LU82728A1 - 6-(pyridinyl)-3(2h)pyridazinones,leur preparation et leur utilisation therapeutique - Google Patents
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Description
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Cette invention concerne des 6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones, utiles comme agents cardiotonigues, leur préparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques.
5 Haginiwa et al. [Yakugaku Zasshi £8 (1) , 67-71 (1978) ;
Chem. Abstrs. Î58, 170.096V (1978)] font réagir la 3(2H)-pyridazinone avec la pyridine-1-oxyde et un catalyseur Pd-C contenant du platine pour obtenir la 6-(2-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.
10 La description de la demande de brevet japonais N° 19.986/79 publiée le 15 février 1979 et correspondant à la demande N° 85.192/77, déposée le 15 juillet 1977, décrit entre autres, la préparation de la 4,5-dihydro-5-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone par chauffage à reflux 15 pendant 2 heures d'une solution éthanolique d'acide 3-(isonicotinoyl)propanoïque [identique à la γ-οχο-γ-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone] et il est indiqué que les 4,5-dihydro-6-(4- ou 3- ou 2-pyridinyl)-5-R-3(2H)-pyridazinones, où R est H ou un groupement alkyle inférieur, 20 qui sont très proches, sont "utilisables non seulement comme médicaments en tant qu'agents hypotenseurs et anti-thrombes car elles ont des actions pharmacologiques comme des actions hypotensives, des actions inhibitrices de la coagulation des plaquettes sanguines et des actions de 25 stabilisation des membranes, mais également comme intermédiaires pour la synthèse de ces médicaments".
Steck et al. [J. Am. Chem. Soc. 75^, 1117-9 (1953)] décrivent la déshydrogénation des 4,5-dihydro-6- (halophényl)-3-pyridazones (le terme pyridazones était 30 préalablement utilisé pour désigner les pyridazinones) par l'action du brome dans l'acide acétique pour obtenir des % 6-(halophényl)-3-pyridazones.
La présente invention concerne les 2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinones de formule I :
V—V
R
2 ou leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, où PY désigne un radical 4- ou 3-pyridinyle ou 4- ou 3-pyridinyle comportant un ou deux substituants alkyle 5 inférieur, et R est un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur. Les composés de formule I utilisables comme agents cardiotoniques, comme le montrent des modes opératoires d'essais cardiotoniques classiques. Les composés préférés sont ceux de formule I 10 ou R est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, éthyle, ou 2-hydroxyéthyle et PY est un groupement 4-pyridinyle ou 3-pyridinyle.
Les composés de formule I où R est un atome d'hydrogène peuvent exister sous des formes tautomeres, c'est-à-15 dire sous forme des 6-PY-3(2H)-pyridazinones de formule I et/ou sous forme des 6-PY-3-pyridazinols de formule IA, comme suit : ^ ”Ό~ 1
IA
Les préférences structurelles pour les 3(2H)-pyridazinones ou les 3-pyridazinols connus indiqueraient que la formule 20 précédente I soit la structure tautomère préférée ; on préfère donc utiliser les noms basés sur la structure I, bien qu'il soit entendu que l'une ou l'autre ou les deux structures sont envisagées ici.
On peut obtenir les 2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinones de 25 l'invention en faisant réagir une 2-R-4,5-dihydro-6-PY- 3(2H)-pyridazinone correspondant avec un agent de déshydrogénation, de préférence par réaction avec le brome dans l'acide acétique chaud.
Des compositions cardiotoniques permettant d'augmen-30 ter la contractilité cardiaque comprennent un support inerte pharmaceutiquement acceptable et, comme ingrédient actif, une quantité efficace d'une 2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinone cardiotonique de formule I ou d'un de ses sels d'addition » 3 > d'acide pharmaceutiquement acceptables, tels que défini précédemment.
On peut augmenter la contractilité cardiaque d'un 5 patient nécessitant un tel traitement, par administration par voie orale ou parentérale, sous forme posologique solide ou liquide, à ce patient, d'une quantité efficace d'une 2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinone cardiotonique de formule I ou d'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement 10 acceptables.
