発明の化合物は一般に、0.1〜100mg/kg、好ましくは
0.5〜50mg/kgの一日経口または非経腸投与量で、好まし
くは分割投与により、アレルギー性反応、過敏性反応ま
たは炎症に被患している患者に投与し、およびまた乾せ
んのような増殖性皮膚病に被患している患者に局所投与
すると好ましい。これらの化合物はまた由一の治療剤と
して、またはシクロオキシゲナーゼ阻害剤のようなその
他の薬剤と組合わせて、特に、たとえば慣用の非ステロ
イド系抗炎症剤に対して炎症の発現またはアレルギー性
応答を示す患者に投与できる。たとえば喘息の或る場合
のような迅速な応答が望まれる場合には、非経腸、たと
えば静脈内投与が好ましい。

一般的に言えば、本発明の化合物の合成はハロまたはト
シル置換脂肪族アシルアミノアルキルピリジンあるいは
置換ピリシンアミドのハロゲンまたはトシレートをチオ
ールにより塩基の存在下に置換することにより達成でき
る。置換されていない脂肪族アシルアミノアルキルピリ
ジンアミドにチオールを付加させる方法も有効な合成方
法である。別法として、チオールおよび塩基との反応を
経る置き変えをトシルまたはハロ置換脂肪族カルボン酸
またはエステルに対して行ない、次いで相当する酸クロ
リドと所望のアミンとの反応を経て最終生成物に変換す
ることにより実施することもできる。スルホン化合物お
よびスルホキシド化合物はスルフイド化合物を、たとえ
ばｍ−クロル過安息好酸またはナトリウムメタ過ヨー素
酸を用いる酸化により容易に製造できる。

本明細書で使用されている「低級アルキル」の用語は１
〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキ
ル基、すなわちメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、第２ブチル、第３ブチル、ｎ−ペ
ンチル、２−メチルブチル、2,2−ジメチルブチル、ｎ
−ヘキシル等を意味する。

本明細書で使用する「ハロ」の用語はクロル、ブロモ、
ヨードおよびフルオルを包含する。

「医薬的の許容されうる酸付加塩」の用語は本発明の化
合物を従来技術でよく知られている適当な酸による生理
学的に許容されうる塩を意味する。

このような塩としては、これらに限定されないが、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、マレイン酸塩、ナプシル酸塩、
オレイン酸塩、コハク酸塩、パルミチン酸塩、ラウリル
酸塩、フマール酸塩、リン酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、ス
テアリン酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、トシル酸塩および
同様の塩を包含する。本発明の化合物の選択的活性は先
ず次の試験を用いて評価された。

試験A:大豆15−リポキシゲナーゼのインビトロ阻害試験
を使用して、選ばれた５−リポキシゲナーゼ阻害剤の特
異性を調べる。アラキドン酸を15−HPETEに、大豆リポ
キシゲナーゼで酸化する反応中の酸素吸収量を阻害剤の
存在および不存在下に、対照標準としてノルジヒドログ
アイアレチン酸（NDGA）を使用して測定する。100μＭ
で阻害する化合物はIC₅₀値を測定するためにさらに試験
する。「IC」は「阻害濃度」を表わす。

試験B:抗炎症活性、抗アレルギー活性の評価:5−リポキ
シゲナーゼのインビトロ阻害。ラツト好塩基性白血病細
胞の100,000×ｇ上澄留分を５〜リポキシゲナーゼ酵素
源として用いる。この酵素を［１−¹⁴C］−アラキドン
酸およびCa⁺⁺とともに被験化合物の存在および不存在下
にインキユベートする。５−リポキシゲナーゼ、５−ヒ
ドロキシエイコサテトラエン酸（５−HETE）の生成物を
薄層クロマトグラフイにより分離し、放射能を測定す
る。５−HETE合成を30％まで抑止する化合物をその濃度
で活性であると見做す。初期スクリーニング投与量は１
×10^-4Mである。被験化合物が10^-4Mで５−HETE合成を50
％より大きい割合で抑止する場合に、この化合物は種々
の投与量で試験して、IC₅₀値を測定する。

