HUT70500A

HUT70500A - Et process to prepare 2-decarboxyl-2-aminoalkyl-prostaglandine derivs and pharmaceutical compns. contg them as active agent for use as ocular hypotensives

Info

Publication number: HUT70500A
Application number: HU9301327A
Authority: HU
Inventors: Ming Fai Chan; David Frederick Woodward
Original assignee: Allergan Inc
Priority date: 1990-11-09
Filing date: 1991-10-30
Publication date: 1995-10-30
Also published as: AU656752B2; DE69127755T2; IL99975A; BR9107071A; ES2107522T3; WO1992008465A3; HU9301327D0; EP0556296A1; AU9041491A; JP3488456B2; ATE158506T1; US5270049A; ZA918869B; WO1992008465A2; DE69127755D1; IE913906A1; CA2095430A1; EP0556296B1; IL99975A0; JPH06501482A

Description

A találmány új 2-dekarboxi-2-(amino-alkil)-prosztaglandin-származékokra vonatkozik. Közelebbről a találmány tárgyát olyan, természetes eredetű vagy szintetikus proszta77195-5021-GI/gcs glandinok 2-dekarboxi-2-(amino-alkil)-származékai, azok N-szubsztituált származékai, észter-prekurzorai (észter prodrugjai) és homológjaik képezik, amelyek hatékonyan csökkentik a szemen belüli nyomást (szemnyomást), és különösen glaukóma (zöldhályog) kezelésére alkalmazhatók.

A szemnyomáscsökkentő szerek számos, a szemnyomás növekvésével járó kóros állapot, így műtét utáni vagy lézeres kezeléssel végzet trabecula-(gerenda-) kimetszés utáni, magas szemnyomásos állapotok és glaukóma kezelésére, valamint műtét előtti, kiegészítő hatóanyagokként (adjuvánsokként) alkalmazhatók.

A glaukóma olyan szembetegség, amelyre jellemző a szemen belüli nyomás növekvése. Kóroktani szempontból a glaukóma elsődleges (primer) vagy másodlagos (szekunder) lehet. így például felnőtteken az elsődleges glaukóma (veleszületett zöldhályog) nyílt szemzugos vagy akut vagy krónikus, zárt szemzugos lehet. A másodlagos glaukóma előzőleg fennálló szembetegségek - például uveagyulladás, szemen belüli daganat vagy kiterjedt szürkehályog (katarakta) - következménye lehet.

Az elsődleges glaukóma alapvető okai még nem ismertek. A szemen belüli nyomás növekedése a csarnokvíz kifolyásának akadályozásából ered. Az idült, nyílt szemzugos glaukómában az elülső szemcsarnok és annak anatómiai szerkezete normálisnak látszik, azonban a csarnokvíz kifolyása gátolt. Az akut vagy idült, zárt szemzugos glaukómában az elülső szemcsarnok sekélyes, a szűrési szög csökkent, és a szivárványhártya a Schlemm-csatorna bemeneténél a trabeculáris háló zatot elzárhatja. A pupilla tágulata a szivárványhártya gyökerét a szemzug irányába nyomhatja, ennek következtében pupillablokk és heveny roham alakulhat ki. A szűk elülső szemcsarnokkal rendelkező szemek különösen hajlamosak a különböző súlyossági fokú akut, zárt szemzugos, glaukómás rohamokra .

Ha a csarnokvíznek a hátsó szemcsarnokból az elülső szemcsarnokba, ennek következtében a Schlemm-csatornába végbemenő áramlásában bármilyen zavar lép fel, akkor ez másodlagos glaukómát idéz elő. Az elülső szegmentum gyulladásos megbetegedése a szivárványhártya hátsó részének teljes összenövése útján meggátolhatja a csarnokvíz távozását, és az elvezető csatornát váladékkal zárhatja el. Egyéb általános kórokokként szerepelhetnek szemen belüli daganatok, kiterjedt szürkehályog, a központi retina-véna elzáródása, a szem sérülése, műtéti beavatkozások és szemen belüli vérzések.

Ha valamennyi típust együttesen számítjuk, akkor a glaukóma a 40 éven felüli össznépesség körülbelül 2 %-ában lép fel, és egészen a látás gyors vesztésének fellépéséig éveken át tünetmentes maradhat. Azokban az esetekben, ahol a sebészi beavatkozás nem indokolt, tradicionálisan fi-adrenoceptor-antagonisták helyi alkalmazásával kezelték a glaukómát (tradicionális értelemben ezek voltak a drugs of choice).

Közölték, hogy egyes eikozanoidok és származékaik szemnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek, s ezért javasolták alkalmazásukat glaukóma kezelésére. Az eikozanoidok és származékaik csoportjába nagyszámú, biológiai szempontból fontos vegyület tartozik, így a prosztaglandinok az (1) képletű prosztánsav származékaiként írhatók le.