L'expression "alkyle inférieuré telle qu'utilisée ici, par exemple comme l'une des significations de R (formule X) ou comme substituant de PY (formule I) désigne ' des radicaux alkyle ayant de un à six atomes de carbone qui ; 15 peuvent être en chaîne droite ou ramifiée, illustrés par les groupements méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n· butyle, 2-butyle, isobutyle, etc ...
Le symbole PY tel qu'utilisé ici, par exemple comme substituant en position 6 des composés de formule I, désigne 20 des groupements 4- ou 3-pyridinyle ou 4- ou 3-pyridinyle ayant un ou deux substituants "alkyle inférieur", illustrés par les groupements 2-méthyl-4-pyridinyle, 2-méthyl-3-pyridinyle, 6-méthyl-3-pyridinyle (également appelé 2-méthyl-5-pyridinyle), 2,3-diméthyl-4-pyridinyle, 2,6-25 dimêthyl-4-pyridinyle, 2-éthyl-4-pyridinyle, 2-isopropyl-4-pyridinyle, 2-n-butyl-4-pyridinyle, 2-n-hexyl-4-pyridinyle, 2,6-diéthyl-4-pyridinyle, 2,6-diéthyl-3-pyridine, 2,6-diisopropyl-4-pyridinyle, 2,6-di-n-hexyl-4-pyridinvle, etc...
L'expression "hydroxyalkyle inférieur", telle qu'uti-30 Usée ici, par exemple comme l'une des significations de R
dans la formule I, désigne des radicaux hydroxyalkyle ayant de deux à six atomes de carbone et ayant le groupement hydroxy et la liaison de valence libre (ou liaison de substitution) sur des atomes de carbone différents, en chaîne 35 droite ou ramifiée, illustrés par les groupements 2-hydroxy-éthyle, 2-hydroxypropyle, 3-hydroxypropyle, 2-hydroxy-2-mêthylpropyle, 2-hydroxy-l,1-diméthyléthyle, 4-hydroxy-butyle, 5-hydroxyamyle, 6-hydroxyhexyle, etc ....
Les composés de l'invention de formule I sont utili-40 sables tant sous la forme de base libre que sous la forme de 4 sels d'addition d'acides, et ces deux types de formes font parties du domaine de l'invention. Les sels d'addition d'acides constituent simplement une forme plus commode pour 5 l'utilisation ; et en pratique l'utilisation de la forme sel correspond de façon inhérente à l'utilisation de la forme base. Les acides que l'on peut utiliser pour préparer les sels d'addition d'acides comprennent, de préférence, ceux qui donnent, une fois combinés avec la base libre, des 10 sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire des sels dont les anions sont relativement inoffensifs vis-à-vis de l'organisme animal aux doses pharmaceutiques des sels, de sorte que les propriétés cardiotoniques intéressantes, inhérentes à la base libre des composés actifs sur le plan 15 cardiotonique de l'invention ne soient pas viciées par des effets secondaires attribuables aux anions. Dans la mise en oeuvre de l'invention, il est commode d'utiliser la forme base libre ; cependant, les sels d'addition d'acides appropriés faisant partie du domaine de l'invention sont ceux 20 provenant des acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et l'acide sulfa-mique ; et d'acides organiques comme l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique,1'acide 25 benzènesulfonique, l'acide p-toluênesulfonique, l'acide cyclohexylsulfamique, l'acide quinique, etc ..., donnant respectivement les chlorhydrate, sulfate, phosphate, sulfamate, acétate, citrate, lactate, tartrate, méthane-sulfonate, éthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluène-30 sulfonate, cyclohexylsulfamate et quinate.
On prépare les sels d'addition d'acides du composé basique soit en dissolvant la base libre dans une solution aqueuse ou aqueuse-alcoolique ou dans d'autres solvants appropriés contenant l'acide approprié et en isolant le sel 35 par évaporation de la solution, soit en faisant réagir la base libre et l'acide dans un solvant organique, auquel cas le sel se sépare directement ou peut être obtenu par concentration de la solution.
Bien que l'on préfère les sels pharmaceutiquement 40 acceptables du composé basique, tous les sels d'addition *
V
5 d'acides font partie du domaine de l'invention. Tous les sels d'addition d'acides sont utilisables comme sources de la forme base libre même si le sel particulier en lui-même 5 n'est indiqué que comme produit intermédiaire, par exemple lorsque le sel est formé seulement dans un but de purification ou d'identification, ou lorsqu'il est utilisé comme intermédiaire de préparation d'un sel pharmaceutiquement acceptable par des modes opératoires d'échange d'ions.