試験C:細胞中の緩反応性物質（SRS）生物体内合成の抑
止。ラツト好塩基性白血病細胞（RBL−１）によるSRS合
成を、細胞をイオノホールA23187単独またこれと被験化
合物との組合せとともにインキユベートすることにより
誘発させる。培地中に放出されたSRSを高圧液体クロマ
トグラフイ、シンチレーシヨン係数または生物検定によ
る測定する。生物検定法では、SRS産生の抑止％を、組
織浴中でモルモツトの単離された回路の一部分に均等な
収縮を生じさせるに要する被験体および対照体の投与量
を測定することにより推定する。SRS生物体内合成を50
％またはそれ以上の割合で抑止する化合物を、この化合
物の同等量がSRSによる回腸収縮に直接に拮抗しないか
ぎり、その濃度で活性であると見做す。被験化合物が平
滑筋収縮を直接に抑止する場合には、SRS生物体内合成
阻止剤として不活性であると見做される。被験化合物の
初期スクリーニング投与量は１×10^-4Mおよび １×10^-5Mである。

試験D:ヒト血小板12−リポキシゲナーゼのインビトロ阻
害。血小板分解生成物の40,000×ｇ上澄液を［１−
¹⁴C］−標識付けしたアラキドン酸と、被験化合物の存
在または不存在下にインキユベートする。変性生成物で
ある12−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（12−HETE）
を薄層クロマトグラフイによる単離後に定量する。被験
化合物は初期に100μＭの濃度でスクリーニングし、12
−HETEの合成を30％またはそれ以上の割合で抑止する化
合物を活性であると見做す。IC₅₀値は活性化合物につい
て測定する。

試験E:羊精のうミクロソームシクロオキシゲナーゼのイ
ンビトロ阻害。アラキドン酸シクロオキシゲナーゼ反応
割合を被験化合物の存在または不存在下に酸素吸収を追
跡することにより測定する。10^-4Mで阻害する化合物はI
C₅₀値の決定のためにさらに試験する。

次例は本発明をさらに説明するものである。

例１ 3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフ
エニルチオシアネートの製造 磁気撹拌機、ガス導入口、温度計およびガス排出口を備
えた三ツ頚丸底５フラスコに2,6−ジ−第３ブチルフ
エノール（474g;2.30モル）、チオシアン酸アンモニウ
ム（76.12g;4.83モル）およびメタノール（1200ml）を
加える。反応混合物を撹拌し、氷／塩浴中で０℃に冷却
する。０〜10℃の温度に保持しながら、混合物に塩素ガ
スを約１時間、ゆつくり泡立てて通すと、反応混合物は
不均一の黄色になる。次いで、反応混合物にアンモニア
を約1.5時間泡立てて通し、この間温度を０〜10℃に保
持する。反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌し、冷蒸
留水２中に注ぎ入れ、次いで一夜にわたり冷凍する。
水柱相をデカンテーシヨンにより除去し、固形物をエタ
ノール中に取り入れ、水から沈殿させ、濾取し、五酸化
リン上で２日間乾燥させる。生成するガム状黄色固形物
をペンタンから再結晶させ、次いで源圧で乾燥させ、生
成物を白色粉末として得る；融点:61.5〜63℃。

元素分析:C₁₅H₂₁NSOについて、 計算値:C,68.40;H,8.03;N,5.32;S,12.17。

実測値:C,68.85;H,8.05;N,5.29;S,12.12。

例２ 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メルカプトフ
エノールの製造 3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフ
エニルチオシアネート（55g;0.209モル）をアセトン（2
00ml）中にアルゴン雰囲気下に溶解する。水（7.6g;0.4
2モル）を加え、反応混合物を０℃に冷却する。トリエ
チルホスフイン（24.7g;0.209モル）を１時間にわたり
滴下して加え、反応混合物を次いで撹拌しながら室温ま
で温める。溶液を濃縮し、溶液を除去し、生成する油状
物をシリカ上のクロマトグラフイにより精製する。チオ
ール化合物を含有する留分を集め、溶媒を除去し、得ら
れた白色粉末をメタノール／水から再結晶させ、所望の
生成物43.3gを得る。NMR確認により生成物を同定した。