A szerkezettől és a prosztánsav-váz aliciklusos gyűrűjéhez kapcsolódó szubsztituensektől függően különböző típusú prosztaglandinok ismeretesek. Ezek további osztályozásának alapja: egyrészt az oldalláncban lévő telítetlen kötések száma, amelyet az adott prosztaglandin generikus típusa utáni számindexszel jelölünk [például prosztaglandin Ej (PGEj), prosztaglandin E₂ (PGE₂)]; másrészt az aliciklusos gyűrű szubsztituenseinek konfigurációja, amelyet α-val vagy β-val jelölünk [például prosztaglandin F_2a (PGF_2a].

Régebben úgy vélték, hogy a prosztaglandinok hatékonyan növelik a szemnyomást, az utóbbi évtizedben azonban több bizonyíték adódott arra vonatkozóan, hogy egyes prosztaglandinok nagyon hatékony szemnyomáscsökkentők, s így ideálisan alkalmasak a glaukóma hosszú időtartalmú orvosi ellátására [lásd például: L.Z. Bitó: Biological Protection with Prostaglandins (Biológiai védelem prosztaglandinok segítségével) , szerk. M.M. Cohen, Boca Raton, Fia, CRC Press Inc., 231-252 old. (1985); valamint L.Z. Bitó: Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas (Az alkalmazott farmakológia szerepe a glaukóma orvosi kezelésében) , szerk. S.M. Drance és A.M. Neufeld, New York, Grune and Stratton, 477-505 old. (1984)]. Ilyen prosztaglandinok például a PGF_2a, PGFj_a, PGE₂ és egyes lipidekben oldható észtereik, például az 1-2 szénatomos alkilcsoportokkal alkotott észtereik, valamint például az 1-izopropil-észtereik.

Jóllehet a pontos mechanizmus még nem ismeretes, a légújabb kísérleti eredmények arra utalnak, hogy a szemen belüli nyomás prosztaglandinok által előidézett csökkenése a szemfehérjéből (érhártyából) és az uveából végbemenő kiáramlásból ered [Nilsson et al.: Invest. Opthalmol. Vis. Sci.

(Suppl.), 284 (1987)].

Kimutatták, hogy a PGF_2a izopropil-észterének szemnyomáscsökkentő hatása lényegesen nagyobb, mint az alapvegyületé; ez feltehetően annak a következménye, hogy az izopropil-észter könnyebben hatol át a szaruhártyán. Az 1987. évben e vegyületről közölték, hogy ”a mindeddig közölt, szemen belüli nyomást csökkentő szerek közül a leghatékonyabb [lásd például: L. Z. Bitó: Arch. Ophthalmol. 105, 1036 (1987); valamint Siebold és munkatársai: Prodrug 5, 3 (1989)].

Jóllehet úgy tűnik, hogy a prosztaglandinok jelentősebb szemen belüli mellékhatásokat nem okoznak, az ilyen vegyületek különösen a PGF₂a és prekurzorai, például az 1-izopropil-észtere - embereken végzett szemgyógyászati topikus alkalmazása során folyamatosan tapasztalták a kötőhártya túlzott vérbőségét (hiperémiáját), valamint az idegentestérzést. A prosztaglandinok klinikai alkalmazásának lehetőségét a megnövekedett szemen belüli nyomással kapcsolatos állapotok, például glaukóma kezelésére ezek a mellékhatások nagy mértékben korlátozzák.

Az Amerikai Egyesült Államokban az Allergan cég részéről bejelentett, egyidejűleg vizsgálat alatt álló szabadalmi bejelentések egy sorozatában olyan prosztaglandin-észtereket ismertetnek, amelyek a szemen belüli nyomást hatékonyabban csökkentik, azonban mellékhatásuk nincsen, vagy az ismertekkel szemben lényegesen csökkent. így például az 1989. július 27-én benyújtott, jelenleg vizsgálat alatt álló 385 835 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés bizonyos 11-acil-prosztaglandinokra, így a 11-pivaloil-, 11-acetil-, 11-izobutiril-, 11-valeril- és ll-izovaleril-PGF2_aszármazékokra vonatkozik. A jelenleg vizsgálat alatt álló, 1989. május 25-én benyújtott 357 394 sorszámú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben a belső szemnyomást csökkentő hatású 15-acil-prosztaglandinokat ismertetnek. Ismert továbbá, hogy prosztaglandinok 11,15-, 9,15és 9,11-diésztereinek - így például a 11,15-dipivaloil-PGF2a vegyületnek - szemnyomáscsökkentő hatása van (lásd az 1989. július 17-én benyújtott 385 645, 386 312 és 386 834 sorszámú, jelenleg vizsgálat alatt álló, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentéseket). A jelenleg vizsgálat alatt álló, 1990. június 14-én 07/538 204 sorszámmal benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben PGF-l-alkoholókat írnak le.

