JP3488456B2 - 眼圧降下剤としての２−デカルボキシル−２−アミノアルキル−プロスタグランジン - Google Patents

眼圧降下剤としての２−デカルボキシル−２−アミノアルキル−プロスタグランジン

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は２−デカルボキシル−２−アミノアルキル−
プロスタグランジン誘導体に関する。より詳しく言え
ば、本発明は、天然に発現するプロスタグランジン及び
合成プロスタグランジンの２−デカルボキシル−２−ア
ミノアルキル誘導体、並びに強力な眼圧降下剤であり緑
内障の治療に特に適するような化合物のＮ−置換誘導
体、エステルプロドラッグ及び同族化合物に関する。
発明の背景 眼圧降下剤は、術後及びレーザートラベクレクトミー
後の高眼圧発現、緑内障等の多様な多くの高眼圧状態の
治療において、並びに術前補助薬として有用である。
緑内障は眼圧上昇により特徴づけられる眼疾患であ
る。病因に基づき、緑内障は一次又は二次に分類されて
いる。例えば、成人の一次緑内障（先天性緑内障）は開
放角又は急性或いは慢性の角閉鎖のいずれかでありう
る。二次緑内障は、先に存在したブドウ膜炎、眼内腫瘍
又は拡大白内障等の眼疾患の結果起きる。
一次緑内障の基になる原因はまだ分かっていない。眼
圧の上昇は房水流出の閉塞による。慢性開放角緑内障に
おいて、前眼房及びその解剖学的構造は正常に見える
が、房水の排出が妨げられている。急性又は慢性の角閉
鎖緑内障において、前眼房は浅く、濾過角は狭められて
おり、虹彩がシュレム管の入口で小柱網を閉鎖すること
もある。瞳孔の拡張が虹彩根を角に対して前方に押すこ
ともあり、瞳孔遮断を起こし、それにより急性の発病を
引き起こすこともある。前眼房角が狭い眼は、種々の重
症度の急性の角閉鎖緑内障を発病する素因を持つ。
二次緑内障は、後眼房から前眼房へ、次いでシュネル
管への房水流出に対する何らかの妨害によって引き起こ
される。前区の炎症性疾患は膨隆虹彩中の完全後癒着を
引き起こすことにより漏水を妨げることがあり、滲出物
で排液管を塞いでしまうこともある。他の一般的な原因
は、眼内腫瘍、拡大白内障、中心網膜静脈閉塞、眼への
外傷、外科処置及び眼内出血である。
全タイプを合わせると、緑内障は40才を越える人口の
約２％に発生し、急速な失明に進行する前の数年は無症
状のことがある。手術が指示されない症例では、局所用
β−アドレナリン作動性レセプター拮抗剤が緑内障治療
薬として伝統的に選ばれてきた。
ある種のエイコサノイド類及びその誘導体は眼圧降下
活性を有することが報告されており、緑内障治療での使
用に推奨されてきた。エイコサノイド及び誘導体にはプ
ロスタグランジン類及びその誘導体のような生物学上重
要な化合物が多数含まれる。プロスタグランジンは、以
下の構造式を持つプラスタン酸の、誘導体であると言え
る： プロスタン酸骨格の構造及び脂環式環上にある置換基
によって、多様なタイプのプロスタグランジンが知られ
ている。その上の分類はプロスタグランジンの一般型の
後の下付き数字で示される側鎖上の不飽和結合の数〔例
えば、プロスタグランジンE1（PGE1）、プロスタグラン
ジンE2（PGE2）〕、及びα又はβで示される脂環式環上
の置換基の配置〔例えば、プロスタグランジンF2α（PG
F2α）〕に基づく。
プロスタグランジン類は以前から強力な眼圧降下剤と
見なされていたが、最近の10年間に蓄積された証拠か
ら、ある種のプロスタグランジンが非常に有効な眼圧降
下剤であり、緑内障の長期に渡る医療処置に理想的に適
していることが示されている（例えば、L.Z.ビト（Bit
o,L.Z.）、プロスタグランジンによる生物学的保護、M.