例３ Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−
２−プロペンアミドの製造 アクリロイルクロリド（4.52g;0.05モル）をエチルエー
テル（500ml）中のトリエチルアミン（30ml）および２
−（β−メチルアミノエチル）ピリジン（6.81g;0.05モ
ル）の撹拌溶液に滴下して加える。室温で一夜にわたり
撹拌した後に、白色固形物を濾取し、エチルエーテルで
よく洗浄する。有機相を集め、硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、濾過し、次いで濃縮乾燥させ、オレンジ色油状
物を得る。構造はNMRにより確認した。

例４ ３−｛［3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフエニル］チオ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２
−ピリジニル）エチル］プロパンアミドの製造 Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−
２−プロペンアミド（0.95g;0.005モル）を2,6−ビス
（1,1−ジメチルエチル）−４−メルカプトフエノール
（1.19g、0.005モル）含有メタノール（200ml）に溶解
する。トリエチルアミン（0.5ml）の添加後に、溶液を
室温で一夜にわたり撹拌する。溶媒を窒素流により除去
し、得られた残留物をシリカ上のクロマトグラフイによ
り精製して、標題の化合物を得る； 融点：約82〜84℃。

元素分析:C₂₅H₃₆N₂O₂S（428.62）について、 計算値:C,70.05;H,8.47;N,6.54;S,7.47。

実測値:C,70.45;H,8.50;6,6.60;S,7.55。

例５ ３−｛［3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフエニル］チオ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２
−ピリジニル）エチル］プロパンアミド−塩酸塩の製造 例４の標題の化合物（2.0g）をエチルエーテル（400m
l）に溶解する。急速撹拌しながら、イソプロピルアル
コール中の塩化水素の飽和溶液を、沈殿がもはや生じな
くなるまで加える。油状混合物を20時間撹拌する。エチ
ルエーテルをデカンテーシヨンにより除去し、残留物を
酢酸エチル／エチルエーテルから結晶化させ、標題の化
合物（700mg）を得る；融点：約153〜156℃。

元素分析:C₂₅H₃₇N₂SOCl（465.09）について、 計算値:C,64.56;H,8.02;N,6.02;Cl,7.62;S,6.89。

実測値:C,64.30;H,7.88;N,6.00;Cl,7.79;S,6.91。

例６ Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−２−プロ
ペンアミドの製造 例３の方法に従い、４−ピコリル−エチルアミン（4.27
g;0.035モル）をアクリロイルクロリド（3.15g;0.035モ
ル）およびトリエチルアミン（21ml）と反応させ、シリ
カ上のクロマトグラフイにより精製する。

元素分析:C₈H₁₂N₂（136.20）について、 計算値:C,69.44;H,7.92;N,14.72。

実測値:C,69.26;H,7.56;N,14.59。

例７ ３−｛［3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフエニル］チオ｝−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリ
ジニルメチル）プロパンアミド 例４の方法に従い、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニル
メチル）−２−プロペンアミド（1.5g;0.00788モル）、
2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メルカプトフ
エノール（2.06g;0.00867モル）およびトリエチルアミ
ン（1ml）から標題の化合物を製造し、生成物3.0gを得
る；融点：約121〜123℃ 元素分析:C₂₅H₃₆N₂O₂S（428.63）について、 計算値:C,70.05;H,8.47;N,6.54;S,7.48。

実測値:C,70.23;H,8.55;N,6.37;S,7.55。

例８ Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチル−６−ピリジニル）メ
チル］−２−プロペンアミドの製造 例６の方法に従い、６−メチル−２−ピコリルメチルア
ミン（4.27g;0.035モル）、アクリロイルクロリド（3.1
5g;0.035モル）およびトリエチルアミン（21ml）から塩
化メチレン中で標題の化合物を製造する。