Egyes 2-dekarboxi-2-(amino-metil)-prosztaglandin-származékok ismertek. így például Fitzpatrick és munkatársai ismertetik az (N-dimetil-amino)-2-dekarboxi-PGF2_a származékot [NATO Adv. Study Inst. Ser. Ser. A, A36. 283-289 (1981)]. E vegyület perfúzióval kezelt nyúltüdőben a lobuláris artériás nyomásnak PGF2a által előidézett növekedését csökkenti.

Nelson és mukatársai ismertetik a 2-dekarboxi-2-(aminometil) -PGF2a típusú analógokat [Prostaglandins 17, 441-449 (1979)]. E közlemény szerint az ott leírt analógok a hörcsögön megfigyelt antifertilitás hatás szempontjából nagyon

Ί közel állnak a PGF2_tt alapvegyületekhez.

2-Dekarboxi-2-(amino-metil)-5,9a-prosztaciklin analógokat - különösen F sorozathoz tartozó vegyületeket - írnak le a 860 278 számú publikált belga szabadalmi bejelentésben (amelynek elsőbbsége az 1977. április 19-én benyújtott 788 143 sorszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés).

Maddox és munkatársai [Natúré 273. 549-552 (1978)] prosztaglandin F vegyületekből származó 14 amid- és 1-aminoszármazékok antagonista hatását vizsgálták PGF_2a-val szemben versenyegér vastagbelén.

2-Dekarboxi-2-(amino-metil)-PGE és -PGD analógokat ismertetnek a 4 085 139 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban.

A fentebb idézett irodalmi helyek egyikében sem tesznek említést 1-dekarboxi-l-(amino-metil)-prosztaglandin-származékok szemen belüli nyomást csökkentő hatásáról.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a prosztaglandinok 2-dekarboxi-2-(amino-metil)-származékai határozottan hatásosabbak, mint az alapvegyületek; továbbá, különösen kis adagok alkalmazásakor - lényegesen csekélyebb szemfelületi vérbőséget idéznek elő, mint az alapvegyületek.

Ennek alapján a találmány szemen belüli magas nyomás kezelési módszerére vonatkozik. E módszer abban áll, hogy a szemre a magas szemnyomás kezelésére elegendő mennyiségben egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját juttatjuk. Az (I) képletben a hullámos kötésjel a- vagy B-konfigurációt jelent;

a vonalkás kötésjel α-konfigurációt jelent;

a fekete háromszög B-konfigurációt jelent;

a szaggatott vonal egyszerű vagy kettős kötést jelent, amely cisz- vagy transz-konfigurációjú lehet;

R₄ és R₂ egymástól függetlenül hidrogénatom; 1-től körülbelül 6 szénatomosig terjedő alifás szénhidrogéncsoport (hidrokarbilesöpört); vagy -CO(Y) általános képletű csoport, ahol Y körülbelül 1-6 szénatomos alifás szénhidrogéncsoportot jelent;

R₃ és R₄ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; vagy körülbelül 1-6 szénatomos alifás szénhidrogéncsoport,

R5 és Rg jelentése közül az egyiknek a jelentése =0, -OH vagy -O(CO)Rg általános képletű csoport; vagy R5 =0 csoportot és Rg hidrogénatomot jelent;

R7 jelentése -OH vagy -O(CO)Rg általános képletű csoport, amelyben Rg jelentése körülbelül 1-20 szénatomos, telített vagy telítetlen nemciklusos szénhidrogéncsoport; vagy -(CH₂)_nRg általános képletű csoport, amelyben n értéke 0-10, és Rg körülbelül 3-7 szénatomos alifás gyűrűs csoportot, vagy aromás, vagy heteroaromás gyűrűs csoportot jelent.

A találmány továbbá olyan szemészeti (szemgyógyászati) oldatokra is vonatkozik, amelyek egy (I) általános képletű vegyületnek - ahol a betűszimbólumok és kötésjelek jelentése a fenti - vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának terápiásán hatásos mennyiségét nemtoxikus, szemészeti szempontból elfogadható folyékony vivőanyaggal összekeverve, meghatározott, osztott mennyiség kibocsátására alkalmas tartóedényben elhelyezve tartalmazzák.

A találmány továbbá olyan gyógyászati termékre is vonatkozik, amely tartalmának meghatározott, osztott mennyiségben történő kibocsátására alkalmas tartóedényből és egy abban elhelyezett, fentiekben meghatározott szemészeti (szemgyógyászati) oldatból áll.

A találmány tárgya 2-dekarboxi-2-(amino-alkil)-prosztaglandin-származékok és analógjaik alkalmazása szemen belüli nyomás csökkentésére. A találmány értelmében alkalmazott prosztaglandinszármazékok szerkezetét az (I) általános képlet szemlélteti, amelyben a betűszimbólumok és kötésjelek jelentése a fentiekben meghatározott.