M.コーエン（Cohen,M.M.）編、ボカ・ラトン、フロリ
ダ、CRC出版、1985年、第231−252頁）；及びL.Z.ビト
（Bito,L.Z.）、緑内障の医療処置における応用薬理、
S.M.ドランス及びA.H.ニューフェルド（Drance,S.M.and
Neufeld,A.H.）編、ニューヨーク、グランアンドスト
ラットン、1984年、第477−505頁、を参照のこと）。そ
のようなプロスタグランジンにはPGF2α、PGF1α、PGE2
及び、そのような化合物のC1ないしC2アルキルエステ
ル、例えば１−イソプロピルエステル、のようなある種
の脂溶性エステルが含まれる。
正確なメカニズムは分かっていないが、最近の実験結
果はプロスタグランジン誘導による眼圧の低下はブドウ
膜強膜流出量の増加の結果起こることを示している（ニ
ルソンら（Nilsson et al.）、インヴェスティゲイショ
ン・イン・オフタルモロジィ・アンド・ビジュアル・サ
イエンス（Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.）、28巻（付
録）、第284頁、1987年）。
PGF2αのイソプロピルエステルは、おそらくより有効
な角膜浸透性の結果として、母化合物よりも降圧作用が
有意に強いことが示されている。1987年に、この化合物
は“かつて報告された中で最も強い眼圧降下剤”と述べ
られた（例えば、L.Z.ビト（Bito,L.Z.）、アーカイブ
ス・オブ・オフタルモロジィ（Arch.Ophthalmol.）、10
5巻、第1036頁、1987年、及びシーボルドら（Siebold e
t al.）、プロドラッグ（Prodrug）、５巻、第３頁、19
89年を参照のこと）。
プロスタグランジン類には眼に対する重大な副作用は
ないようであるが、眼表面（結膜）充血及び異物感が、
そのような化合物、特にPGF2α及びそのプロドラッグ、
例えばその１−イソプロピルエステルのヒトにおける眼
への局所使用に常に伴ってきた。緑内障のような眼圧上
昇を伴う状態の治療におけるプロスタグランジンの臨床
的可能性はこれらの副作用により非常に限定される。
アラガン社による同時係属中の一連の米国特許出願に
おいて、眼圧降下作用が高く、同時に副作用を伴わない
か又は副作用が十分に低いプロスタグランジンエステル
が開示されている。同時係属中のUSSN第386,835号（198
9年７月27日出願）は11−ピバロイル、11−アセチル、1
1−イソブチリル、11−バレリル、及び11−イソバレリ
ルPGF2α等のある種の11−アシル−プロスタグランジン
類に関するものである。眼圧降下性15−アシルプロスタ
グランジン類が同時係属中のUSSN第357,394号（1989年
５月25日出願）に開示されている。同様に、プロスタグ
ランジンの11,15−、9,15−及び9,11−ジエステル、例
えば11,15−ジピバロイルPGF2αは眼圧降下作用を有す
ることが知られている。同時係属中の特許出願USSN第38
5,645号、第386,312号及び第386,834号（全て1989年７
月27日出願）を参照のこと。PGF 1−アルコール類及び
眼圧降下剤としてのその使用は同時係属中の特許出願US
SN（1990年６月14日出願）に開示されている。これら全
ての特許出願の開示は参考文献としてここに特に組み込
まれる。
ある種の２−デカルボキシル−２−アミノメチルPG誘
導体は本技術分野において周知である。
Ｎ−ジメチルアミノ−２−デカルボキシPGF2αは、例
えば、フィツパトリックら（Fitzpatrick et al.）によ
り、NATOアドバンスト・スタディー・インスティテュー
ト・シリーズ（NATO Adv.Study Inst.Ser.）、シリーズ
Ａ、A36、第283−289頁、1981年、に述べられた。該化
合物は自然位（in situ）の灌流イヌ肺の小葉動脈血圧
のPGF2α誘導性の上昇を減弱させた。
２−デカルボキシル−２−アミノメチルPGF2α型アナ
ログはネルソンら（Nelson et al.）により、プロスタ