10 Les structures moléculaires des composés de l'inven tion ont été attribuées sur la base des données fournies par les spectres infrarouge, de résonance magnétique nucléaire et de masse, et par la correspondance entre les valeurs calculées et trouvées pour l'analyse élémentaire.
15 La manière de faire et d'utiliser la présente inven tion sera maintenant décrite de façon générale pour permettre à l'homme de l'art de la réaliser, comme suit.
On effectue de préférence la déshydrogénation de la 2-R-4,5-dihydro-6-PY-3(2H)-ovridazinone pour obtenir la 20 2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinone, par réaction avec le brome dans l'acide acétique chaud. La réaction est commodément effectuée à environ 80-l20°C, de préférence sur un bain de vapeur. Cette déshydrogénation est illustrée ci-dessous dans les Exemples B-l à B-15.
25 La préparation de la 2-R-4,5-dihydro-6-PY-3(2H)- pyridazinone intermédiaire est effectuée en faisant réagir le 4-oxo-4-PY-butanenitrile avec un sel de N-R-hydrazine et d'un acide sulfonique minéral ou organique fort, comme illustré ci-dessous dans les Exemples A-l à A-21. La prépa- 30 ration du 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol, tauto- mëre de la 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone, % est effectuée en faisant réagir le γ-οχο-γ-(4-pyridinyl)-butyronitrile avec un sel d'hydrazine d'un acide sulfonique minéral ou organique fort à environ 65-120°C dans un solvant 35 approprié, de préférence à environ 80-100°C dans un mélange d'eau et d'un alcanol inférieur. La réaction est de préférence effectuée en chauffant à reflux le γ-οχο-γ-(4-pyridinyl)butyronitrile avec le sulfate d'hydrazine dans l'éthanol aqueux. D'autres sels d'hydrazine utilisables 40 sont le dichlorhydrate d'hydrazine, le diméthanesulfonate 6 d'hydrazine, et les sels similaires dérivés de l'acide phosphorique, de l'acide ëthanesulfonigue, de l'acide benzènesulfonique, et des acides similaires. D'autres 5 ' alcanols inférieurs utilisables comme solvants sont le méthanol, le n-propanol, le 2-propanol, le n-butanol, le 2-butanol et le 2-méthyl-n-propanol.
Les 4-oxo-4-PY-butanenitriles intermédiaires sont en général des composés connus, par exemple Stetter et al., 10 Chem. Ber. 107, 210 (1974), et sont préparés par des procédés connus de façon générale. La préparation de ces composés est illustrée ci-dessous dans les Exemples C-l à C-6.
Les Exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
15 A. 4,5-dihydro-2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinones A-l. 4,5-dihydro-2-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)- pyridazinones A une solution chaude agitée contenant 25,6 g de dichlorhydrate de N-méthylhydrazine, 400 ml d'éthanol absolu 20 et 70 ml d'eau, on ajoute 32 g de 4-oxo-4-(4-pyridinyl)- butanenitrile et on chauffe le mélange réactionnel résultant à reflux pendant une nuit (environ 15 heures). On chasse le solvant par distillation sous vide et l'on recristallise le solide résultant dans l'éthanol et on le sèche dans une 25 étuve sous vide à 65°C pendant une nuit, ce qui donne. 10,5 g de 4,5-dihydro-2-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)pyridazinone sous forme du monochlorhydrate, p.f. 219-225°C avec décomposition.
On prépare commodément les sels d'addition d'acides 30 de la 4,5-dihydro-2-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone en ajoutant un mélange de 1 g de 4,5-dihydro-2-mëthyl- % 6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone dans environ 20 ml de mêthanol aqueux, l'acide approprié, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide méthanesulfonique, 1 ' acide sulfurique, 35 jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation partielle et en recueillant le sel qui précipite, par exemple le chlorhydrate, le méthanesulfonate ou le sulfate respectivement. On prépare également commodément le lactate ou le chlorhydrate de la 4,5-dihydro-2-40 méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone en solution 7 aqueuse, en ajoutant à de l'eau et en agitant des quantités équimolaires de la 4,5-dihydro-2-méthyl-6-(4-pyridinyl)-(2H)-pyridazinone et de l'acide lactique ou de l'acide 5 chlorhydrique respectivement.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple A-l mais en utilisant à la place du dichlorhydrate de N-· méthylhydrazine une quantité équimolaire du dichlorhydrate de N-R-hydrazine approprié ou d'un autre sel d'un acide 10 minéral ou d'un acide sulfonique organique fort, on peut obtenir les 4,5-dihydro-2-R-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazi-nones correspondantes (ou leurs sels) des Exemples A-2 à A-lO.