Az (I) általános képlet magában foglalja az F, D, E, A és B sorozatú prosztaglandinok 2-dekarboxi-2-(amino-alkil)-származékait. E vegyületek közül előnyösek a (II) általános képletű vegyületek - ahol

R5 és Rg jelentése egyaránt hidroxilcsoport; vagy R5 =0 csoportot és Rg hidroxilcsoportot jelent; vagy R5 hidroxilcsoportot és Rg =0 csoportot jelent -, valamint e vegyületek észterei. E definíció PGF, PgE és PgD származékokra vonatkozik.

Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös csoportját képezik a (III) általános képletű vegyületek, valamint azok 9- és/vagy 11- és/vagy 15-észterei.

Valamennyi fenti képletben, valamint az alább következő képletekben az 5-ös és 6-os szénatomok közötti (C-5), a 13-as és 14-es szénatomok közötti (C-13), a 8-as és 12-es szénatomok közötti (C—8), a 10-es és 11-es szénatomok közötti (C-10), valamint a 17-es és 18-as szénatomok közötti (C-17) szaggatott vonalak egy adott esetben fennálló kémiai kötést jelentenek, és ezek a kettős kötések cisz- vagy transz-konfigurációjúak lehetnek. Ha a kettős kötést két kihúzott vonallal jelöljük, akkor ez a kettős kötés specifikus (konkrétan meghatározott) konfigurációját jelenti. A 9-es, 11-es és 15-ös szénatomokból kiinduló vonalkás kötésjel α-konfigurációt, a fekete háromszög β-konfiguráéiót jelöl.

A természetes eredetű PGF2_a sztereokémiája szerint a

9-es, 11-es és 15-ös szénatomokhoz kapcsolódó hidroxilcsoportok α-konfigurációban vannak. A találmány szerinti alkalmazás szempontjából azonban figyelembe kell venni azokat a prosztaglandinszármazékokat is, amelyek 9-es, 11-es vagy

15-ös szubsztituensei β-konfigurációban kapcsolódnak. Amint fentebb már említettük, e leírásban szereplő valamennyi képletben a ciklopentángyűrűhöz tört kötésjellel kapcsolódó szubsztituensek α-konfigurációban, a fekete háromszöggel kapcsolódó szubsztituensek β-konfigurációban vannak. így például a 9fi-PGF vegyületek szerkezete azonos a PGF_a vegyületek szerkezetével, azzal a kivétellel, hogy az előbbiekben a 9-es szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoport β-konfigurációban van. Ugyanígy a 11-es és 15-ös szénatomhoz a-helyzetben kötődő hidroxilcsoportot vagy más szubsztituenst tört kötésjel jelöl; így tehát azokat a vegyületeket, amelyben a 15-ös szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoport epi-konfigurációban van, 15B-jelöléssel látjuk el; ha a β-konfigurációt nem tüntetjük fel, akkor e konfigurációt α-nak vesszük.

A szubsztituensek meghatározásában az alifás szénhidrogéncsoportok 1-től körülbelül 6-ig, legelőnyösebben 1-től körülbelül 4 szénatomig terjedő szénatomszámúak. Ezek az alifás szénhidrogéncsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak, telítettek vagy telítetlenek, így például egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoportok lehetnek. E szénhidrogéncsoportok jellemző képviselői például a metil-, etil-, n- és izopropil-, η-, szék-, izo- és terc-butil-, n- és izopentil-, n- és neohexilcsoportok. Tipikus alkenil- vagy alkinilcsoport például a vinil-, allil-, propenil-, etinil- és propargilcsoport.

Az Rg jelentése gyűrűs komponens is lehet, amelynek általános képlete -(CH2)_n ^R9 általános képletű csoport, amelyben n értéke 0-10, és Rg körülbelül 3-7 szénatomos alifás gyűrűs csoportot, vagy aromás vagy heteroaromás gyűrűs csoportot jelent. Az alifás gyűrűs csoport telített vagy telítetlen, előnyösen például 3-7 szénatomos telített gyűrűs csoport lehet. Rg helyén az aromás gyűrűs csoport előnyösen fenilcsoport; a heteroaromás gyűrűs csoportok heteroatomként oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot tartalmaznak; n értéke 0-4.

A legelőnyösebb (I) általános képletű vegyületek olyan PGF2_a-származékok, amelyekben mind R_lr mind R2 jelentése hidrogénatom; vagy Rí és R2 közül az egyiknek a jelentése hidrogénatom, míg a másik jelentése 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos alifás szénhidrogéncsoport. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben mind R3, mind R4 hidrogénatomot jelent.

Kiemelkedően előnyös (I) általános képletű vegyületek: a 2-dekarboxi-2-(dimetil-amino-metil)-PGF_2a, valamint a

2-dekarboxi-2- (amino-metil) -PGF_2a.