元素分析:C₁₁H₁₄N₂O（190.24）について、 計算値:C,69.44;H,7.42;N,14.72。

実測値:C,69.41;H,7.53;N,14.68。

例９ ３−｛［3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフエニル］チオ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メ
チル−６−ピリジニル）メチル］プロパンアミドの製造 例４の方法に従い例８のアミド（1.9g;0.01モル）、例
４のチオール化合物（2.38g;0.01モル）およびトリエチ
ルアミン（1ml）からメタノール中で標題の化合物を製
造し、生成物3.95gを得る。

元素分析:C₂₅H₃₆N₂O₂S（428.63）について、 計算値:C,70.05;H,8.47;N,6.54;S,7.48。

実測値:C,69.80;H,8.59;N,6.63;S,7.57。

例10 Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−
２−プロペンアミドの製造 例３の方法に従い、４−［β−（メチルアミノ）エチ
ル］ピリジン（4.76g:0.035モル）、アクリロイルクロ
リド（3.15g;0.035モル）およびトリエチルアミン（21m
l）から標題の化合物を製造し、生成物3.4gを得る；融
点：約129〜132℃。

元素分析:C₁₁H₁₄N₂O（190.24）について、 計算値:C,69.45;H,7.42;N,14.72。

実測値:C,69.79;H,7.62;N,14.20。

例11 ３−｛［3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフエニル］チオ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４
−ピリジニル）エチル］プロパンアミドの製造 例４の方法に従い、例２のチオール化合物（2.61g;0.01
1モル）、例10のアミド化合物1.9g;0.010モル）および
トリエチルアミン（1ml）から標題の化合物を製造し、
生成物3.4gを得る；融点：約129〜131.5℃。

元素分析:C₂₅H₃₆N₂O₂S（428.63）について、 計算値:C,70.05;H,8.47;N,6.53;S,7.48。

実測値:C,70.15;H,8.58;N,6.47;S,7.71。

例12 3,5−ジクロル−４−ヒドロキシフエニルチオシアネー
トの製造 2,6−ジクロルフエノール（100g;0.163モル）およびチ
オシアン酸アンモニウム（102.73g;1.350モル）をメタ
ノール中で混合し、溶液を０℃に冷却する。反応混合物
に温度を10℃以下に保持しながら塩素ガスを泡立てて通
す。溶液は淡黄色に変わる。反応混合物を酸性になるま
で全体で３時間撹拌し、この時点でアンモニアガスを泡
立てて通し、溶液を０〜10℃でさらに３時間撹拌する。
反応混合物を冷蒸留水中に注ぎ入れ、濾過し、得られた
黄色固形物約20gを減圧で一夜にわたり乾燥させる。瀘
液は酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、次いでストリツピング処理し、粗生成物約100gを得
る。クロマトグラフイによる精製後に、生成物をトルエ
ン１中に取り入れ、木炭を加え、濾過し、ヘキサンか
ら再結晶させ、生成物55.03gを黄色固形物として得る。
構造はNMRにより確認した。

例13 2,6−ジクロル−４−メルカプトフエノールの製造 例12の標題の化合物（55.03g;0.25モル）をアセトン300
ml中に溶解する。水（9ml）を加え、溶液を０℃に冷却
する。トリエチルホスフイン（36.9ml;0.25モル）を、
０℃の温度を保持しながら、65分間にわたり滴下して加
える。反応混合物を室温に温め、1.5時間撹拌し、溶媒
を除去し、生成物をクロマトグラフイおよびヘキサンか
らの再結晶により精製し、標題の化合物を得る。

元素分析:C₆H₄OCl₂S（195.08）について、 計算値:C,36.94;H,2.07;Cl,36.35;S,16.44。

実測値:C,36.96;H,2.06;Cl,36.31;S,16.56。

例14 ３−［（3,5−ジクロル−４−ヒドロキシフエニル）チ
オ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチ
ル］プロパンアミドの製造 例４の方法に従い、Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリ
ジニル）エチル］−２−プロペンアミド（2.5g;0.013モ
ル）、2,6−ジクロル−４−メルカプトフエノール（2.5
6g;0.013モル）およびトリエチルアミン（5ml）から標
題の化合物を製造する；融点：約120〜123℃。

