FR2466249A1 - Composition therapeutique pour reduire la pression intraoculaire de l'oeil humain, procede de preparation de cette composition et application au traitement du glaucome - Google Patents

Composition therapeutique pour reduire la pression intraoculaire de l'oeil humain, procede de preparation de cette composition et application au traitement du glaucome Download PDF

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Abstract

L'invention concerne une composition thérapeutique comprenant une composition saline tamponnée ayant l'isotonie désirée et contenant une quantité efficace de p-hydroxy-N-(1-méthyl-3-phényl-propyl)-noréphédrine ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé. Cette composition convient pour le traitement du glaucome.

Description

L'invention concerne le traitement du glaucome. Elle concerne plus
précisément une composition thérapeutique destinée à réduire la pression intraoculaire de l'oeil humain, un procédé de préparation de cette composition et l'application de celle-ci au traitement du glaucome.
La nylidrine (buphénine) ou p-hydroxy-N-(1-méthyl-3-
phénylpropyl)-noréphédrine, décrite dans les brevets
US 2 661 372 et 2 661 373, est un -adrénergique (ou g-sti-
mulant). On l'utilise comme vasodilatateur périphérique
et comme antiasthmatique (brevet US 4 086 363).
On a essayé, sur le lapin, la nylidrine et d'autres composés de structure apparentée, pour les utiliser dans le traitement du glaucome par injection intraveineuse (E. Genee, Dtsch. Ophtalmol. Ges. Heidelberg, Bero
Zusammenkunft, 1972, 71, 354 à 357; C.A. 82, 25826c (1975)).
On a bien trouvé que la nylidrine a un certain effet de réduction de la pression oculaire, mais cet effet est très peu durable, environ 6 minutes seulement. En outre,
la pression sanguine du sujet est réduite en même temps.
Il se peut fort bien que cette réduction simultanée de
la pression sanguine soit indésirable.
D'autres études, signalées par OoJ. Lorenzetti, Annals of Ophthalmology 2, no 3282 (Mars 1971), indiquent que l'instillation de nylidrine dans les yeux de lapins présentant une pression intraoculaire accrue par l'action de la méthylcellulose ne causait aucune réduction notable
de la pression intraoculaire élevée.
De façon surprenante, on a découvert maintenant que l'administration topique de nylidrine, de préférence sous la forme d'une solution d'un sel d'addition d'acide, non toxique et pharmaceutiquement acceptable, entratne une réduction notable, de l'ordre d'environ 6,6 à 9,2 mbar, de la pression intraoculaire d'un oeil glaucomateux pendant
au moins 5 heures.
L'invention a pour objet une composition thérapeutique permettant de réduire la pression intraoculaire de l'oeil humain et comprenant une composition saline tamponnée présentant l'isotonie désirée et contenant une quantité
2466249.
-2-
efficace de p-hydroxy-N-(1l-méthyl-3-phénylpropyl)-noréphé-
drine ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement
acceptable de ce composé.
L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation d'une composition thérapeutique servant à réduire la pression intraoculaire de l'oeil humain, qui consiste à former une comp<jition saline tamponnée présentant l'isotonie désirée
et contenant une quantité efficace de p-hydroxy-N-(1-méthyl-
3-phénylpropyl)-noréphédrine ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé. L'invention concerne particulièrement le traitement du glaucome par administration topique, dans l'oeil, d'une composition contenant un sel de nylidrine, ainsi que de nouveaux sels
de nylidrine spécialement utiles dans ce traitement.
Bien que la gamme physiologique normale de pH de l'oeil humain soit de 7, 3 à 7,4, les solutions de traitement des yeux ou collyres peuvent présenter, selon la stabilité des divers constituants, un pH de 3 à 9q de préférence de 5,5 à 8,0. Pour que le collyre de l'invention reste stable, le mieux est de maintenir le
pH entre 6,0 et 7,5.
On peut ajouter au collyre n'importe quel système tampon pharmaceutiquement acceptable pour maintenir le pH désiré. Les tampons qui sont utiles pour le collyre de l'invention sont le borate de sodium, l'acide borique, le monohydrogénophosphate disodique, le dihydrogénophosphate sodique, un tampon citrate composé de citrate de sodium et d'acide citrique ou un tampon acétate composé d'acide acétique et d'acétate de sodium, ainsi que les associations
de tampons phosphate et citrate.