A-2. 2-éthyl-4,5-dihydro-6~(4-pyridinyl)-3(2H)-15 pyridazinone.
A-3. 4,5-dihydro-2-isopropyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)- pyridazinone.
A-4. 4,5-dihydro-2-n-propyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)- pyridazinone.
20 A-5. 4,5-dihydro-2-isobutyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)- pyridazinone.
A-6. 2-n-hexyl-4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.
A-7. 2-(2-hydroxyéthyl)-4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)- 25 3(2H)-pyridazinone.
A-8. 2-(2-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-6-(4-pyridi nyl) -3(2H)-pyridazinone.
A-9. 2-(3-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-6-(4-pyridi- nyl)-3(2H)-pyridazinone.
30 A-10. 2-(4-hydroxybutyl)-4,5-dihydro-6-(4-pyridi nyl) -3(2H)-pyridazinone.
A-ll. 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone
On chauffe à reflux en agitant pendant une nuit (environ 15 heures) un mélange contenant 2,4 g de 4-oxo-4-35 (4)pyridinyl)butanenitrile (c'est-à-dire le γ-οχο-γ-(4- pyridinyl)butyronitrile), 1,96 g de sulfate d'hydrazine, 100 ml d'éthanol absolu et 100 ml d'eau. On chauffe le mélange réactionnel sous vide pour chasser le mélange solvant. On reprend le résidu dans de l'eau et on le filtre. 40 On neutralise le filtrat avec une solution aqueuse à 10 % 8 de bicarbonate de sodium et un solide jaune se sépare. On recueille le solide, on le lave avec de l'eau, on le sèche sous vide sur P2°5 Pen^ant 4 heures. On trouve que son 5 spectre de résonance magnétique et son spectre de masse sont compatibles avec ceux du produit désiré mais présentent des traces d'impuretés. On recristallise alors le solide dans de l'éthanol absolu, on le sèche sous vide sur P2°5 pendant une nuit et l'on obtient sous forme de cristaux 10 dorés, 0,9 g de 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazi-none, p.f. 185-187°C, tautomere du 4,5-dihydro-6-(4-pyridiny1)-3-pyridazinol.
On peut également effectuer la réaction précédente en utilisant une quantité équimolaire de dichlorhydrate 15 d'hydrazine ou de di (mëthanesulfonate) d'hydrazine à la place du sulfate d'hydrazine.
On prépare commodément les sels d'addition d'acides de la 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)pyridazinone en ajoutant à un mélange de 1 g de 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-20 3(2H)-pyridazinone dans environ 20 ml de méthanol aqueux, l'acide approprié, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide méthanesulfonique ou l'acide sulfurique, jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation partielle et en recueillant les sels précipités, par 25 exemple le chlorhydrate, le mëthanesulfonate ou le sulfate respectivement. On prépare également commodément le lactate ou le chlorhydrate en solution aqueuse en ajoutant, en agitant, à de l'eau des quantités équimolaires de 4,5-dihydro- 6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone et d'acide lactique ou 30 d'acide chlorhydrique, respectivement. Le composé de l'Exemple A-l et ses sels existent également sous forme du “ 4,5-dihydrP-6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol tautomere et de ses sels.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 35 A-ll mais en utilisant à la place du 4-oxo-4-(4-pyridinyl)-butanenitrile une quantité équimolaire du 4-oxo-4-PY-butane-nitrile correspondant, on voit que l'on peut obtenir les 4,5-dihydro-6-PY-3(2H)-pyridazinones correspondantes des Exemples A-12 à A-l6.
* 9 A-12. 4,5-dihydro-6-(3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.