A találmány szerinti vegyületek önmagukban ismert módszerekkel előállíthatók. Egy típusos szintézist mutatunk be a reakcióvázlaton, amelynek A” lépésében metanolban vagy etanolban diazo-metánnal észterezünk; a B lépésben az így kapott metil-észtert a megfelelő aminnal vagy annak hidroklorid jával zárt csőben körülbelül 70 °C hőmérsékleten reagáltatjuk. A C lépésben az így kapott savamidot feleslegben vett lítium-[tetrahidrido-aluminát]-tál THF-ben körülbelül 25 °C hőmérsékleten redukáljuk, s így jutunk a kívánt (I) általános képletű vegyülethez.

Gyógyászati szempontból elfogadható az olyan só, amelynek hatása megegyezik az alapvegyület hatásával, és nem idéz elő káros vagy nem kívánatos hatást azon az egyénen, akinek adagoljuk, és azzal kapcsolatban, amiért adagoljuk. Különösen figyelemreméltók a találmány szerinti aminvegyületek savaddiciós sói.

A gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy hatóanyagként legalább egy, találmány szerinti vegyületnek - vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának - hatékony mennyiségét a szemészeti gyakorlatban szokásos, szemészeti szempontból elfogadható vivőanyagokkal összekeverjük, és helyi, szemészeti használatra alkalmas adagolási formává alakítjuk. A folyékony gyógyászati készítményekben a hatóanyag terápiásán hatásos mennyisége általában körülbelül 0,0001 és körülbelül 5 tömeg/térf.%, előnyösen körülbelül

0,001 és körülbelül 1,0 tömeg/térf.% között van.

Szemészeti alkalmazás céljára előnyösen olyan oldatokat állítunk elő, amelyek vivőanyaga legnagyobbrészt fiziológiás konyhasóoldat. Az ilyen szemészeti oldatok pH-értékét megfelelő pufférrendszer alkalmazásával 6,5 és 7,2 között kell tartani. A készítmények továbbá szokásos, gyógyászati szempontból elfogadható tartósító-, stabilizáló- és nedvesítőszereket tartalmazhatnak.

A találmány szerinti gyógyászati készítményekben például (azonban korlátozás nélkül) tartósítószerekként előnyösen alkalmazhatók a benzalkónium-klorid, klór-butanol, timerozál, fenil-higany(II)-acetát és a fenil-higany(II)-nitrát. Előnyösen alkalmazható nedvesítőszer például a Tween 80. A találmány szerinti szemészeti készítményekben különböző vivőanyagokat is előnyösen alkalmazhatunk, ilyenek például (azonban korlátozás nélkül): a poli-(vinil-alkohol), povidon, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, a poloxamerek, (karboxi-metil)-cellulóz, (hidroxi-etil)-cellulóz és a tisztított víz.

A készítményekhez szükség szerint vagy célszerűen az ozmózisnyomás beállítására alkalmas szereket adhatunk, ilyenek például (azonban korlátozás nélkül): különféle sók, különösen a nátrium- vagy kálium-klorid, mannit, glicerin, valamint bármely más, szemészeti szempontból elfogadható, az ozmózisnyomás beállítására alkalmas szer.

A pH-érték beállítására különböző pufferanyagokat használhatunk olyan értékben, hogy az így kapott készítmény szemészeti szempontból elfogadható legyen. E követelménynek megfelelően például acetát-, cifrát-, foszfát- vagy borát-pufferanyagokat alkalmazhatunk. Szükség esetén a pH beállítására savakat vagy bázisokat is használhatunk.

A találmány szerinti készítményekben szemészeti (szemgyógyászati) szempontból elfogadható antioxidánsként például (azonban korlátozás nélkül) nátrium-metabiszulfit, nátrium-tioszulfát, acetil-cisztein, butilezett hidroxi-anizol vagy butilezett hidroxi-toluol alkalmazható.

A találmány szerinti készítményekhez más komponenseket is adhatunk; ilyenek például a kelátképzőszerek. Ilyen szerként előnyösen dinátrium-edentátot használunk, azonban ehelyett vagy ezzel együttesen más kelátképzőszerek is alkalmazhatók.

A készítmények a komponenseket általában a következő mennyiségekben tartalmazzák:

Komponens

Hatóanyag

Tartósítószer

Vivőanyag

Ozmózisnyomást szabályzó szer

Pufferanyag

Mennyiség (tömeg/térf♦ körülbelül 0,001-5

0-0,10

0-40

1-10

0,01-10 pH-szabályzó szer, amennyi szükséges 4,5-7,5 pH beállításához

Antioxidáns szükség szerint

Nedvesítőszer szükség szerint

Tisztított víz, amennyi szükséges 100 %-hoz

A találmány szerinti hatóanyagok adott esetben szükséges adagja az adott hatóanyagtól és a kezelésre szoruló kóros ·· ♦ « ·

- 15 állapottól függ; a megfelelő adagot az e szakterületen jártas szakember könnyen kiválaszthatja.

