FR2478098A1 - Pyrazolopyridinones et pyridinylnicotinates, leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques - Google Patents

Pyrazolopyridinones et pyridinylnicotinates, leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques Download PDF

Info

Publication number
FR2478098A1
FR2478098A1 FR8105222A FR8105222A FR2478098A1 FR 2478098 A1 FR2478098 A1 FR 2478098A1 FR 8105222 A FR8105222 A FR 8105222A FR 8105222 A FR8105222 A FR 8105222A FR 2478098 A1 FR2478098 A1 FR 2478098A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
pyridinyl
dihydro
lower alkyl
methyl
pyrazolo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
FR8105222A
Other languages
English (en)
Inventor
George Yohe Lesher
Monte Deane Gruett
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
STWB Inc
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/130,623 external-priority patent/US4265895A/en
Priority claimed from US06/130,628 external-priority patent/US4264612A/en
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of FR2478098A1 publication Critical patent/FR2478098A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

L'INVENTION CONCERNE DES 1,2-DIHYDRO-1-R-5-PY-6-Q-3H-PYRAZOLO3,4-BPYRIDINE-3-ONES, OU Q EST UN ATOME D'HYDROGENE OU UN GROUPEMENT ALKYLE INFERIEUR, R EST UN GROUPEMENT ALKYLE INFERIEUR, HYDROXYALKYLE INFERIEUR, 2,3-DIHYDROXYPROPYLE OU ALCOXYALKYLE INFERIEUR, ET PY EST UN GROUPEMENT 4- OU 3-PYRIDINYLE EVENTUELLEMENT SUBSTITUE. ON PREPARE CES COMPOSES EN FAISANT REAGIR UN 2-HALO-5-PY-6-Q-NICOTINATE D'ALKYLE INFERIEUR AVEC UNE 1-R-HYDRAZINE. LES COMPOSES AINSI OBTENUS ET LES 2-HALO-5-PY-6-Q-NICOTINATES D'ALKYLE INFERIEUR INTERMEDIAIRES SONT UTILISABLES COMME AGENTS CARDIOTONIQUES.

Description

I Cette invention concerne des pyrazolopyridinones utiles comme agents
cardiotoniques et des pyridinylnicotinates utiles comme intermédiaires de synthèse chimique et agents cardiotoniques. Chemical Abstracts, Vol. 87, item 39, 357t, 1977,
indique, entre autres, que Acta Pol. Pharm. 1976, 33(3), 289-
93 (Pol) décrit RCOCH2CHO (R = Mé, Ph, 3- et 4-pyridyle ou 6-
méthyl-3-pyridyle) que l'on condense dans un milieu alcalin avec NCCH2=CONHNH2 pour obtenir des pyrazolopyridines que l'on
prépare également par réaction de 6-(3- et 4-pyridyl)-2-
chloronicotinates de méthyle ou de 6-(3- et 4-pyridyl)-2-
chloro-3-cyanopyridines avec de l'hydrate d'hydrazine à 80 %.
. L'article original (p. 291) montre que les composés peuvent
également exister sous forme tautomère 1,2-dihydro-6-R-3H-
pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-one.
Dans un article ultérieur intitulé "Cancerstatics
III. Synthesis and Some Chemical Transformations of 3-Cyano-5-
(pyridinyl-4)pyrid-2-one" [Pol. J. Pharmacol. Pharm. 30, 707-
712 (1978)], P. Nantka-Namirski et L. Kaczmarek décrivent
entre autres la réaction de la 3-cyano-5-(4-pyridinyl)pyridin-
2-one [également appelée 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-
nicotinonitrile] avec l'oxychlorure de phosphore pour préparer la 2chloro-3-cyano-5-(4-pyridinyl)pyridine [également appelée 2-chloro-5-(4pyridinyl)nicotinonitrile] et l'hydrolyse acide
du composé 3-cyano en acide 3-carboxylique correspondant.