グランジンズ（Prostaglandins）、17（３）巻、第441
−449頁、1979年、に開示された。この文献によると、
該開示アナログはハムスターにおける避妊薬としてその
母PGF2α化合物に非常に似ている。
２−デカルボキシル−２−アミノメチル−5,9−アル
ファ−プロスタサイクリンアナログ、特にＦシリーズの
ものが、USSN第788,143号の優先権を請求する、1977年
４月19日出願のベルギー特許出願第860,278号に開示さ
れている。
マドックスら（Maddox et al.）、ネイチャー（Natur
e）、273巻、第549−552頁、1978年、はアレチネズミ結
腸のPGF2αへの反応を用いて、プロスタグランジンＦ化
合物の14アミド及び１−アミノ誘導体の拮抗作用を試験
した。
２−デカルボキシル−２−アミノメチルPGE及びPGDア
ナログは、米国特許第4,085,139号に開示されている。
上記のいずれの文献中にも、１−デカルボキシ−１−
アミノメチルプロスタグランジン誘導体の眼圧降下作用
は言及されていない。
発明の要約 本発明者は驚くべきことに、プロスタグランジンの２
−デカルボキシル−２−アミノメチル誘導体がその母化
合物よりも明らかに効力が高いことを発見した。また、
特に低い用量において、それらが引き起こす眼表面充血
は母化合物よりも有意に低い。
従って、本発明は、眼圧亢進を治療するに十分な量の
式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩を眼に適
用することを含む、眼圧亢進の治療方法に関する： （式中、波線の結合はアルファ（α）又はベータ（β）
配置のいずれかを示し；破線はα配置を示し、黒三角は
β配置を示すために用いられ；点線付き結合は単結合又
は、シス或いはトランス配置を取りうる二重結合を表
し;R1及びR2は別個に水素原子、１ないし約６炭素原子
を有する脂肪族炭化水素基、又は式中Ｙが１ないし約６
炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を示す−CO（Ｙ）基
を示し;R3及びR4は別個に水素原子、又は１ないし約６
炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を示し;R5及びR6の
一方は＝Ｏ、−OH又は−Ｏ（CO）R8基を示し、他方は−
OH又は−Ｏ（CO）R8基を示すか、又はR5が＝Ｏを示し且
つR6が水素原子を示し;R7は−OH又は−Ｏ（CO）R8基を
示し、式中R8は１ないし約20炭素原子を有する飽和又は
不飽和の非環式炭化水素基、又は式中ｎが０−10を示し
且つR9が約３から約７炭素原子から成る脂肪族環、或い
は芳香族若しくは複素芳香族環を示す−（CH2）nR9を示
す）。
別の面で本発明は、非毒性の点眼に許容しうる液体賦
形剤と混合して、計量使用に適した容器中に装填され
た、治療上有効な量の、式中の記号は上記の意味を持つ
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬上許容しうる塩を含む
点眼溶液に関する。
さらに別の面では、本発明は： その内容物を計量された形態で投薬するのに適合した
容器；及び 該容器中の、上記の定義の点眼溶液 を含む医薬用製品に関する。
発明の詳細な説明 本発明は眼圧降下剤としての２−デカルボキシル−２
−アミノアルキルプロスタグランジン化合物並びにその
誘導体及びアナログの使用に関する。本発明によって用
いられるプロスタグランジン誘導体は構造式（Ｉ）によ
り包含される： （式中、置換基及び記号は上記定義のものを示す）。
上記の式は、Ｆ、Ｄ、Ｅ、Ａ及びＢシリーズのプロス
タグランジンの２−デカルボキシル−２−アミノアルキ
ル誘導体を含む。本発明の好ましい化合物群は以下の式
（II）、及びこれらの化合物のエステル類によって包含
される： （式中、R5/R6は−OH/−OH、＝O/−OH、−OH/＝Ｏを示
す）。この定義はPGF、PGE及びPGD誘導体を含む。
特に好ましいのは、式（III）のPGF2α誘導体： 及びその９−及び／又は11−及び／又は15−エステルで