A találmány szerinti szemgyógyászati készítményeket célszerűen olyan kiszerelési formában készítjük, amely meghatározott osztott mennyiségek kibocsátásra alkalmas. Ilyen kiszerelési forma például egy cseppentővei ellátott edény, amely a szemre adagolást megkönnyíti. A csepegtetéses alkalmazás céljára megfelelő tartóedényeket célszerűen közömbös (inért), nemtoxikus műanyagból készítjük; ezek általában körülbelül 0,5-15 ml oldatot tartalmaznak.

A találmányt az alábbi, nem korlátozó példákban részletesen ismertetjük.

1. példa

2-Dekarboxi-2-(dimetil-amino-metil) -PGFgn; előállítása

47,6 mg (0,129 mmol) PGF2a~metil-észtert nyomásálló edénybe helyezünk, és az edényben - szárazjég-acetonos fürdővel végzett hűtés közben - 78 mg dimetil-amin hidrokloridból fejlesztett 2 ml dimetil-amint kondenzálunk. Ezután az edényt lezárjuk, és 44 órán át 75 °C hőmérsékleten melegítjük, majd -78 °C-ra hűtjük, kinyitjuk, és a dimetil-amin feleslegét argongáz átvezetésével 25 °C hőmérsékleten eltávolítjuk. A maradékot telített ammónium-klorid-oldat és etilacetát között megoszlatjuk. További, etil-acetáttal végzett extrakció után az egyesített szerves fázist előbb vízzel, majd konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. Az olajszerű maradékot flash” kromatográfiával (gyorskromatográfiával) szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként diklór-metán (rövidítve:

- 16 DKM) és metanol 14:1 arányú elegyét alkalmazva 38 mg tiszta PGF2Q-dimetil-amidot kapunk. IR színkép: 1630 cm^-1.

mg (0,07 mmol) PGF_2a-dimetil-amid 1,0 ml vízmentes THF-fel készült oldatához 0 °C hőmérsékleten 0,28 ml 1,0 mólos lítium-[tetrahidrido-aluminát]-oldatot adagolunk, majd az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és 18 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet néhány csepp metanollal elbontjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 5 ml etil-acetátban felvesszük, előbb vízzel, majd konyhasóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után kapott nyers terméket szilikagéllapon végzett preparatív vékonyrétegkrómatográfiával (röviden: VRK) tisztítjuk. Eluálószerként ammóniával telített metanol és DKM 1:9 arányú elegyét alkalmazva az 1. példa cím szerinti vegyületét 8,5 mg hozammal kapjuk.

^XH-NMR (300 MHz, CDC1₃) S ppm: 5,53 (2H, ABX, J_AB =

15,3, J_AX = 6, J_BX = 7,3 Hz), 538 (2H, komplex AB), 4,16 (IH, t, J=3,9 Hz), 4,06 (IH, q, J=6,2 Hz), 3,96 (IH, m),

1,7-2,4 (12H, m), 2,21 (6H, s), 1,79 (IH, széles d, J=15 Hz), 1,2-1,65 (12H, m), 0,88 (3H, t, J=6,7 Hz);

13C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ ppm: 135,30, 132,75, 130,78, 128,77, 78,18, 72,86, 72,60, 59,18, 55,84, 50,59, 45,10, 42,94, 37,14, 31,58, 26,88, 26,69, 26,59, 25,30, 25,05, 22,41, 13,80;

Tömegszínkép (kémiai ionizációval): m/z 584 (M+, 100 %), 512 (8 %), 90 (20 %) ;

Nagy feloldású tömegszínkép a C31H66O3NSÍ3 összegképlet alapján számított érték: 584,4351; a talált érték ♦ · · ·

- 17 584,4343.

2. példa

2-Dekarboxi-2-(amino-metil) -PGF₂o? előállítása

Az 1. példában leírt eljárást követve PGF_2a-ból, ammónia és ammónium-klorid alkalmazásával állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) 6 ppm: 5,48 (2H, ABX, J_AB =

15, ^JAX = ⁶' ^JBX = 8 Hz), 5,27-5,4 (2H, m), 4,10 (1H, t, J=4 HZ), 4,02 (1H, q, J=6 Hz), 3,91 (1H, m), 3,2-3,4 (5H, széles s), 2,71 (2H, t, J=7 Hz, CH₂-NH₂), 1,2-2,4 (20H, m), 0,84 (3H, t, J=6 Hz);

¹³C NMR (75 MHz, CDCI3) S ppm: 135,60, 132,77, 130,46, 128,90, 77,84, 72,80, 72,46, 55,68, 50,40, 42,96, 40,71, 37,12, 31,60, 30,90, 26,39, 26,16, 25,27, 25,08, 22,43, 13,81;

Tömegszínkép (kémiai ionizációval, NH3, trimetil-szilil-származék): m/z 628 (M+l, 100 %), 200 (16), 145 (22), 90 (77) ;

Nagy feloldású tömegszínkép (kémiai ionizációval trimetil-szilil-származék) : a C₃₂H7qC>3NSÍ4 összegképlet alapján számított érték: 628,4433; a talált érték 628,4413.