La salinité de la solution préparée est de préférence isotonique, ce qui équivaut à 0,9 % de chlorure de sodium, mais elle peut varier de 0,8 à 1, 0 %, concentration qui est raisonnablement isotonique dans une composition. On peut utiliser tout sel pharmacologiquement acceptable pour maintenir l'isotonie désirée de la solution obtenue0 Etant donné que les nécessités isotoniques peuvent varier d'un patient à l'autre, on peut réaliser l'isotonie désirée pour tout patient en augmentant ou en diminuant la quantité de sel contenue dans la solution. On peut aussi, au lieu d'un sel, ajouter des corps hydrosolubles non ioniques pharmacologiquement acceptables pour maintenir ou réaliser l'isotonie désirée. Des corps non ioniques que l'on a
utilisés pour réaliser l'isotonie désirée sont le poly-
éthylèneglycol et le polypropylèneglycol.
Chose plus surprenante, on a-trouvé que, lorsque le sel d'addition d'acide à la nylidrine est un sulfonate répondant à la formule: CH
HO - -CH(OH)-CH(CH3)-NU-C0.X
Ci(D ORSO H oe2ca2-Ci dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur contenant I à 8 atomes de carbone, un groupe phényle, alkylphényle inférieur (par exemple tolyle, éthylphényle, propylphényle etc..o), phénylalkyle inférieur (par exemple benzyle, phénéthyle etc..o) ou hétérocyclique (par exemple pyridyle, quinolylet furyle etc...), la durée de l'activité est d'au moins 24 heures0 On peut utiliser toutes les compositions oculaires convenant à l'administration topique. Celles-ci comprennent
les crèmes* lotions et solutions. Pour faciliter l'adminis-
tration, particulièrement au compte-gouttes, les solutions
sont préférables.
Les solutions convenant à l'administration topique dans l'oeil peuvent contenir environ 0,01 à 0,2 % en poids d'un sel de nylidrine approprié. On peut les appliquer à l'oeil à raison de 1 à 4 fois par jour. Evidemment, c'est le médecin qui déterminera en fin de compte le dosage le
plus approprié à un sujet particulier.
Les exemples I à IX illustrent des solutions appropriées à l'administration topique. Les quantités indiquées sont
des pourcentages en poids.
OOL inod es ob-
oo'o L'O Zo'o ç8'0o ço*o -n/i mnTuoXTzueq Op onrzoyto (0'9 Hd B/) 6e:pou uodmuej, mnTpos ep 9We%4p9 mnTpos Op eznoTqo euTxPTT.-u ep euoj-neaus'qq XI aq6a (O'9 Hd i) 2.8.a4TO uodueq. un red aqsdsotqd uoclumeq eI owoLdmoe uoiT enb.sa4u ao Ts '1.ueATooeoedse.j'AI B I seIdmeaxe xnm s.ensoeuy II1IA B A SHqcBWX o (1oo'o) Itso=9muN a- med (0oo'o) mnuoEgzueq Op eJnio- jo el eotldm"a uoi enb sae1u eo Ts 'II eodmexeiL q engoTreuy AI 'iJaWIX anod *s b 0nod s Ob znod es Ob n-Ba l'a soa,pmmq (0'9 Hd) emt[dsoqd uodume enbTposTp e:%lpf mnTpos ep eénroiqb euT.zpT'ltU Op e uojgnsetequ a III WI, tHlYs nus - UUBf umnFuo:lezu q Op an.ToTqD (0'9 Hd n)' e.ipdsoxd uodumj, onbT.rUT-&Tod ToooTv osoInIleooT/q4,axoapiH enbTposTp o:,agpi mnupos ep enaoTqo euTpTTiu ep ea&,pqa Tq II:IcXE[ n-B mnTuo3i-zueq Sp eanolOT (0o'9 Rd n) eqltdsoqcd uodumej, enbTposTp * 4q9pp mnTpos Op eixalol-T eupXTT.Lp:U Op ep jxpxq.pl'oO I:'IdW:KX _ 11_ i 6'tg99tZ OC L0O o'o ç8'o zo'lo 58'0 L'O 00[ çOO I L'0 L'O c'o zo'lo 58'0 L'O 58'0 z0' OL 01.
2466249 I
- 5 - Les exemples X et XI illustrent la préparation des
nouveaux sulfonates.
EXEMPLE X
- Ethanesulfonate de nylidrine On dissout 20 g de chlorhydrate de nylidrine dans 1500 ml d'eau chaude, on refroidit à la température ambiante et on traite par 1000 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 5 %, en agitant. Après deux heures d'agitation supplémentaire, on filtre la solution pour obtenir la nylidrine base libre brute avec un rendement quantitatif (17,6 g). On la purifie en la recristallisant dans le méthanol. A une solution de 30 g de nylidrine base libre dans 600 ml d'acétate de sodium, on ajoute une solution de 12 g d'acide éthanesulfonique dans 180 ml d'acétate d'éthyle, en agitant. Après avoir agité une nuit à la température ambiante, on filtre la solution pour obtenir le sel brut sous forme de solide blanc, avec un rendement quantitatif (40 g)o On le purifie en le recristallisant dans un mélange
d'isopropanol et d'hexane. Point de fusion: 128 à 130C0.
EXEMPLE XI
- Méthanesulfonate de nylidrine En suivant le procédé décrit à l'exemple X, on fait
réagir la nylidrine base libre sur l'acide méthanesulfonique.
On recristallise le produit dans un mélange d'isopropanol
et d'hexane. Point de fusion: 149 à 1510C.
En suivant les procédés des exemples X et XIt on a préparé en outre les sels suivants de nylidrine et de
RSO3H:
R Point de fusion, OC Phényle 195 à 197 p-tolyle 212 à 214 3-pyridyle 186 à 188 On peut aussi, en suivant les procédés des exemples X et XI, préparer les sulfonates dans lesquels R représente les radicaux: o-tolyle, m-tolyle, benzyle, phénéthyle, 2-pyridyle, 4-pyridyle, thiénylei furyle, 2-quinolyle et 3-quinolyle. -6-