La présente invention concerne les 1,2-dihydro-1-R-
-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ones de formule I Y i N
Q H
R
dans laquelle R est un groupement alkyle inférieur, hydroxy-
alkyle inférieur, 2,3-dihydroxypropyle ou alcoxyalkyle inférieur, Q est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur et PY est un groupement 4- ou 3-pyridinyle ou 4- ou 3-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieur, ou leurs sels d'addition d'acides. Ces composés sont utiles comme agents cardiotoniques, comme le montrent les modes opératoires d'essais pharmacologiques classiques. Les modes de réalisation préférés sont ceux de formule I o PY est un groupement 4pyridinyle ou 3-pyridinyle, R est un groupement méthyle, éthyle ou 2hydroxyéthyle et Q est un atome
d'hydrogène ou un groupement méthyle ou éthyle.
Les composés de formule I peuvent exister sous
formes tautomères, c'est-à-dire sous la forme de la 1,2-
dihydro-l-R-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-bJpyridine-3-one de
formule I et/ou sous forme du 1-R-5-PY-6-Q-1H-pyrazolot[3,4-b]-
pyridine-3-ol de formule IA, représentées ci-dessous: py > P OH
N N
Q NN/ H Q N
!. R R
I IA
Des préférences de structure pour des pyrazolo[3,4-b]pyridine-
3-ones analogues connus indiqueraient que la formule I ci-
dessus est la structure tautomère préférée; on préfère donc utiliser les noms donnés en se basant sur la formule I, bien qu'il soit entendu que l'une ou l'autre ou les deux structures
sont envisagées ici.
La présente invention concerne également les 2-halo-
-PY-6-Q-nicotinates d'alkyle inférieur de formule II COOR' pi
Q X II
dans laquelle Q est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, R' est un groupement alkyle inférieur, X est un atome de chlore ou de brome et PY est un groupement 4- ou 3-pyridinyle ou 4- ou 3pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieur, ou leurs sels d'addition d'acides. Les composés de formule Il et leurs sels sont généralement utilisables comme agents cardiotoniques, comme le montrent des modes opératoires d'essai pharmacologique classiques. Les composés préférés sont ceux de formule II o PY est un groupement 4-pyridinyle ou 3-pyridinyle, Q est un groupement méthyle ou éthyle, X est le chlore et R' est un groupement méthyle ou éthyle. Les composés de formule II sont également utilisables comme intermédiaires dans la préparation
des 1,2-dihydro-l-R-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-
ones de formule (I).
On peut obtenir la 1,2-dihydro-l-R-5-PY-6-Q-3H-
pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one de formule I par un procédé qui consiste à faire réagir un 2-halo-5-PY-6-Q-nicotinate d'alkyle inférieur de formule (II) avec une l-R-hydrazine (III) o PY, R et Q ont les significations données précédemment pour le composé de formule I et halo désigne le chlore ou le brome,
de préférence le chlore.
On peut obtenir les 2-halo-6-Q-5-PY-nicotinates d'alkyle inférieur de formule II par un procédé qui comprend
les étapes d'hydrolyse du 1,2-dihydro-6-Q-2-oxo-5-PY-
nicotinonitrile pour produire l'acide 1,2-dihydro-6-Q-2-oxo-5-
PY-nicotinique, la réaction dudit acide avec un agent
d'halogénation minéral pour obtenir l'halogénure de 2-halo-
6-Q-5-PY-nicotinoyle et la réaction de l'halogénure avec un alcanol inférieur pour obtenir le 2-halo-6-Q-5-PY-nicotinate d'alkyle inférieur, o halo désigne le chlore ou le brome et PY est tel que défini pour la formule II ci-dessus. Les modes de réalisation préférés du procédé sont ceux qui permettent d'obtenir les composés préférés susmentionnés pour la formule II, halo est un atome de chlore et la partie alkyle inférieur
de l'ester résultant est un groupement méthyle ou éthyle.