元素分析:C₁₇H₁₈N₂O₂Cl₂S（385.31）について、 計算値:C,52.97;H,4.71;N,7.27;Cl,18.40;S,8.32。

実測値:C,53.18;H,4.89;N,7.34;Cl,18.59;S,8.05。

例15 ２′−ヒドロキシル［1,1′:3′,1″−ターフエニル］
−５′−イルチオシアネートの製造 2,6−ジフエニルフエノール（100.0g;0.406モル）およ
びチオシアン酸アンモニウム（67.99g;0.893モル）を、
磁気撹拌機、温度計および噴出装置を備えた三ツ頚丸底
フラスコ内のメタノール（150ml）中に懸濁する。反応
混合物をアセトン／氷浴中で−５℃に冷却し、溶液中に
塩素ガスを３時間泡立てて通す。温度を10℃以下に保持
しながら、反応混合物にアンモニアガスを２時間泡立て
て通す。フラスコの内容物を次いで冷蒸留水中に注ぎ入
れ、冷蔵庫内で12時間放置する。濾過後に、固形物を45
℃で減圧下に12時間乾燥させる。標題の化合物をクロマ
トグラフイおよびヘキサンからの再結晶により精製す
る；融点：約104〜106.5℃。

元素分析:C₁₉H₁₃OSN（303.39）について、 計算値:C,75.22;H,4.32;N,4.62;S,10.57。

実測値:C,75.12;H,4.49;N,4.65;S,10.41。

例16 ５′−メルカプト［1,1′:3′,1″−ターフエニル］−
２′−オールの製造 例15の標題の化合物（32.2g;0.106モル）および水（1.9
ml）をアセトン（150ml）中に撹拌しながら溶解し、−
５℃に冷却する。トリエチルホスフイン（15.7ml;0.106
モル）を40分間にわたり滴下して加える。反応混合物を
０℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌する。溶媒を蒸
発させ、生成物をシリカ上のクロマトグラフイにより単
離する。

元素分析;C₁₈H₁₄OS（278.31）について、 計算値:C,77.67;H,5.07;S,11.52。

実測値:C,77380;H,5.19;S,11.68。

例17 ３−［（２′−ヒドロキシ［1,1′:3′,1″−ターフエ
ニル］−５′−イル）チオ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−
（２−ピリジニル）エチル］プロパンアミドの製造 例４の方法に従い、例16のチオール化合物（2.78g;0.01
モル）、Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エ
チル］−２−プロペンアミド（1.90g;0.01モル）および
トリエチルアミン（1.2ml）から標題の化合物を製造す
る。

元素分析:C₂₉H₂₈O₂N₂S（468.54）について、 計算値:C,74.32;H,6.02;N,5.98。

実測値:C,73.93;H,6.04;N,6.16。

例18 ４−｛［3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフエニル］チオ｝ブタン酸の製造 アセトン（10ml）中の2,6−ビス（1,1−ジメチルエチ
ル）−４−メルカプトフエノール（3.57g;0.015モル）
および４−ブロモエチル酸エチルエステル（3.23g;0.01
65モル）の清明な溶液に水酸化カリウム片（2.52g;0.04
5モル）を加える。水（20ml）を加え、溶液を1.5時間撹
拌し、溶媒を回転蒸発機上で除去し、次いで水（50ml）
を加える、有機層をエチルエーテル（３×75ml）で抽出
する。水性相は濃塩酸で酸性にし、次いでエチルエーテ
ル（２×50ml）で抽出し、水（50ml）で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで溶倍を除去す
る。生成する油状物をシリカ上のクロマトグラフイによ
り精製し、エチルエーテル／スチリソルブＢから再結晶
し、濾過し、生成物を室温で減圧下に12時間乾燥させ
る；融点：約112〜113.5℃。