Claims (19)

REVENDICATIONS
1.- Procédé de préparation d'une composition théra-
peutique pour réduire la pression intraoculaire chez
l'homme, caractérisé par le fait que l'on forme une composi-
tion saline tamponnée ayant l'isotonie désirée et contenant
une quantité efficace de p-hydroxy-N-(1-méthyl-3-phényl-
propyl)-noréphédrine ou d'un sel d'addition d'acide
pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la quantité de substance active, sous forme de base ou de sel, est de 0,01 à 0,2 % du poids de la composition.
3.- Procédé selon l'une des revendications 1 et 2,
caractérisé par le fait que l'on tamponne la composition
à un pH de 5,5 à 8,0.
4.- Procédé selon la revendication 3, caractérisé par
le fait que le pH est de 6,0 à 7,5.
5.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 4,
caractérisé par le fait que le tampon est le borate de sodium, l'acide borique, un tampon phosphate, un tampon
citrate ou un tampon acétate.
6.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 5,
caractérisé par le fait que l'on ajoute suffisamment de sel pour fournir une composition raisonnablement isotonique, qui équivaut à une teneur en chlorure de sodium de 0,8 à 1,0 %
7.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 6,
caractérisé par le fait que la composition est isotonique.
8.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 7,
caractérisé par le fait que le sel ajouté pour assurer
l'isotonie désirée est le chlorure de sodium.
9.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 8,
caractérisé par le fait que le sel d'addition d'acide est
le chlorhydrate.
10o.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 9,
caractérisé par le fait que le sel d'addition d'acide est un sulfonate répondant à la structure RSO3H, dans laquelle R est un groupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone,
2466249'+
- 7 - un groupe phényle, alkylphényle inférieur, phénylalkyle
inférieur, pyridyle, quinolyle ou furyle.
11.- Procédé selon la revendication 10, caractérisé
par le fait que R est un groupe méthyle ou éthyle.
12.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 11,
caractérisé par le fait que l'on prépare la composition
sous forme de solution aqueuse.
13.- Composition thérapeutique pour réduire la pression intraoculaire chez l'homme, caractérisée par le fait qu'elle comprend une composition saline tamponnée ayant l'isotonie
désirée et contenant une quantité efficace de p-hydroxy-N-
(1-méthyl-3-phénylpropyl)-noréphédrine ou d'un sel d'addition
d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
14.- Composition thérapeutique selon la revendication 13, caractérisée par le fait que la quantité de substance active, sous forme de base ou de sel, est de 0,01 à 0,2 %
du poids de la composition.
15.- Composition thérapeutique selon l'une des reven-
dications 13 et 14, caractérisée par le fait qu'elle est
tamponnée à un pH de 5,5 à 8,0.
16.- Composition thérapeutique selon la revendication
, caractérisée par le fait que son pH est de 6,0 à 7,5.
17.- Composition thérapeutique selon l'une des reven-
dications 13 à 16, caractérisée par le fait que le tampon est le borate de sodium, l'acide borique, un tampon phosphate, un tampon citrate ou un tampon acétateo
18.- Composition thérapeutique selon l'une des reven-
dications 13 à 17, caractérisée par le fait qu'elle comporte une quantité additionnelle de sel suffisante pour fournir une composition raisonnablement isotonique, qui équivaut à une teneur en chlorure de sodium de 0,8 à 1,0 % v
19.- Composition thérapeutique selon l'une des reven-
dications 13 à 18, caractérisée par le fait que la composi-
tion est isotonique.
20.- Composition thérapeutique selon l'une des reven-
dications 13 à i9, caractérisée par le fait que le sel ajouté pour assurer l'isotonie désirée est le chlorure de sodium. *aesensb uosentos a8np e zog: ' sunos
%ee8 e'L-[,Ub %'1:T,] *T.z'e e98'l:z9%oUB ' ó- Suo'!:%'ot:P ú1.
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