LU82816A1 - Traitement du glaucome - Google Patents
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Description
- 2 -
La présente invention concerne le traitement du glaucome La nylidrine ou p-hydroxy-N-(l-mêthyl-3~phénylpropyl)-nor-éphédrine, décrite dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n° 2.661,372 et 2.661.373 est un stimulant β-adrénergique. Elle a été utilisée comme vasodilatateur périphérique et comme agent anti-asthmatique (brevet des Etats-Unis d'Amérique n" 4.086.363).
La nylidrine et d'autres composés à structure apparentée ont été soumis à des essais chez les lapins en vue de les utiliser pour le traitement du glaucome par injection intraveineuse (E. Genee, Dtsch. Opthalmol. GES. Heidelberg, Ber. Zusammenkunft, 1972, 21, 354-7 ; C.A. 82, 25826c (1975)).
Bien que, ainsi qu’on l'a observé, la nylidrine exerce un certain effet pour réduire la pression oculaire, cet effet n'est néanmoins que de très courte durée (environ 6 minutes seulement). De plus, en même temps, la pression sanguine de l'animal d'essai est réduite. Cette réduction simultanée de la pression sanguine peut être totalement inopportune.
Des études complémentaires dont un rapport a été donné par O.J. Lorenzetti, "Annuals of Ophthalmology" Nw 3*282 (mars 1971), ont indiqué que l'instillation de la nylidrine dans = les yeux des lapins souffrant d'une pression intra-oculaire accru' provoquée par la méthyl-cellulose, ne donnait lieu à aucune réduction importante de cette pression intra-oculaire élevée, A présent, de façon étonnante, on a trouvé que l'administration topique de la nylidrine (de préférence, sous forme d'une solution d'un sel d'addition d'acide non toxique et phar-maceutiquement acceptable) donnait lieu à une importante réduction (c'est-à-dire de l'ordre d'environ 5 à 7 mm) de la pression intra-oculaire d'un oeil atteint de glaucome, pendant une période d'au moins 5 heures, / / - 3 -
La présente invention concerne une composition thérapeutique en vue de‘réduire la pression intra-oculaire de l'oeil humain, cette composition comprenant une composition saline tamponnée ayant l’isotonie désirée et contenant une quantité efficace de p-hydroxy-N-(l-méthyl-3-phénylpropyl)-nor-éphédrine ou d'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables
La présente invention concerne également un procédé de préparation d'une composition thérapeutique en vue de réduire la pression intra-oculaire de l'oeil humain en formant une composition saline tamponnée ayant l'isotonie désirée et contenant une quantité efficace de p-hydroxy-N-(l-méthyl-3-phénylpropyl)-nor-éphédrine ou d'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. L'invention concerne, en particulier, le traitement du glaucome par application topique, sur l'oeil, d'une préparation contenant un sel de nylidrine $ l'invention concerne également de nouveaux sels de nylidrine particulièrement utiles pour ce traitement.
Bien que l'intervalle normal du pH physiologique pour l'oeil humain se situe entre 7*3 et 7*4* suivant la stabilité des différents constituants, les solutions destinées à être appliquées sur l'oeil peuvent avoir un pH de 3 à 9* de préférence, de 5*5 à 8, On peut préserver l'état stable de la solution oculaire de la présente invention, de préférence, en maintenant le pH entre 6 et 7*5»
On peut ajouter n'importe quel système de tamponnement pharmacologiquement acceptable à la solution oculaire afin de maintenir celle-ci au pH désiré. Parmi les agents tampons utiles pour la solution oculaire de la présente invention, il y a le borate de sodium, l'acide borique, le monohydrogénophosphate disodique, le dihydrogénophosphate de sodium, un tampon de - 4 - sodium, ainsi que des combinaisons de tampons de phosphates et de citrates* * ‘
De préférence, la salinité de la solution à préparer est isoionique, ce qui équivaut à du chlorure de sodium à 0,9$* mais elle peut se situer entre 0,8 et 1$, soit une valeur raisonnablement isotonique pour la composition. On peut utiliser n’importe quel sel pharmacologiquement acceptable pour maintenir l’isotonie désirée de la solution obtenue. Etant donné que les besoins isotoniques de certains patients peuvent varier, on peut obtenir l’isotonie désirée pour n'importe quel patient en augmentant ou en diminuant la quantité du sel présent dans la solution. De même, au lieu d'un sel, on peut ajouter des matières hydrosolubles pharmacologiquement non ioniques afin de maintenir ou d'obtenir l'isotonie désirée. Parmi les matières non ioniques qui ont été utilisées pour obtenir l'isotonie désirée, il y a le polyéthylène-glycol et le polypropylène-glycol.