A-13. 4,5-dihydro-6-(2-méthyl-3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.
5 A-14. 4,5-dihydro-6-(5-méthyl-3-pyridinyl)-3(2H)- pyr ida z inone.
A-15. 6-(3-éthyl-4-pyridinyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone.
A-16. 4,5-dihydro-6-(2,6-diméthyl-4-pyridinyl)-3(2H)-t 10 pyridazinone.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple A-l mais en utilisant à la place du 4-oxo-4-(4-pyridinyl)-butanenitrile une quantité équimolaire du 4-oxo-4-PY-butanenitrile approprié, on voit que l'on peut obtenir les 15 4,5-dihydro-6-PY-2-méthyl-3(2H)-pyridazinones des Exemples A-17 à A-21.
A-17. 4,5-dihydro-2-méthyl-6-(3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.
A-l8. 4,5-dihydro-2-méthyl-6-(2-méthyl-3-pyridinyl)-20 3(2H)-pyridazinone.
A-19. 4,5-dihydro-2-méthyl-6-(5-méthyl-3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.
A-20. 6-(3-êthyl-4-pyridinyl)-4,5-dihydro-2-méthyl-3(2H)-pyridazinone.
25 A-21. 4,5-dihydro-2-méthyl-6-(2,6-diméthyl-4- pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.
B. 2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinones B-l. 2-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone A une solution chaude contenant 28 g de monochlor-30 hydrate de 4,5-diliydro-2-méthyl-6-(4-pyridinyl-3(2H)- pyridazinone et 140 ml d'acide acétique, on ajoute en agitant 100 ml de brome et on chauffe le mélange réactionnel résultant pendant une nuit puis on le laisse refroidir jusqu'à la température ambiante. On recueille le solide qui 35 s'est séparé, on l'agite avec 150 ml d'eau et, au mélange aqueux, on ajoute du bisulfite de sodium jusqu'à arrêt du dégagement gazeux. A la solution jaune pâle résultante, on ajoute suffisamment de bicarbonate de sodium solide pour la rendre modérément basique au tournesol et on extrait le 40 mélange résultant avec du chloroforme. On chauffe l'extrait * 10 chloroformique sous vide pour chasser le solvant et on recristallise le solide résultant dans un mélange de mêthanol et d'éther et on le sèche dans une étude sous vide 5 à 60°C pendant une nuit, ce qui donne 15 g de 2-mêthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2h)-pyridazinone, p.f. 175-185°C.
On prépare commodément les sels d’addition d’acides de la 2-mêthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone en ajoutant à un mélange de 1 g de 2-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-10 pyridazinone dans environ 20 ml de mêthanol aqueux, l’acide approprié, par exemple l’acide chlorhydrique, l’acide méthanesulfonique ou l’acide sulfurique, jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation partielle et en recueillant le sel qui précipite, par 15 exemple le chlorhydrate, le méthanesulfonate ou le sulfate respectivement. On prépare également commodément le lactate ou le chlorhydrate de la 2-mëthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone, en solution aqueuse, en ajoutant à de l'eau, en agitant, des quantités équimolaires de 2-méthyl-6-(4-20 pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone et d'acide lactique ou d’acide chlorhydrique, respectivement.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple B-l mais en utilisant à la place de la 4,5-dihydro-2-méthyl- 6-(4-pyridinyl)-pyridazinone ou de son monochlorhydrate une 25 quantité équimolaire de la 4,5-dihydro-2-R-6-(4-pyridinyl)-pyridazinone ou de son monochlorhydrate approprié, on voit que l'on peut obtenir les 2-R-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones correspondantes des Exemples B-2 à B-10.
B-2. 2-ëthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.
30 B-3. 2-isopropyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.
B-4. 2-n-propyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.
B-5. 2-isobutyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.
B-6. 2-n-hexyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.
B-7. 2-(2-hydroxyéthyl)-6-(4-pyridinyl)-3(2H)- 35 pyridazinone.
B 8. 2-(2-hydroxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-3(2H)- pyridazinone.
B-9. 2-(3-hydroxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-3(2H) - pyridazinone.
fr 11 B-10. 2-(4-hydroxybutyl)-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.