3. példa

A szemen belüli nyomást (szemnyomást) csökkentő hatás vizsgálata

A vizsgálandó vegyületek különböző kísérleti mennyiségeiből 0,1 % poliszorbátot (Tween 80) és 10 mmol/1 TRIS-t tartalmazó szemészeti készítményt állítottunk elő. Minden egyes kísérleti állat egyik szemébe, a szem felületére 25 μΐ *»·« · « * térfogatú hatóanyagkészítményt cseppentettünk, a másik szembe kontrollként 25 μΐ vivőanyagot juttattunk. A szemen belüli nyomást közvetlenül a hatóanyag adagolása előtt és után, meghatározott időközökben applanációs pneumatonometriával határoztuk meg. E vizsgálatainkban Új-Zéland albínó fajjal keresztezett holland nyulakat alkalmaztunk.

A szem felületén jelentkező hiperémiát megfigyeléssel értékeltük a hatóanyag adagolása után meghatározott időközökben, és csupán fellépését vagy hiányát jeleztük.

így kapott eredményeinket az I. és II. táblázatban összegeztük.

I. táblázat

A szemnyomásra kifejtett hatás (Hgmm-ben) az adaProsztanoid Dózis % golás utáni, meghatározott időpontokban (óra)

	0	0,5	1	2	3	4	6	8
PGF_2a-2-N(CH₃)2	0,01		-2,9*	-2,2	-0,6	-1,8	-3,3**	+0,2	-
PGF_2a-2-N(CH₃)₂	0,1		+2,0	+0,4	-3,0*	-6,6**	-7,3**	-4,1**
PGF_2a-2-N(CH₃)₂	1,0			+10,9**	+7,3**	+0,4	-3,4	-8,3**	-10,1**
Prosztanoid Dózis %	Szemfelületi hiperémiát	mutató	állatok %-a
		0	0,5	1	2	3	4	6	6
PGF_2a-2-N(CH₃)₂	0,01		87	87	87	-	13	0	-
PGF_2cí-2-N (CH₃) ₂	0,1		100	100	100	87	87	63	-
PGF_2a-2-N(CH₃)₂	1,0			100	100	100	100	83	67

- 19 II. táblázat

	0	0,5 1	2	3	4	6 8
PGF_2a-2-NH₂	0,01	-1,7* -3,8**	-2,7**	-2,9*	-3,8**	-1,8**
PGF_2a-2-NH₂	0,1	-1,4 -4,0	-1,75	-2,6*	-3,4	-4,9**
PGF_2a-2-NH₂	1,0	+11,9**	+12,4**	+9,5*	+6,6*	-3,7*

Prosztanoid Dózis % Szemfelületi hiperémiát mutató állatok %-a

	0 0,5	1	2	3	4	6	8
PGF_2a-2-NH₂	0,01	0	66	33	17	17	17
PGF_2a-2-NH₂	0,1	100	100	100	100	100	87,5
PGF_2a-2-N^H2	1,0	100	100	100	100	100	100

A fenti leírásban konkrét módszereket és készítményeket írtunk le részletesen, amelyek a találmány gyakorlati megvalósítása céljából felhaszálhatók, és az általunk vélt legjobb kiviteli formát képviselik. A szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára azonban nyilvánvaló, hogy analóg módon további, a kívánt farmakológiai sajátságokkal rendelkező vegyületek állíthatók elő; másrészt a leírt vegyületek más kiinduló anyagokból, eltérő kémiai reakciók útján is megkaphatok. Ugyanígy különböző gyógyászati készítmények állíthatók elő, és lényegében hasonló eredményekkel alkalmazhatók. Ennek következtében, jóllehet a fenti leírást részletesen

- 20 :

* <

····

4¼

999 • · fogalmaztuk, ez nem fogható fel az oltalmi kör korlátozásának; a találmány terjedelmét csupán az alább következő igénypontok törvényszerű értelmezése szabja meg.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás szemen belüli magas nyomás (magas szemnyomás) kezelésére, azzal jellemezve, hogy a szemre egy (I) általános képletű vegyületnek - ahol a hullámos kötésjel a- vagy Β-konfigurációt jelent;

a vonalkás kötésjel α-konfigurációt jelent;

a fekete háromszög Β-konfigurációt jelent;

a szaggatott vonal egyszerű vagy kettős kötést jelent, amely cisz- vagy transz-konfigurációjú lehet;