De façon plus surprenante encore, on a trouvé que, si le sel d'addition d'acide de la nylidrine était un sulfonate de formule : / \ /CH3
ho/Q Vch(oh)-ch(ch3)-nh-ch ___. .RSO^H
—\0/ dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 8 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe alkyl infé-rieur-phényle (par exemple, un groupe tolyle, un groupe éthyl-phényle, un groupe propyl-phényle et analogues), un groupe phényl· alkyle inférieur (par exemple, un groupe benzyle, un groupe phénéthyle et analogues) ou un groupe hétérocyclique (par exemple un groupe pyridyle, un groupe quinolyle, un groupe furyle et ' analogues), la durée d'activité était d'au moins 24 heures.
On peut utiliser n'importe quelle préparation oculaire - 5 - solutions sont préférées, car elles peuvent être administrées aisément, en particulier, avec un compte-gouttes pour les yeux.
Les solutions appropriées pour une application topique à l'oeil peuvent contenir environ 0,01 à 0,2$ en poids d'un sel approprié de nylidrine. On peut appliquer ces solutions à l'oeil à raison de 1 à 4 fois par jour. Bien entendu, ce sera le médecin qui déterminera finalement le dosage le mieux approprié pour un sujet particulier.
Les exemples I à IX illustrent des solutions appropriées pour une utilisation topique. Les valeurs numériques mentionnées sont des pour-cent en poids.
EXEMPLE I
Chlorhydrate de nylidrine 0,1
Chlorure de sodium 0,85
Edétate disodique 0,02
Tampon de phosphate (jusqu'à pH 6) 0,1
Chlorure de benzalkonium 0,005
Eau, pour compléter a 100
EXEMPLE II
Chlorhydrate de nylidrine 0,1
Chlorure de sodium 0,85
Edétate disodique 0,02
Hydroxyéthyl-cellulose 0,3
Alcool polyvinylique 0,1
Tampon de phosphate (jusqu'à pH 6) 0,1
Chlorure de benzalkonium 0,005
Eau, pour compléter à lOC^^/
EXEMPLE III
- 6 -
Ethane-sulfonate de.nylidrine 0,1
Chlorure de sodium 0,85 * * * * ·
Edêtate disodique ’ 0,02 *
Tampon de phosphate (jusqu’à pH 6) 0,1
Thimérosal 0,004
Eau, pour compléter à 100
EXEMPLE IV
Comme indiqué à l’exemple II, avec cette exception que l’on remplace le chlorure de benzalkonium (0,005) par le thimérosal (0,004)·
EXEMPLES VI-VIII
Comme indiqué dans les exemples I à IV respectivement, avec cette exception que l’on remplace le tampon de phosphate par un tampon de citrate (jusqu’à pH 6).
EXEMPLE IX
Ethane-sulfonate de nylidrine 0,05
Chlorure de sodium 0,85
Edétate de sodium 0,02
Tampon d’acétate (jusqu’à pH 6) 0,1
Chlorure de benzalkonium 0,005
Eau, pour compléter à 100
Les exemples X et XI illustrent la préparation des nouveaux sels sulfonates.
EXEMPLE X
Ethane-sulfonate de nylidrine
On dissout 20 g de chlorhydrate de nylidrine dans 1.500 ml d’eau chaude, on refroidit à la température ambiante et on traite avec 1.000 ml d’une solution de bicarbonate de sodium à 5% tout en agitant. Après agitation pendant 2 heures - 7 -
On purifie cette base par reeristallisation dans du inéthanol,
Tdut en agitant, à 600 ml d'une solution de 30 g de la base libre de nylidrine dans de l'acétate d’éthyle, on ajoute .une solution de 12 g d’acide éthane-sulfonique dans l80 ml d’acétate d’éthyle. Après agitation à la température ambiante pendant une nuit, on filtre la solution pour obtenir le sel brut sous forme d’un solide blanc avec un rendement quantitatif (40 g) On purifie ce sel par recristallisation dans un mélange d’iso-propanol et d’hexane (point de fusion : 128-130°C)#
EXEMPLE XI
Méthane-sulfonate de nylidrine
En suivant le procédé décrit à l’exemple X, on fait réagir la base libre de nylidrine avec de l’acide méthane-sulfonique. On recristallise le produit dans un mélange d’Isopropanol et d’hexane (point de fusion : 149-151°C)·
En suivant les procédés des exemples X et XX, on prépare les sels supplémentaires suivants RSO^H de nylidrine : R_ Point de fusion (°C)
Phényle 195-197 p-tolyle 212-214 3-pyridyle 186-188
De même, en suivant les procédés des exemples X et XX, on peut préparer les sels sulfonates supplémentaires suivants : l’o-tolyl-sulfonate, le m-tolyl-sulfonate, le benzylsulfonate, le phénéthylsulfonate, le 2-pyridyl-sulfonate, le 4-pyridyl-sulfonate, le thiophène-sulfonate, le furyl-sulfonate, le 2-quinolyl-sulf onate et le 3-quinolyl-sulfonate.