Une composition cardiotonique destinée à augmenter
la contractilité cardiaque comprend un support pharmaceutique-
ment acceptable et, comme principe actif, une quantité
efficace d'une 1,2-dihydro-l-R-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-bl-
pyridine-3-one cardiotonique de formule I ou un 2-halo-5-PY-
6-Q-nicotinate d'alkyle inférieur de formule II, ou un de
leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
On peut augmenter la contractilité cardiaque chez un patient nécessitant un tel traitement en administrant à ce patient, par voie orale ou parentérale, sous une forme posologique solide ou liquide, une quantité efficace d'une l,2-dihydro-l-R-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-bJpyridine-3-one cardiotonique de formule I ou d'un 2-halo-5-PY-6-Q-nicotinate d'alkyle inférieur de formule II ou d'un de leurs sels
d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
L'expression "alkyle inférieur" telle qu'utilisée ici, par e'xemple comme signification de R ou Q ou comme substituant de PY dans les formules I et II, ou comme
groupement alkyle inférieur dans le 2-halo-5-PY-6-Q-
nicotinate d'alkyle inférieur intermédiaire de formule (II), désigne les radicaux alkyle ayant de un à six atomes de carbone, en chaine droite ou ramifiée, représentés par les groupements méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, t-butyle, isobutyle, n-amyle, n-hexyle, etc. Des exemples de PY pour les formules I et II o PY est un groupement 4- ou 3-pyridinyle ayant un ou deux
substituants alkyle inférieur sont les suivants: 2-méthyl-4-
pyridinyle, 2,6-diméthyl-4-pyridinyle, 3-méthyl-4-pyridinyle, 2-méthyl-3pyridinyle, 6-méthyl-3-pyridinyle (également appelé
2-méthyl-5-pyridinyle), 2,3-diméthyl-4-pyridinyle, 2,6-
diméthyl-4-pyridinyle, 2-éthyl-4-pyridinyle, 2-isopropyl-4-
pyridinyle, 2-n-butyl-4-pyridinyle, 2-n-hexyl-4-pyridinyle,
2,6-diéthyl-4-pyridinyle, 2,6-diéthyl-3-pyridinyle, 2,6-diiso-
propyl-4-pyridinyle, 2,6-di-n-hexyl-4-pyridinyle, etc. L'expression "hydroxyalkyle inférieur" telle qu'utilisée ici, par exemple pour l'une des définitions de R dans la formule I, désigne des radicaux hydroxyalkyle ayant de deux à six atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée et o au moins deux atomes de carbone séparent le groupemçnt
hydroxy et l'atome d'azote en position 1 du noyau pyrazolo-
[3,4-bJpyridine, représentés par les groupements 2-hydroxy-
éthyle, 3-hydroxypropyle, 2-hydroxypropyle, 4-hydroxybutyle, 3hydroxybutyle, 5-hydroxyamyle, 6-hydroxyhexyle, etc. L'expression "alcoxyalkyle inférieur" telle qu'utilisée ici, par exemple pour l'une des définitions de R dans la formule I, désigne des radicaux alcoxyalkyle ayant de trois à six atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée et o au moins deux atomes de carbone séparent l'atome d'oxygène du groupement alcoxyalkyle et l'atome d'azote en position 1 du noyau pirazolot[3,4-b]pyridine,
représentés par les groupements 2-méthoxyéthyle, 2-éthoxy-
éthyle, 3-méthoxypropyle, 2-méthoxypropyle, 2-méthoxybutyle, 4éthoxybutyle, 3-éthoxypropyle, 3-n-propoxypropyle, etc. Les composés de formules I et II sont utilisables sous la forme de la base libre et sous la forme des sels d'addition d'acides et ces deux types de formes font partie du domaine de l'invention. Les sels d'addition d'acides sont simplement une forme plus commode pour l'utilisation; et en pratique l'utilisation de la forme sel correspond de façon inhérente à l'utilisation de la forme base. Les acides que l'on peut utiliser pour préparer les sels d'addition d'acides comprennent de préférence ceux qui produisent, quand on les combine à la base libre, des sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire des sels dont les anions sont relativement inoffensifs vis-à-vis de l'organisme animal aux doses pharmaceutiques des sels, de sorte que les propriétés cardiotoniques bénéfiques inhérentes à la base libre (I ou II) ne soient pas viciées par des effets secondaires attribuables aux anions. Dans la mise en oeuvre de l'invention, il est commode d'utiliser la forme base libre; cependant, des sels pharmaceutiquement acceptables appropriés faisant partie du domaine de l'invention sont ceux provenant d'acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et l'acide sulfamique; et d'acides organiques comme l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide lactique,
l'acide tartrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthane-
sulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide toluène-
sulfonique, l'acide cyclohexylsulfamique, l'acide quinique, etc., donnant les chlorhydrate, sulfate, phosphate, sulfamate, acétate, citrate, lactate, tartrate, méthanesulfonate, éthanesulfonaLe, benzbnesulfonate, cyclolioexylsulfamiate et
quinate respectivement.