B-ll. 6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone 5 On équipe un ballon à fond rond de 2 litres à 3 tubu lures avec un agitateur mécanique, un réfrigérant à reflux et une ampoule à brome. Dans le ballon, on place 750 ml d'acide acétique et 16,3 g de 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone. On chauffe le mélange sur un bain de 10 vapeur pendant environ 20 minutes, puis on ajoute une solution contenant 50 ml de brome et 150 ml d'acide acétique, initialement goutte à goutte. On ajoute les 50 premiers ml de solution en environ 20 minutes, et un solide commence à précipiter. Puis on ajoute en une fois le reste de la 15 solution de brome et l'on ajoute ensuite 60 ml supplémentaires de brome. La majeure partie du solide se redissout et on chauffe le mélange résultant en agitant sur un bain de vapeur pendant 6 heures, puis on le laisse reposer à la température ambiante pendant la fin de semaine (environ 65 20 heures). On filtre une petite quantité d'un solide cristallin et on chauffe le filtrat sous vide pour chasser le solvant. On traite le résidu résultant avec 500 ml d'eau bouillante, et la majeure partie du résidu se dissout. On ajoute du bisulfite de sodium au mélange chaud jusqu'à ce 25 que le dégagement d'anhydride sulfureux cesse. On alcali-nise faiblement le mélange au papier tournesol en ajoutant du bicarbonate de sodium. On recueille le solide qui se sépare, on le recristallise dans l'alcool isopropylique et on le sèche dans une étuve sous vide sur ^ 45°C pendant 30 17 heures et l'on obtient 6,0 g de 6-(4-pyridinyl)-3(2H)- pyridazinone hydratée (6:1), p.f. 222-224°C.
On prépare commodément les sels d'addition d'acides de la 6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone en ajoutant à un mélange de 1 g de 6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone dans 35 environ 20 ml de méthanol aqueux, l'acide approprié, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide mëthanesulfonique ou l'acide sulfurique, jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation partielle et en recueillant le sel précipité, par exemple le chlorhydrate, 40 le méthanesulfonate ou le sulfate respectivement. On * 12 prépare également commodément le lactate ou le chlorhydrate de la 6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone, en solution aqueuse, en ajoutant à de l'eau, en agitant, des quantités 5 équimolaires de 6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone et d'acide lactique ou d'acide chlorhydrique respectivement.
Le composé de l'Exemple B-ll existe également sous la forme du 6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol tautomère.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 10 B-ll mais en utilisant à la place de la 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone une quantité équimolaire de la 4,5-dihydro-6-PY-pyridazinone appropriée, on voit que l'on peut obtenir les 6-PY-3(2H)-pyridaziones correspondantes * des Exemples B-12 à B-16.
15 B-12. 4,5-dihydro-6-(3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.
B-13. 6-(2-méthyl-3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.
B-14. 6-(5-méthyl-3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.
B-15. 6-(3-êthyl-4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.
B-16. 6(2,6-diméthyl-4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone. 20 En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple B-l mais en utilisant à la place de la 4,5-dihydro-2-méthyl- 6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone ou de son monochlorhydrate, une quantité équimolaire de la 2-methy1-6-PY-3(2H)-pyridazinone appropriée ou de son monochlorhydrate, on voit 25 que l'on peut obtenir les 2-méthyl-6-PY-3(2H)-pyridazinones correspondantes des Exemples B-17 à B-21.
B-17. 2-méthyl-6-(3-pyridinyl)-3(2H)pyridazinone.
* B-18. 2-mêthyl-6-(2-méthyl-3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.
30 B-19. 2-méthyl-6-(5-méthyl-3-pyridinyl)-3(2H)- pyridazinone.
B-20. 6-(3-éthyl-4-pyridinyl)-2-méthyl-3(2H)-pyridazinone.
B-21. 2-méthyl-6-(2,6-diméthyl-4-pyridinyl)-3(2H)-35 pyridazinone.