ある。
上記の全ての式においては、後に規定される式と同様
に、炭素５及び６の間の結合（Ｃ−５）、炭素13及び14
の間の結合（Ｃ−13）、炭素８及び12の間の結合（Ｃ−
８）、炭素10及び11の間の結合（Ｃ−10）及び炭素17及
び18の間の結合（Ｃ−17）上の点線は単結合又はシス或
いはトランス配置を取りうる二重結合を示す。二本の実
線が用いられている場合は、その二重結合に対する特定
の配置を示す。Ｃ−９位、Ｃ−11位及びＣ−15位におけ
る破線はα配置を示す。β配置を表す場合は、黒塗りの
三角状線を用いる。
PGF2αの天然に発現する立体化学にはα配置のＣ−
９、Ｃ−11及びＣ−15水酸基が含まれる。本発明に使用
される化合物には、しかしながら、β配置のＣ−９又は
Ｃ−11又はＣ−15置換基を持つプロスタグランジンも企
図されている。先に述べたように、ここに掲げた全式中
において、シクロペンタン環への破線結合はα配置の置
換基を示す。シクロペンタン環への黒塗り線の結合はβ
配置の置換基を示す。例えば、９β−PGF化合物は、Ｃ
−９位の水酸基がβ配置であること以外はPGFα化合物
と同じ構造を持つ。又、Ｃ−11及びＣ−15炭素原子への
水酸基又は他の置換基の破線結合はα配置を意味する；
よって、Ｃ−15位の水酸基がエピ配置を取る化合物は15
βを用いて表し、β配置の表示がない場合は該配置はα
とされる。
置換基の定義として、“脂肪族炭化水素基”は１ない
し約６個、最も好ましくは１ないし約４個の炭素原子を
有する。該脂肪族炭化水素基は、直鎖又は分枝鎖のアル
キル基、アルケニル基、アルキニル基のように、直鎖又
は分枝鎖でもよく、飽和又は不飽和でもよい。該アルキ
ル基の典型例には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−
及びイソプロピル基、ｎ−、sec−、イソ−及びtert−
ブチル基、ｎ−及びイソペンチル基、ｎ−及びネオヘキ
シル基等が含まれる。典型的なアルケニル基及びアルキ
ニル基はビニル基、アリル基、プロペニル基、エチニル
基及びプロパルギル基である。
R8の定義には環状成分、すなわち式中ｎが０−10を示
し且つR9が約３から約７炭素原子から成る脂肪族環、或
いは芳香族若しくは複素芳香族環を示す−（CH2）nR9を
含む。該“脂肪族環”は飽和でも不飽和でもよいが、好
ましくは合わせて３−７炭素原子を有する飽和環であ
る。芳香族環としては、R9は好ましくはフェニル基であ
り、複素芳香族環はヘテロ原子として酸素原子、窒素原
子又はイオウ原子を有する。好ましくは、ｎは０−４で
ある。
最も好ましい化合物は、R1及びR2が両方とも水素原子
を示すか、又はR1及びR2の一方が水素原子を示し、他方
が１ないし６個、好ましくは１ないし４個の炭素原子を
有する脂肪族炭化水素基を示すPGF2α誘導体である。特
に好ましいのはR3及びR4が両方とも水素原子を表す化合
物である。
とりわけ好ましい式（Ｉ）の化合物は： ２−デカルボキシル−２−ジメチルアミノメチルPGF
2α、及び ２−デカルボキシル−２−アミノメチルPGF2α である。
本発明の化合物は、当技術分野において周知の方法に
よって製造することができる。典型的な合成経路を反応
図Ｉに図解した：図中、ステップａ）は典型的にはエタ
ノール／メタノール中のCH2N2により行われる；ステッ
プｂ）において、適当なアミン又はその塩酸塩が反応体
として用いられ、反応は封管中で約70℃で行われる；さ
らに、ステップｃ）は過剰のLiAlH4/THF中で約25℃で成
し遂げられる。
医薬上許容しうる塩とは母化合物の活性を保持し、且
つそれを投与した対象者及びそれを投与した情況に有害
又は望ましくない効果を与えない何らかの塩のことであ
る。特に関心が持たれるのは本発明のアミン化合物の酸
付加塩である。
医薬用組成物は、活性成分として治療上有効な量の最
低一個の本発明の化合物又はその医薬上許容しうる塩を
通常の点眼に許容しうる医薬用賦形剤と配合して、局所
眼科使用に適した単位投与形態にすることにより製造し
てもよい。治療上有効な量は典型的には液体処方中約0.