On prépare les sels d'addition d'acides des composés basiques de formules (I et II) en dissolvant la base libre dans une solution aqueuse ou aqueuse-alcoolique ou dans d'autres solvants appropriés contenant l'acide approprié, et en isolant le sel par évaporation de la solution; ou en faisant réagir la base libre et l'acide dans un solvant organique, auquel cas le sel se sépare directement ou bien
peut être obtenu par concentration de la solution.
Bien que l'on préfère les sels pharmaceutiquement acceptables du composé basique de formule I ou II, tous les t sels d'addition d'acides font partie du domaine de la présente invention. Les sels d'addition d'acides sont tous utilisables comme sources de la forme base libre, même si le sel particulier n'est en lui-même recherché que comme produit intermédiaire, par exemple quand on forme le sel simplement dans un but de purification ou d'identification, ou quand on l'utilise comme intermédiaire pour préparer un sel pharmaceutiquement
acceptable par des modes opératoires d'échange d'ions.
La structure moléculaire du composé de formule I ou II a été attribuée sur la base des données fournies par les spectres infrarouge, de résonance magnétique nucléaire et de masse, et par la correspondance entre les valeurs calculées et
trouvées pour l'analyse élémentaire.
On effectue la préparation de la 1,2-dihydro-1-R-5-
PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one (I) par réaction du 2-
halo-5-PY-6-Q-nicotinate d'alkyle inférieur (II) avec la 1-R-
hydrazine (III), en chauffant les réactifs dans un solvant approprié à environ 50 C-100 C, de préférence environ 65 C à C. La réaction est commodément effectuée en chauffant les réactifs à reflux dans un alcanol inférieur, de préférence le
méthanol ou l'éthanol.
On prépare facilement le 2-halo-5-PY-6-Q-nicotinate
d'alkyle inférieur en faisant réagir l'acide 1,2-dihydro-2-
oxo-5-PY-6-Q-nicotinique avec un excès d'oxychlorure de phosphore, de préférence avec une quantité catalytique de
diméthylformamide, pour obtenir le chlorure de 2-chloro-5-PY-
6-Q'-nicotinoyle et en faisant réagir ce dernier avec un alcanol inférieur. La réaction est commodément effectuée en chauffant les réactifs sur un bain de vapeur. D'autres solvants appropriés comprennent l'acétonitrile, le dioxanne, etc. D'autres agents d'halogénation minéraux appropriés
comprennent PC13, PBr3 et PC15.
La préparation des acides 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-
nicotiniques connus par hydrolyse du 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-
nicotinonitrile correspondant est décrite dans le brevet des
E.U.A. N 4.004.012.
L'hydrolyse du 1,2-dihydro-6-(alkyl inférieur)-2-
oxo-5-PY-nicotinonitrile pour obtenir l'acide 1,2-dihydro-6-
(alkyl inférieur)-2-oxo-5-PY-nicotinique est commodément effectuée en chauffant le nitrile sur un bain de vapeur avec un acide minéral aqueux, de l'acide sulfurique à 50 % par exemple, comme illustré de façon plus détaillée dans la
demande de brevet mentionnée ci-dessous.
Les 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-(alkyl inférieur)-
nicotinonitriles sont préparés par le mode opératoire décrit dans les trois paragraphes suivants et sont décrits dans la demande de brevet N 80 24 998 déposée le 25 novembre 1980.
On effectue la préparation de la 1-PY-2-(diméthyl-
amino)éthényl(alkyl inférieur)cétone en faisant réagir la PY-
méthyl(alkyl inférieur) cétone avec un acétal di-(alkylique inférieur) dediméthylformamide, en mélangeant les réactifs en présence ou en l'absence d'un solvant approprié. On effectue commodément la réaction à la température ambiante, c'est-à-dire à environ 20-25 C, ou en chauffant les réactifs jusqu'à environ 100 C, de préférence dans un solvant aprotique, commodément de l'hexaméthylphosphoramide en raison du procédé
utilisé pour préparer la PY-méthyl(alkyl inférieur)cétone.