元素分析:C₁₈H₂₈O₃S（324.48）について、 計算値:C,66.63;H,8.70;S,9.88。

実測値:C,66.71;H,8.74;S,9.57。

例19 ４−｛４−［3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフエニル］チオ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−
（２−ピリジニル）エチル］ブタンアミドの製造 例18の標題の化合物をベンゼンに溶解し、溶液を氷浴中
で約５℃に冷却する。ベンゼン中のオキザリルクロリド
の溶液を約５分間にわたり滴下して加える。氷浴を取り
除き、溶液を室温まで温め、約５時間撹拌する。ベンゼ
ンを蒸発させ、新しいベンゼンを加える。トリエチルア
ミンおよび２−（β−メチルアミノエチル）ピリジンを
加え、溶液を一夜にわたり撹拌する。ベンゼンを回転蒸
発機で蒸発させ、生成物をシリカ上のクロマトグラフイ
により精製する。

例20〜22 例７、９および11の方法で2,6−ビス（1,1−ジメチルエ
チル）−４−メルカプトフエノールの代りに2,6−ジク
ロル−４−メルカプトフエノールを使用することにより
下記の化合物が得られる： 例20:3−［（3,5−ジクロル−４−ヒドロキシフエニ
ル）チオ］−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニルメチ
ル）プロパンアミド。

例21:3−［（3,5−ジクロル−４−ヒドロキシフエニ
ル）チオ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチル−６−ピ
リジニル）メチル］プロパンアミド。

例22:3−［（3,5−ジクロル−４−ヒドロキシフエニ
ル）チオ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−ピリジニ
ル）エチル］プロパンアミド。

例23〜25 例７、９および11の方法で2,6−ビス（1,1−ジメチルエ
チル）−４−メルカプトフエノールの代りに５′−メル
カプト［1,1′:3′,1″−ターフエニル］−２′−オー
ルを使用することにより下記の化合物が得られる： 例23:3−［（２′−ヒドロキシ［1,1′:3′,1″−ター
フエニル］−５′−イル）チオ］−Ｎ−エチル−Ｎ−
（４−ピリジニルメチル）プロパンアミド。

例24:3−［（２′−ヒドロキシ［1,1′:3′,1″−ター
フエニル］−５′−イル）チオ］−Ｎ−メチル−Ｎ−
［（２−メチル−６−ピリジニル）メチル］プロパンア
ミド。

例25:3−［（２′−ヒドロキシ［1,1′:3′,1″−ター
フエニル］−５′−イル）チオ］−Ｎ−メチル−Ｎ−
［２−（４−ピリジニル）エチル］プロパンアミド。

例26〜32 例４、７、９、11他の原料アミド化合物を相当するアル
キルピリジルアミド化合物に変えて、下記の代表的化合
物が得られる： 例26:4−［（２′−ヒドロキシ［1,1′:3′,1″−ター
フエニル］−５′−イル）チオ］−Ｎ−メチル−Ｎ−
［２−（２−ピリジニル）エチル］ブタンアミド。

例27:2−［（3,5−ジクロル−４−ヒドロキシフエニ
ル）チオ］−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニルメチ
ル）アセトアミド。

例28:2−［（3,5−ジクロル−４−ヒドロキシフエニ
ル）チオ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチル−６−ピ
リジニル）メチル］エタンアミド。

例29:3−［（3,5−ジクロル−４−ヒドロキシフエニ
ル）チオ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニ
ル）エチル］−イソプロパンアミド。

例30:4−｛［3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフエニル］チオ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−
（２−ピリジニル）エチル］−2,2−ジメチルブタンア
ミド。