R1 és R₂ egymástól függetlenül hidrogénatom; 1-től körülbelül 6 szénatomosig terjedő alifás szénhidrogéncsoport (hidrokarbilcsoport); vagy -CO(Y) általános képletű csoport, ahol Y körülbelül 1-6 szénatomos alifás szénhidrogéncsoportot jelent;

R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; vagy körülbelül 1-6 szénatomos alifás szénhidrogéncsoport,

R5 és Rg jelentése közül az egyiknek a jelentése =0, -OH vagy -0(C0)R8 általános képletű csoport; vagy R5 =0 csoportot és Rg hidrogénatomot jelent;

R7 jelentése -OH vagy -O(CO)Rq általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése körülbelül 1-20 szénatomos, telített vagy telítetlen nemciklusos szénhidrogéncsoport; vagy -(CH₂)_nRg általános képletű csoport, amelyben n értéke 0-10, és Rg körülbelül 3-7 szénatomos alifás gyűrűs csoportot, vagy aromás, vagy heteroaromás gyűrűs csoportot jelent 22 vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának a szemen belüli magas nyomás kezelésére elegendő mennyiségét adagoljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületként a természetes eredetű prosztaglandin D, E vagy F származékát alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű prosztaglandinszármazékot alkalmazunk, amelyben Rj, R₂, R3 és R4 jelentése az 1. igénypont szerinti, és mind R5, mind Rg hidroxilcsoportot jelent; vagy R5 jelentése =0 és Rg jelentése hidroxilcsoport; vagy R5 jelentése hidroxilcsoport és Rg =0 csoportot jelent; vagy R5 és Rg ezek -OÍCOJRg általános képletű csoporttal képzett észtereit is jelenthetik.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű PGF_2a prosztaglandinszármazékot alkalmazunk, amelyben Rj, R₂, R3 és R4 jelentése az 1. igénypont szerinti.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben Rj és R₂ hidrogénatomot jelent, vagy Rj és R₂ közül az egyik hidrogénatomot jelent, míg a másiknak a jelentése 1-6 szénatomos alifás szénhidrogéncsoport, és R3, valamint R4 jelentése az 1. igénypont szerinti.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyben mind R3, mind R4 hidrogénatomot jelent.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületként 2-dekarboxi-2-(amino-metil)-PGF2q vagy 2-dekarboxi-2-(dimetil-amino-metil)-PGF2q vegyületet alkalmazunk.
8. Szemészeti (szemgyógyászati) oldatkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület - ahol R^, R2, R3, R4, R5, Rg, R7 és a kötésjelek jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója terápiásán hatásos mennyiségét nem toxikus, szemészeti szempontból elfogadható, folyékony vivőanyaggal összekeverve, osztott mennyiség kibocsátására alkalmas tartóedényben elhelyezve tartalmazza.
9. Gyógyászati termék, azzal jellemezve, hogy tartalmának meghatározott, osztott mennyiségben kibocsátására képes edényből és az edényben elhelyezett szemgyógyászati oldatkészítményből áll, mely utóbbi az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet - vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját - nem toxikus, szemészeti szempontból elfogadható, folyékony vivőanyaggal összekeverve tartalmazza.
10. (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik, azzal jellemezve, hogy a hullámos kötésjel a- vagy β-konfigurációt jelent; a vonalkás kötésjel α-konfigurációt jelent; a fekete háromszög B-konfigurációt jelent;

a szaggatott vonal egyszerű vagy kettős kötést jelent, amely cisz- vagy transz-konfigurációjú lehet;

R1 és R₂ egymástól függetlenül hidrogénatom; 1-től körülbelül 6 szénatomosig terjedő alifás szénhidrogéncsoport (hidrokarbilcsoport); vagy -CO(Y) általános képletű csoport, ahol Y körülbelül 1-6 szénatomos alifás szénhidrogéncsoportot jelent;

R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; vagy körülbelül 1-6 szénatomos alifás szénhidrogéncsoport,

R5 és Rg jelentése közül az egyiknek a jelentése =0, -OH vagy -0(CO)Rq általános képletű csoport; vagy R5 =0 csoportot és Rg hidrogénatomot jelent;

R7 jelentése -OH vagy -O(CO)Rg általános képletű csoport, amelyben Rg jelentése körülbelül 1-20 szénatomos, telített vagy telítetlen nemciklusos szénhidrogéncsoport; vagy -(CH₂)n^R9 általános képletű csoport, amelyben n értéke 0-10, és Rg körülbelül 3-7 szénatomos alifás gyűrűs csoportot, vagy aromás, vagy heteroaromás gyűrűs csoportot jelent.
11. Eljárás szemen belüli nyomást csökkentő hatású gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyület - ahol R_lr R₂, R3, R₄, R5, Rg és R7, valamint a kötésjelek jelentése az 1. igénypontban meghatározott - vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sója terápiásán hatásos mennyiségét nem toxikus, szemészeti szempontból elfogadható vivőanyaggal és adott esetben segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.