D'autres solvants
appropriés comprennent le tétrahydrofuranne, le diméthyl-
formamide, l'acétonitrile, l'éther, le benzène, le dioxanne, etc. On peut également effectuer la réaction en n'utilisant pas de solvant, en utilisant de préférence un excès de l'acétal
di-alkylique de diméthylformamide.
Les PY-méthyl(alkyl inférieur)cétones intermé-
diaires sont en général des composés connus que l'on prépare
par des procédés connus Ipar exemple, décrits dans Rec. trav.
chim 72, 522 (1953);Brevet U.S 3.133.077 (5-12-64); Bull.
Soc. Chim. France 1968, 4132; Chem. Abstrs. 79, 8539h (1973); Chem. Abstrs. 81, 120, 401a (1974); J. Org. Chem. 39.3834 (1974); Chem. Abstrs. 87, 6594q (1977); J. Org. Chem. 43
2286 (1978)].
La réaction de la 1-PY-2-(diméthylamino)éthényl (alkyl inférieur)cétone avec l'a-cyanoacétamide pour obtenir le 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-Rnicotinonitrile est de préférence effectuée en chauffant les réactifs dans un solvant approprié en présence d'un agent de condensation basique. La réaction est généralement effectuée en utilisant un alcoolate inférieur alcalin, de préférence le méthylate ou l'éthylate de sodium, dans le diméthylformamide. Dans la mise en oeuvre de
l'invention, on effectue la réaction en chauffant le diméthyl-
formamide à reflux et en utilisant du méthylate de sodium. On peut également utiliser du méthanol et du méthylate de sodium ou de l'éthanol et de l'éthylate de sodium comme solvant et agent de condensation basique respectivement; cependant, une période de chauffage plus longue est nécessaire. D'autres agents de condensation basiques et autres solvants comprennent
l'hydrure de sodium, le diéthylamidure de lithium, le diiso-
propylamidure de lithium, etc., dans un solvant aprotique, par exemple le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, l'éther, le benzene, le dioxanne, etc. Les exemples suivants illustreront mieux l'invention
sans toutefois la limiter.
A. 2-Halo-5-PY-6-Q-nicotinates d'alkyle inférieur A-1. 2-Chloro-5-(4pyridinyl)nicotinate de méthyle On chauffe au bain de vapeur pendant 4 heures et
demie une suspension contenant 54 g d'acide 1,2-dihydro-2-
oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinique, 500 ml d'oxychlorure de phosphore et 10 gouttes de diméthylformamide, et pendant cette période il se dégage de l'acide chlorhydrique et la majeure partie du solide se dissout. On laisse le mélange réactionnel reposer pendant une nuit à la température ambiante puis on le filtre sur de la terre de diatomées pour enlever une petite quantité de solide jaune. On distille sous vide l'excès d'oxychlorure de phosphore contenu dans le filtrat et on refroidit le résidu sirupeux. A ce matériau, on ajoute 500 ml de méthanol absolu et on agite soigneusement le mélange en le refroidissant périodiquement dans un bain de glace, ce qui provoque la dissolution lente du sirop et la formation d'un solide presque blanc. On refroidit soigneusement le mélange dans un bain de glace, on recueille le solide et on le sèche
à l'air. On reprend le solide résultant (44,7 g, p.f. 295-
300 C avec décomposition) dans environ 500 ml d'eau et on filtre la solution. On alcalinise le filtrat à pH 8,0 avec
une solution d'hydroxyde d'ammonium 3N (il faut environ 70 ml).
On recueille le solide jaune pâle abondant, on le lave avec de l'eau et on le sèche à l'air. On reprend ensuite le solide dans 400 ml de dichlorure de méthylène et il se sépare une petite couche aqueuse. On sépare la couche de dichlorure de méthylène, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on l'évapore à siccité dans un évaporateur
rotatif, ce qui donne 35,6 g d'un solide crème, p.f. 110-112 C.
On recristallise une partie de ce produit, le 2-chloro-5-(4-
pyridinyl)nicotinate de méthyle, dans 50 ml d'acétonitrile, on sèche à l'air puis on sèche dans une étuve sous vide à 60 C
pendant 6 heures, ce qui donne 6,7 g de produit, p.f. 112,5-
113 C.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple
A-1 mais en utilisant à la place de l'acide 1,2-dihydro-2-
oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinique et du méthanol des quantités équimolaires de l'acide 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinique et de l'alcanol inférieur approprié respectivement, on voit que l'on peut obtenir les 2-chloro-5-PYnicotinates d'alkyle
inférieur correspondants des Exemples A-2 à A-7.