0001及び約５％（W/V）の間、好ましくは約0.001ないし
約1.0％（W/V）である。
点眼用途には好ましくは溶液を、主な賦形剤として生
理食塩水を用いて製造する。このような点眼溶液のpHは
適当なバッファー系によって好ましくは6.5及び7.2の間
に維持するべきである。該処方は通常の医薬上許容しう
る防腐剤、安定剤及び界面活性剤を含んでもよい。
本発明の医薬用組成物に使用してもよい好ましい防腐
剤には、それらに限定されるものではないが、塩化ベン
ザルコニウム、クロロブタノール、チメロザール、酢酸
フェニル第二水銀及び硝酸フェニル第二水銀が含まれ
る。好ましい界面活性剤は、例えばトゥイーン80であ
る。同様に、種々の好ましい賦形剤を本発明の点眼用製
剤に用いてもよい。これらの賦形剤には、それらに限定
されるものではないが、ポリビニルアルコール、ポビド
ン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマ
ー類、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチル
セルロース及び精製水が含まれる。
張度調整剤は必要又は都合に応じて加えてもよい。そ
れらには、限定されるものではないが、塩類、特に塩化
ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール及びグリセリ
ン、又は他のいずれかの点眼に許容しうる張度調整剤が
含まれる。
その結果できる製剤が点眼に許容しうるものである限
り、多様なバッファー及び手段をpHを調整するために用
いてもよい。従って、バッファーとしては酢酸バッファ
ー類、クエン酸バッファー類、リン酸バッファー類及び
ホウ酸バッファー類が含まれる。酸又は塩基をこれらの
処方のpHを調整するために必要に応じて使用してもよ
い。
同様に、本発明で使用される点眼に許容しうる抗酸化
剤には、それらに限定されるものではないが、メタ重亜
硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステ
イン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチル化ヒド
ロキシトルエンが含まれる。
本点眼用製剤に含まれてもよい他の賦形剤成分はキレ
ート化剤である。好ましいキレート化剤はエデト酸二ナ
トリウムであるが、他のキレート化剤もこれの代わり、
又はこれと共に使用してもよい。
成分は通常、以下の量で用いられる： 成分 量（％W/V） 活性成分 約0.001−５ 防腐剤 ０−0.10 賦形剤 ０−40 張度調整剤 １−10 バッファー 0.01−10 pH調整剤 十分量、pH4.5−7.5 抗酸化剤 必要に応じて 界面活性剤 必要に応じて 精製水 100％になるように必要に応じて 本発明の活性化合物の実際の用量は、特定の化合物及
び治療すべき状態によって変わる；適正な用量の選択は
当業者に周知である。
本発明の点眼用処方は、容易に点眼できるように、ス
ポイトの付いた容器などの計量投与に適した形態に都合
が良いようにパッケージされる。滴下投与に適した容器
は通常、適当な不活性、非毒性プラスチック材料で作ら
れ、一般に約0.5ないし約15mlの溶液が入る。
本発明を以下の非限定的実施例により、さらに説明す
る。
実施例１ ２−デカルボキシル−２−ジメチルアミノメチル PGF2
α PGF2αメチルエステル（47.6mg、0.129mmol）を加圧
フラスコ中に入れた。約2mlのジメチルアミンを、ドラ
イアイス−アセトン浴を用いて該フラスコ中に凝縮さ
せ、塩酸ジメチルアミン（78mg）を加えた。該フラスコ
を密封し、75℃で44時間加熱した。該フラスコを−78℃
に冷却し開封した。過剰のジメチルアミンは25℃でアル
ゴンを吹きつけて除去した。残渣を飽和塩化アンモニウ
ム及び酢酸エチルで分液した。酢酸エチルで抽出した
後、有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥させた。溶媒を除去して油状物質を得て、それを
14:1塩化メチレン／メタノールを溶離剤に用いてシリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、
38mgの純粋なPGF2αジメチルアミドを得た。IR:1630cm
-1。
無水テトラヒドロフラン（1.0ml）中のPGF2αジメチ
ルアミド（27mg、0.07mmol）の溶液に０℃でリチウムア
ルミニウムヒドリドの溶液（1.0M、0.28ml、0.28mmol）
を加えた。該溶液を室温まで温め、18時間攪拌した。メ
タノールを数滴加えて反応を停止させ、減圧濃縮した。
残渣を酢酸エチル（5ml）で採取し、水及び塩水で洗浄
して硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を留去して
粗生成物を得、これを分取薄層クロマトグラフィー（シ
リカゲルプレート、アンモニア飽和メタノール／塩化メ
チレン1:9）で精製し、8.5mgの２−デカルボキシル−２
−ジメチルアミノメチル PGF2αを得た。
1H NMR（300MHz,CDCI3）：δ5.53（2H,ABX,JAB＝15.