C. 4-oxo-4-PY-butanenitriles C-l. 4-oxo-4-(4-pyridinyl)butanenitrile A un mélange agité contenant 29,4 g de cyanure de sodium et 500 ml d'acétonitrile, après avoir agité le 40 mélange pendant 10 minutes, on ajoute goutte à goutte en * 13 trois heures une solution contenant 64,2 g de 4-pyridine-carboxaldëhyde dans 500 ml d'acétonitrile et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant une 5 heure. A la solution agitée, on ajoute lentement en une heure une solution de 24,5 g d'acrylonitrile dans 200 ml d1acétonitrile et on agite le mélange réactionnel résultant pendant une nuit à la température ambiante. On débarrasse le mélange réactionnel du solvant sous vide à une tempéra-10 ture ne dépassant pas 54°C. On refroidit le résidu semi- solide, on le mélange bien avec 400 ml de chloroforme et on filtre le mélange. On distille le chloroforme sous vide à une température ne dépassant pas 50°C et on extrait le résidu huileux avec trois portions de 200 ml de toluène. On 15 filtre la solution toluènique sur terre de diatomées et on distille le filtrat sous vide en-dessous de 50°C pour chasser le toluène. Le résidu cristallise par refroidissement. On prélève un petit échantillon et on dissout le reste dans 50 ml d'alcool isopropylique chaud. On refroidit 20 la solution, puis on la dilue lentement avec 125 ml d'éther, on la refroidit et on l'ensemence avec un cristal obtenu à partir du petit échantillon. On recueille le produit cristallin qui se sépare, on le lave avec 25 ml d'un mélange 1:2 en volume d'alcool isopropylique et d'éther et on le 25 sèche à l'air, ce qui donne 52,1 g de 4-oxo-4-(4-pyridinyl)-butanenitrile, p.f. 53,5-55°C.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple C-l mais en utilisant à la place du 4-pyridinecarboxaldéhyde une quantité équimolaire du 4- ou 3-PY-carboxaldéhyde appro-30 prié, on voit que l'on peut obtenir les 4-oxo-4-PY-butane-nitriles correspondants des Exemples C-2 à C-6 respectivement.
C-2. 4-OXO-4-(3-pyridinyl)butanenitrile.
C-3. 4-(2-méthyl-3-pyridinyl)-4-oxobutanenitrile.
35 C-4. 4-(5-méthyl-3-pyridinyl)-4-oxobutanenitrile.
C-5. 4-(3-éthyl-4-pyridinyl)-4-oxobutanenitrile.
C-6. 4- (2,6-diméthyl-4-pyridinyl)-4-oxobutane nitrile.
L'utilité des composés de formule I ou de leurs sels 40 comme agents cardiotoniques est démontrée par leur efficacité dans des modes opératoires d'essais pharmacologiques classiques, par exemple en ce qui provoque une augmentation importante de la force de contraction de l'oreillette de chat 5 isolée et de muscle papillaire de chat isolé et/ou en provoquant une augmentation significative de la force de contraction cardiaque chez le chien anesthésié, avec des changements faibles ou minimaux de la vitesse du coeur et de la pression du sang. Des descriptions détaillées de ces modes 10 opératoires d'essais se trouvent dans le brevet des E.ü.A.
N° 4.072.746.
Quand on les essaie dans le mode opératoire sur l'oreillette et le muscle papillaire de chat isolés, les composés de formule I ou leurs sels d'addition d'acides 15 pharmaceutiquement acceptables, par exemple ceux des
Exemples B-l et B-ll, présentent à des doses de 30 et/ou 100 ug/ml, la possibilité de provoquer une augmentation significative, c'est-à-dire supérieure à 25 %, de la force du muscle papillaire et des augmentations importantes, 20 c'est-à-dire supérieures à 25 %, de la force de l'oreillette droite, tout en provoquant un pourcentage d'augmentation inférieur de la vitesse de l'oreillette droite.
Quand on les essaie dans le mode opératoire sur le chien anesthésié, les composés de formule I ou leurs sels 25 d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, par exemple celui de l'Exemple B-ll, présentent, à des doses de , 0,3, 1,0, 3,0 et/ou 10 mg/kg administrées par voie intra veineuse sous forme d'une seule injection, le pouvoir de provoquer des augmentations importantes, c'est-à-dire 25 % 30 ou plus, de la force de contraction cardiaque ou de la contractilité cardiaque avec des changements plus faibles de la vitesse du coeur et de la pression sanguine.