A-2. 2-Chloro-5-(3-pyridinyl)nicotinate d'éthyle.
A-3. 2-Chloro-5-(2-méthyl-3-pyridinyl)nicotinate de n-propyle A-4. 2Chloro-5-(5-méthyl-3-pyridinyl)nicotinate d'isopropyle. A-5. 2-Chloro-5(3-éthyl-4-pyridinyl)nicotinate de n-butyle.
A-6. 2-chloro-5-(2-méthyl-4-pyridinyl)-
nicotinate de n-hexyle
A-7. 2-Chloro-5-(2,6-diméthyl-4-pyridinyl)-
nicotinate de méthyle En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple A-1 mais en utilisant à la place de l'oxychlorure de phosphore ou de l'alcanol inférieur, des quantités équimolaires de l'agent d'halogénation et de l'alcanol inférieur appropriés
respectivement, on voit que l'on peut obtenir les 2-halo-5-(4-
pyridinyl)nicotinates d'alkyle inférieur des Exemples A-8 et A-9. A-8. 2Bromo-5-(4-pyridinyl)nicotinate de méthyle, en utilisant le tribromure de phosphore ou l'oxybromure de
phosphore et le méthanol absolu.
A-9. 2-Chloro-5-(4-pyridinyl)nicotinate d'éthyle en utilisant le trichlorure de phosphore, le pentachlorure de
phosphore ou le chlorure de sulfuryle et l'éthanol absolu.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple
A-1 mais en utilisant à la place de l'acide 1,2-dihydro-2-
oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinique, une quantité équimolaire de l'acide 1,2dihydro-2-oxo-5-PY-6-(alkyl inférieur)nicotinique approprié et du méthanol ou une quantité équimolaire de l'alcanol inférieur approprié, on voit que l'on peut obtenir les 2-chloro-5-PY-6-(alkyl inférieur) nicotinates d'alkyle
inférieur correspondants desExemples A-10 à A-20.
A-10. 2-Chloro-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)nicotinate de méthyle A-11. 2Chloro-6-éthyl-5-(4-pyridinyl)nicotinate d'éthyle A-12. 2-Chloro-6-méthyl5-(3-pyridinyl)nicotinate de méthyle A-13 2-Chloro-6-n-propyl-5-(4pyridinyl)nicotinate de méthyle A-14. 2-Chloro-6-isopropyl-5-(4-pyridinyl) nicotinate d'éthyle A-15. 6-n-butyl-2-chloro-5-(4-pyridinyl)nicotinate de méthyle A-16. 2-Chloro-6-isobutyl-5-(4-pyridinyl)nicotinate de méthyle A17. 2-Chloro-5-(4-pyridinyl)-6-t-butyl-nicotinate d'éthyle A-18. 2-Chloro6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)nicotinate de méthyle
A-19. 2-Chloro-6-éthyl-5-(2-méthyl)-4-pyridinyl)-
nicotinate de n-butyle A-20. 2-Chloro-6-éthyl-5-(3-pyridinyl)nicotinate d'isopropyle A-21. 2-Chloro-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)nicotinate
d'éthyle, p.f. 105-106,5 C. (inactif sur le plan cardio-
tonique).
B. 1,2-Dihydro-5-(pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-
ones
B-1. 1,2-Dihydro-l-méthyl-5-(4-pyridinyl)-3H-
pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one On chauffe à reflux en agitant pendant 20 heures
une solution contenant 4,2 g de 2-chloro-5-(4-pyridinyl)-
nicotinate de méthyle, 5 ml de 1,l-diméthylhydrazine et 50 ml de méthanol, puis on refroidit le mélange réactionnel, on recueille le solide, on le lave à l'éthanol et on le sèche à
C, ce qui donne 1,7 g de 1,2-dihydro-1-méthyl-5-(4-
pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one. On combine ce
1,7 g de 1,2-dihydro-1-méthyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo-
[3,4-b]pyridine-3-one avec 4,3 g et 1,4 g de produit correspondant obtenu dans deux autres essais et on recristallise le produit combiné dans 30 ml de diméthylformamide et on le sèche dans une étuve sous vide à 90 C, ce qui donne 4,7 g de
1,2-dihydro-1-méthyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]-
pyridine-3-one, p.f. 265-267 C.