例31:2−［（２′−ヒドロキシ［1,1′:3′,1″−ター
フエチル］−５′−イル）チオ］−Ｎ−メチル−Ｎ−
［２−（４−ピリジニル）エチル］ペンタンアミド。

例32:2−［（２′−ヒドロキシ［1,1′:3′,1″−ター
フエニル］−５′−イル）チオ］−Ｎ−メチル−Ｎ−
［２−（４−ピリジニル）エチル］ヘキサンアミド。

本発明の活性薬剤は純粋な化合物としてヒトを含む動物
に投与できる。しかしながら、活性化合物の一種または
二種以上を適当な医薬的に許容されうる担体あるいは稀
釈剤の一種または二種以上と先ず組合せて投与量との関
係を満たす大きさにし、かくして医薬組成物を得ること
がすすめられる。

液体または固体である製剤用担体を使用できる。デンプ
ン、糖、タルク等のような固体担体を使用して、直接投
与またはゼラチンカプセルに充填するのに使用できる粉
末を形成できる。ステアリ酸マグネシウム、ステアリン
酸のような潤滑剤、並びに結合剤および崩壊剤が錠剤の
形成に含有させることができる。さらに、風味付与剤お
よび甘味剤も添加できる。

錠剤およびカプセルのような投与単位形は活性化合物の
一種または二種以上のいずれか適当な予め定められた治
療的有効量および医薬的に許容されうる担体または稀釈
剤を含有できる。一般的に言えば、本発明の化合物の固
形経口単位投与形は医薬錠剤一個当り1.75〜750mgを含
有する。

本発明の化合物は経口および非経腸の両方で活性を示
し、従つて経口または非経口投与用の投与形に調剤でき
る。

固形経口投与形はカプセル、錠剤、丸剤、粉末、顆粒等
を包含する。

経口投与用の液体投与形はエマルジヨン、懸濁液、溶
液、シロツプ等を包含し、これらは水のような当技術で
慣用の稀釈剤を含有する。不活性稀釈剤の外に、これら
の製剤はまた湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤のような助
剤、並びに甘味剤、風味付与剤および香料を含有でき
る。

非経腸投与用製剤は無菌水性または非水性溶液を包含す
る。非水性溶剤またはベヒクルの例にはプロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような
植物油およびオレイン酸エチルエステルのような注射で
きる有機エステルがある。非経腸投与製剤は常方により
殺菌できる。

本発明の化合物はまた、当技術でよく知られている担体
を使用して局所適用または皮膚経路投与用に、およびま
た鼻投与用にエアゾルまたはスプレイの形に調剤するこ
とができる。

活性成分の投与量は変えることができる；しかしなが
ら、活性成分の量は適当な投与量が得られるような量で
あることが必要である。選ばれる投与量は所望の治療効
果、投与経路および処置の持続期間によつて変わる。一
般的に言えば、一日当りで0.1〜100mg/体重Kg、好まし
くは0.5〜50mg/体重Kgの経口投与量を処置の必要な患者
に、好ましくは分割して、たとえば一日３ないし４回に
分割して投与する。急性アレルギーまたは過敏性反応の
場合には、一般に非経腸経路、たとえば静脈を経て第一
回目の投与量を投与すると好ましく、患者が安定するま
で非経腸投与を続け、経口投与で必要ならば、さらに継
続できる。

乾せんおよびその他の皮膚症状の場合には、本発明の化
合物の局所用製剤を一日に３または４回、被患域に適用
すると好ましい。

本発明の化合物で喘息および関節炎を処置する場合に、
これらの化合物は慢性基準で、または症状が現われるに
つれて、投与できる。しかしながら、関節の破壊および
変形を導くことがある関節炎およびその他の炎症症状の
場合には、一般に活性成分を慢性基準で投与すると好ま
しい。

本発明の化合物を一種または二種以上のシクロオキシゲ
ナーゼ阻害剤とともに投与する場合には、これらは単位
投与量形で投与すると簡便であり、または別々に投与す
ることもできる。患者がシクロオキシゲナーゼ阻害剤に
対してアレルギー性または過敏性である場合には、シク
ロオキシゲナーゼ阻害剤を投与する前に、本発明の化合
物で処置を始めると好ましい。