3,JAX＝6,JBX＝7.3Hz）,5.38（2H,complex AB）,4.16
（1H,t,J＝3.9Hz）,4.06（1H,q,J＝6.2Hz）,3.96（1H,
m）,1.7−2.4（12H,m）,2.21（6H,s）,1.79（1H,br d,J
＝15Hz）,1.2−1.65（12H,m）,0.88 PPM（3H,t,J＝6.7H
z）； 13C NMR（75MHz,CDCI3）：δ135.30,132.75,130.78,1
28.77,78.18,72.86,72.60,59.18,55.84,50.59,45.10,4
2.94,37.14,31.58,26.88,26.69,26.59,25.30,25.05,22.
41,13.80ppm; MS（CI）:m/z 584（Ｍ＋,100％）,512（８％）,90（2
0％）； HRMS:C31H66O3NSI3 理論値:584.4351, 実測値:584.4343。
比較例２ ２−デカルボキシル−２−アミノメチル PGF2α 同様の方法で、２−デカルボキシル−２−アミノメチ
ル PGF2αを、PGF2α、アンモニア及び塩化アンモニウ
ムから製造した。
1H NMR（300MHz,CDCI3）：δ5.48（2H,ABX,JAB＝15,J
AX＝6,JBX＝8Hz）,5.27−5.4（2H,m）,4.10（1H,t,J＝4
Hz）,4.02（1H,q,J＝6Hz）,3.91（1H,m）,3.2−3.4（5
H,br s）,2.71（2H,t,J＝7Hz,CH2−NH2）,1.2−2.4（20
H,m）,0.84ppm（3H,変形t,J〜6Hz）； 13C NMR（75MHz,CDCI3）：δ135.60,132.77,130.46,1
28.90,77.84,72.80,72.46,55.68,50.40,42.96,40.71,3
7.12,31.60,30.90,26.39,26.16,25.27,25.08,22.43,13.
81ppm; MS（CI,NH3,TMS誘導体）:m/z 628（Ｍ＋1,100％）,20
0（16）,145（22）,90（77）； HRMS（CI,TMS誘導体）:C32H70O3NSi4:理論値:628.443
3, 実測値:628.441
3。
実施例３ 眼圧降下活性 実験量の試験化合物を、0.1％ポリソルベート（トゥ
イーン80）−10mM TRISを含む点眼用処方に製造した。
各実験動物の一方の眼を眼表面に該薬物処方の一滴、25
μｌを投与することにより処理し、反対側の眼には対照
として賦形剤25μｌを投与した。眼圧は圧平眼圧測定法
により、薬物投与直前及びその後の予め決められた時間
に測定した。ニュージーランド・アルビノ／ダッチベル
テッド交配ウサギを実験動物として使用した。
眼表面充血を、薬物投与後の予め決められた時間に観
察することによって評価し、有又は無のいずれかで表
す。
得られたデータは表１及び２に示す。
上記の記述は本発明を実行するために用いることがで
きる特定の方法及び組成物を詳細に述べたものであり、
企図される最良の方式を表している。しかしながら当業
者には、望ましい薬理特性を持つ後続の化合物も類似の
方法で製造することができ、開示された化合物は異なる
原料化合物から異なる化学反応によって得ることもでき
ることは明白である。同様に、異なる医薬用組成物を製
造して使用し、実質的に同等の結果を得てもよい。従っ
て、本文中の前記のものがいかに詳細であっても、それ
をこの全体範囲を限定するものと解釈すべきではない；
むしろ、本発明の範囲は添付の請求の範囲の正当な解釈
によってのみ決定されるべきである。