Cf i
Claims (19)
1. Procédé de préparation d’une composition thérapeutique en vue de réduire la pression intra-oculaire de l’oeil humain, caractérisé en ce qu’il consiste à former une composition saline tamponnée ayant l’isotonie désirée et contenant une quantité efficace de p-hydroxy-N-(l-méthyl-3-phénylpropyl)-nor-éphédrine ou un de ses sels d'addition d’acide pharmaceutiquement acceptables,
2, Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la composition contient 0,01 à 0,2% en poids d’éphédrine ou d’un de ses sels,
3· Procédé suivant l’une quelconque des revendica-. tions 1 et 2, caractérisé en ce que la composition est tamponnée à un pH se situant entre 5,5 et 8, 4« Procédé suivant la revendication 3» caractérisé en ce que le pH se situe entre 6 et 7*5·
5, Procédé suivant l’une quelconque des revendications 1 à 4* caractérisé en ce que le tampon est le borate de sodium, l’acide borique, un tampon de phosphate, un tampon de citrate ou un tampon d’acétate,
6, Procédé suivant l’une quelconque des revendications 1 à 5* caractérisé en ce qu’on ajoute un sel en une quantité suffisante pour obtenir une composition raisonnablement isotonique équivalant à du chlorure de sodium à 0,8-1%, 7* Procédé suivant l’une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que la composition est isotonique
8, Procédé suivant l’une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le sel ajouté pour assurer l’isotonie désirée est le chlorure de sodium,
9, Procédé suivant l’une quelconque des revendica- - y -
10, Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9# caractérisé en ce que le sel d'addition d'acide est un sulfonate de structure RSO^H dans laquelle R représente •un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 8 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe alkyl inférieur-phényle, un groupe phényl-alkyle inférieur, un groupe pyridyle, un groupe quinolyle ou un groupe furyle, * 11« Procédé suivant la revendication 10, caractérisé . en ce que R est un groupe méthyle ou un groupe éthyle.
12. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que la composition est sous forme d'une solution aqueuse.
13. Composition thérapeutique en vue de réduire la pression intra-oculaire de l'oeil humain, caractérisée en ce qu'elle comprend une composition saline tamponnée ayant l'isotonie désirée et contenant une quantité efficace de p-hydroxy-N-(l-méthyl-3-phénylpropyl)-nor-éphédrine ou d'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.
14. Composition thérapeutique suivant la revendication 13, caractérisée en ce qu'elle contient 0,01 à 0,2$ en poids d'éphédrine ou d'un de ses sels. ^ 15. Composition thérapeutique suivant l'une quelcon- c que des revendications 14 et 15, caractérisée en ce qu'elle est tamponnée à un pH se situant entre 5>5 et 8, l6. Composition thérapeutique suivant la revendication 15j caractérisée en ce que le pH se situe entre 6 et 7j5·
17· Composition thérapeutique suivant l'une quelconqu< des revendications 13 à 16, caractérisée en ce que le tampon est le borate de sodium, l'acide borique, un tampon de phosphate, un tampon de citrate ou un tampon d'acétate. l8. Composition thérapeutique suivant l'une quelconqu iO raisonnablement isotonique équivalant à du chlorure de sodium à 0,8-1$.
19· Composition thérapeutique suivant l'une quelconque des revendications 13 à 18, caractérisée en ce qu'elle est isotonique.
20. Composition thérapeutique suivant l'une quelconque des revendications 13 à 19, caractérisée en ce que le sel ajouté pour assurer l'isotonie désirée est le chlorure de sodium
21. Composition thérapeutique suivant l'une quelconque des revendications 13 à 20, caractérisée en ce que le sel ' d'addition d'acide est un chlorhydrate,
22. Composition thérapeutique suivant l'une quelconque des revendications 13 à 21, caractérisée en ce que le sel d'addition d'acide est un sulfonate de structure RS0_H dans ύ laquelle R représente un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 8 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe alkyl infé— rieur-phényle, un groupe phényl-alkyle inférieur, un groupe pyridyle, un groupe quinolyle ou tin groupe furyle,
23. Composition thérapeutique suivant la revendication 22, caractérisée en ce que R est un groupe méthyle ou un groupe éthyle.
24· Composition thérapeutique suivant l'une quelcon-“ que des revendications 13 à 23, caractérisée en ce qu'elle est ^ sous forme d'une solution aqueuse.
25· Procédé en vue de réduire la pression intra-oculaire d'un oeil atteint de glaucome par administration topique d'une composition thérapeutique suivant l'une quelconque des revendications 13 à 24, C-; n ; . / p' LV;3 ...JO . : r dcr.t - .A . ^ r~rr'-e (o -- (jt 3 re.er.d'cat;c-r / - - JwL'C'Plif !.!!>·'-r-b''"'‘ 3>C äLgAt-rrJou A*S 8C y-
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