本発明の代表的錠剤は下記の組成を有することができ
る：成 分 一錠中のmg 活性成分 100 デンプン、米国局方品 57 乳糖、米国局方品 73 タルク、米国局方品 9 ステアリン酸 12 前記例は説明するものであつて、排他的なものではない
こと、および本発明の精神および特許請求の範囲から逸
脱することなく修正をなしうることは当業者にとつて理
解されることである。

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 〔式中R₁およびR₂はそれぞれ、ハロ、フェニルおよび式 （ここでn,mおよびｐはそれぞれ１の整数である）で表
   わされる基よりなる群から選ばれ;Xはチオであり;Alk₁
   は１〜３個の炭素原子を有するアルキレンであり;R₃は
   低級アルキルであり;Alk₂は１〜２個の炭素原子を有す
   るアルキレンであり;R₄は水素および低級アルキルより
   なる群から選ばれる〕 で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
2. 【請求項２】R₁およびR₂がそれぞれ、基 である特許請求の範囲第１項の化合物。
3. 【請求項３】R₁およびR₂がそれぞれ1,1−ジメチルエチ
   ルである特許請求の範囲第２項の化合物。
4. 【請求項４】３−｛〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチ
   ル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ｝−Ｎ−メチル−
   Ｎ−〔２−（２−ピリジニル）エチル〕プロパンアミド
   またはその医薬的に許容される酸付加塩である特許請求
   の範囲第３項の化合物。
5. 【請求項５】３−｛〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチ
   ル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ｝−Ｎ−メチル−
   〔２−（２−ピリジニル）エチル〕プロパンアミド−塩
   酸塩である特許請求の範囲第３項の化合物。
6. 【請求項６】３−｛〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチ
   ル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ｝−Ｎ−メチル−
   Ｎ−（４−ピリジニルメチル）プロパンアミドまたはそ
   の医薬的に許容される酸付加塩である特許請求の範囲第
   ３項の化合物。
7. 【請求項７】３−｛〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチ
   ル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ｝−Ｎ−メチル−
   Ｎ−〔（２−メチル−６−ピリジニル）メチル〕プロパ
   ンアミドまたはその医薬的に許容される酸付加塩である
   特許請求の範囲第３項の化合物。
8. 【請求項８】３−｛〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチ
   ル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ｝−Ｎ−メチル−
   Ｎ−〔２−（４−ピリジニル）エチル〕プロパンアミド
   またはその医薬的に許容される酸付加塩である特許請求
   の範囲第３項の化合物。
9. 【請求項９】R₁およびR₂がそれぞれハロである、特許請
   求の範囲第１項の化合物。
10. 【請求項１０】R₁およびR₂がそれぞれクロルである特許
    請求の範囲第９項の化合物。
11. 【請求項１１】３−〔（3,5−ジクロル−４−ヒドロキ
    シフェニル）チオ〕−Ｎ−メチル−〔２−（２−ピリジ
    ニル）エチル〕プロパンアミドまたはその医薬的に許容
    される塩である特許請求の範囲第10項の化合物。
12. 【請求項１２】R₁およびR₂がそれぞれフェニルである、
    特許請求の範囲第１項の化合物。
13. 【請求項１３】３−〔（２′−ヒドロキシ〔1,1′:3′,
    1″−ターフェニル〕−５′−イル）チオ〕−Ｎ−メチ
    ル−Ｎ−〔２−（２−ピリジニル）エチル〕プロパンア
    ミドまたはその医薬的に許容される塩である特許請求の
    範囲第９項の化合物。
14. 【請求項１４】式 〔式中R₁およびR₂はそれぞれ、ハロ、フェニルおよび式 （ここでn,mおよびｐはそれぞれ１の整数である）で表
    わされる基よりなる群から選ばれ;Xはチオであり;Alk₁
    は１〜３個の炭素原子を有するアルキレンであり;R₃は
    低級アルキルであり;Alk₂は１〜２個の炭素原子を有す
    るアルキレンであり;R₄は水素および低級アルキルより
    なる群から選ばれる〕 で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の治
    療的有効量および医薬的に許容される担体または稀釈剤
    を含む炎症およびアレルギー反応処置用医薬組成物。