La présente invention comprend dans son domaine une composition cardiotonique destinée à augmenter la contracti-35 lité cardiaque, ladite composition comprenant un support pharmaceutiquement acceptable et, comme composant actif, un composé cardiotonique de formule I ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. L'invention comprend également l'utilisation, pour augmenter la contrac-40 tilité cardiaque chez un patient nécessitant un tel traite- 15 ment, d'une quantité efficace d'un composé cardiotonique de formule I ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharma-ceutiquement acceptables. En pratique clinique, le composé 5 ou son sel seront normalement administrés par voie orale ou parentérale sous diverses formes posologiques.
Les compositions solides pour l'administration par voie orale comprennent les comprimés, les piiIules, les poudres et les granulés. Dans de telles compositions solides, 10 au moins l'un des composés actifs est mélangé avec au moins un diluant inerte comme l'amidon, le carbonate de calcium, le saccharose ou le lactose. Ces compositions peuvent également contenir des substances supplémentaires autres que les diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants, 15 comme le stéarate de magnésium, le talc, etc ...
Les compositions liquides pour l'administration par voie orale comprennent les émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs pharmaceutiquement acceptables, contenant des diluants inertes couramment utilisés dans le domaine, 20 comme l'eau et la paraffine liquide. En dehors des diluants inertes, de telles compositions peuvent également contenir des adjuvants, comme des agents mouillants et de mise en suspension, et des agents édulcorants, aromatisants, parfumants et de conservation. Selon l'invention, les composés 25 pour l'administration par voie orale comprennent également des capsules de matériau absorbable, comme la gélatine, . contenant le composé actif avec ou sans addition de diluants ou excipients.
Les préparations selon l'invention destinées à l'ad-30 ministration par voie orale comprennent les solutions, suspensions et émulsions aqueuses, aqueuses-organiques et organiques, stériles. Des exemples des solvants organiques ou des milieux de suspension sont le propylène glycol, le polyéthylène glycol, les huiles végétales comme l'huile 35 d'olive et les esters organique injectables comme l'oléate d'éthyle. De telles compositions peuvent également contenir des adjuvants comme des agents stabilisants, de conservation, mouillants, émulsifiants et de mises en dispersion.
Elles peuvent être stérilisées, par exemple par 40 filtration sur un filtre retenant les bactéries, par v 16 « m incorporation dragents stérilisants dans les compositions, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être fabriquées sous forme de compositions solides stériles 5 qui peuvent être dissoutes dans de l’eau stérile ou tout autre milieu injectable stérile, juste avant l'utilisation.
On peut faire varier le pourcentage de composé actif dans ladite composition destiné à augmenter le contractilité cardiaque de façon à obtenir la dose appropriée. La 10 dose administrée à un patient particulier est variable, selon le jugement du médecin en utilisant comme critères : la voie d’administration, la durée du traitement, la taille et l'état du patient ; la puissance du composé actif et la ♦ ’ réaction du patient à ce composé. Une dose efficace de 15 composé actif ne peut donc être déterminée que par le médecin en tenant compte de tous ces critères et en tenant compte également du comportement du patient.
«
Claims (5)
- 4,· . <C *' 17 « 1. 2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinone de formule I %=° I Y R ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement 5 acceptables, où PY désigne un groupement 4- ou 3-pyridinyle ou 4- ou 3-pyridinyleayant un ou deux substituants alkyle inférieur, et R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur. ," 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en 10 ce que PY est un groupement 4-pyridinyleou 3-pyridinyle.
- 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, éthyle ou hydroxyéthyle. 4. 6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone ou un de ses 15 sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 5. 6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 6. 2-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone ou un de ses sels d'addition d’acides pharmaceutiquement 20 acceptables.
- 7. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce * qu'on fait réagir une 2-R-4,5-dihydro-6-PY-3(2H)-pyridazinone correspondante avec un agent de déshydrogénation.
- 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en chauffant la 2-R-4,5- % dihydro-6-PY-3(2H)-pyridazinone avec le brome dans l'acide s acétique.
- 9. Composition cardiotonique destinée à augmenter 30 la contractilité cardiaque, caractérisée en ce qu'elle comprend un support inerte pharmaceutiquement acceptable.et, comme composant actif, une quantité efficace d'un composé cardiotonique selon l'une quelconque des revendications i à 6, ou préparé selon l'une ou l'autre des revendications 35 7 et 8.
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