フロントページの続き (72)発明者 ウッドワード ディヴィッド フレデリ ック アメリカ合衆国 カリフォルニア州 92630 エル トロ チューリップ 23152 (56)参考文献 特開 昭63−66122（ＪＰ，Ａ) 米国特許4085139（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/557 A61P 27/06 C07C 405/00 ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】眼圧亢進を治療するに十分な量の、以下の
    式（Ｉ）で示される化合物又はその医薬上許容しうる塩
    を含むことを特徴とする、眼圧降下剤。 （式中、波線の結合はアルファ（α）又はベータ（β）
    配置のいずれかを示し；破線はα配置を示し、黒三角は
    β配置を示すために用いられ；点線付き結合は単結合又
    は、シス或いはトランス配置を取りうる二重結合を表
    し;R1及びR2は別個に水素原子、１ないし６炭素原子を
    有する脂肪族炭化水素基、又は−CO（Ｙ）基（式中Ｙが
    １ないし６炭素原子を有する脂肪族炭化水素基）を示
    し、且つ、R1又はR2の少なくとも一方は水素原子ではな
    く;R3及びR4は別個に水素原子、又は１ないし６炭素原
    子を有する脂肪族炭化水素基を示し;R5及びR6の一方は
    ＝Ｏ、−OH又は−Ｏ（CO）R8基を示し、他方は−OH又は
    −Ｏ（CO）R8基を示すか、又はR5が＝Ｏを示し且つR6が
    水素原子を示し;R7は−OH又は−Ｏ（CO）R8基を示し、
    式中R8は１ないし20炭素原子を有する飽和又は不飽和の
    非環式炭化水素基、又は−（CH2）nR9基（式中ｎが０−
    10を示し且つR9が３から７炭素原子から成る脂肪族環、
    或いは芳香族若しくは複素芳香族環）を示す）。
  2. 【請求項２】前記化合物がＤ、Ｅ及びＦシリーズの天然
    に発現するプロスタグランジン類から成る群から選択さ
    れる、請求項１記載の眼圧降下剤。
  3. 【請求項３】前記化合物が式（II）のPG誘導体： （式中、R1、R2、R3及びR4は請求項１に定義されたもの
    を示し、R5/R6は−OH/−OH、＝O/−OH、−OH/＝Ｏを示
    す）又はその−Ｏ（CO）R8エステルである、請求項１記
    載の眼圧降下剤。
  4. 【請求項４】前記化合物が式（III）のPGF２α誘導体： （式中、R1、R2、R3及びR4は請求項１に定義されたもの
    を示す）である、請求項３記載の眼圧降下剤。
  5. 【請求項５】式中、R1及びR2の一方が水素原子を示し、
    他方が１ないし６個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素
    基を示し、R3及びR4が請求項１に定義されたものを示
    す、請求項４記載の眼圧降下剤。
  6. 【請求項６】式中、R3及びR4が両方とも水素原子を示
    す、請求項５記載の眼圧降下剤。
  7. 【請求項７】前記化合物が２−デカルボキシル−２−ジ
    メチルアミノメチルPGF２αである、請求項６記載の眼
    圧降下剤。
  8. 【請求項８】非毒性の点眼に許容しうる液体賦形剤と混
    合して、計量使用に適した容器中に装填された、治療上
    有効な量の、請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物又
    はその医薬上許容しうる塩を含むことを特徴とする点眼
    溶液。
  9. 【請求項９】当該容器の内容物を計量された形態で投薬
    するのに適合した容器；及び 該容器中の、非毒性の点眼に許容しうる液体賦形剤と混
    合された、請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物又は
    その医薬上許容しうる塩を含む点眼溶液を 含むことを特徴とする医薬用製品。
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