On effectue de préference la préparation précédente
en utilisant de la 1-méthylhydrazine à la place de la 1,1-
diméthylhydrazine, comme suit: à une solution chaude agitée de 5,0 g de 2chloro-5-(4-pyridinyl)nicotinate de méthyle dans ml de méthanol, on ajoute 5 ml de 1-méthylhydrazine et on chauffe le mélange réactionnel résultant en agitant pendant 18 heures. On refroidit le mélange réactionnel contenant une petite quantité de solide. Comme il ne se sépare qu'un peu plus de solide, on chasse le solvant en utilisant un évaporateur rotatif. On recueille le solide jaune résultant, on le lave à l'eau et on le sèche dans une étuve sous vide à 90 C, et l'on obtient 4,3 g de 1,2-dihydro-l1-méthyl-5-(4-
pyridinyl-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one, p.f. 263-265 C.
A titre de comparaison, on prépare le composé suivant, qui diffère de l'Exemple B-1 en ce qu'il n'a pas de substituant en position 1 (autre que l'atome d'hydrogène) quand le composé de l'Exemple B-1 comporte un groupement méthyle, par le mode opératoire suivant: on chauffe à reflux au bain de vapeur pendant 19 heures une solution contenant 16,6 g de 2chloro-5-(4-pyridinyl)nicotinate de méthyle, 19 ml d'hydrate d'hydrazine et 150 ml de méthanol et on refroidit soigneusement dans de la glace le mélange contenant un solide jaune et on recueille le solide. On sèche le solide à l'air, 11,2 g, et on le combine avec 1,6 g de produit correspondant obtenu dans un autre essai en suivant le même mode opératoire,
et on recristallise le produit combiné dans 440 ml de diméthyl-
formamide, on lave à l'éther et on sèche dans une étuve sous
vide à 95 C, ce qui donne 9,5 g de 1,2-dihydro-5-(4-pyridinyl)-
3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one, p.f. > 300 C. Au contraire de l'Exemple B-1 dont le composé est actif sur le plan cardiotonique, on trouve que ce composé non substitué en position 1 est inactif dans les essais sur oreillettes de
chat in vitro, essais de sélection cardiotonique décrits ci-
dessous. En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple B-1 mais en utilisant à la place de la 1,1-diméthylhydrazine
ou de la 1-méthylhydrazine une quantité équimolaire de la 1-R-
hydrazine appropriée, on voit que l'on peut obtenir les 1,2-
dihydro-l-R-5-(4-pyridinyl)3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-ones
correspondantes des Exemples B-2 à B-13.
B-2. 1,2-Dihydro-1-(2-méthoxypropyl)-5-(4-
pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one.
B-3. 1,2-Dihydro-l-éthyl-5-(4-pyridinyl)-3H-
pyrazolo[3,4-blpyridine-3-one en utilisant la 1-éthylhydrazine.
B-4. 1,2-Dihydro-l-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-3H-
pyrazolo[3,4-blpyridinre-3-one en utilisant la 1-n-propyl-
hydrazine.
B-5. 1,2-Dihydro-l-isopropyl-5-(4-pyridinyl)-3H-
pyrazolo[3,4-bjpyridine-3-one en utilisant la 1-isopropyl-
hydrazine.
B-6. 1,2-Dihydro-l-n-butyl-5-(4-pyridinyl)-3H-
pyrazolo[3,4-bjpyridine-3-one en utilisant la 1-n-butyl-
hydrazine.
B-7. 1,2-Dihydro-l-isobutyl-5-(4-pyridinyl)-3H-
pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one en utilisant la 1-isobutyl-
hydrazine.
B-8. 1,2-Dihydro-l-(2-butyl)-5-(4-pyridinyl)-3H-
pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one en utilisant la 1-(2-butyl)-
hydrazine.
B-9. 1,2-Dihydro-l-(n-amyl)-5-(4-pyridinyl)-3H-
pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one en utilisant la 1-(n-amyl)-
hydrazine.
B-10. 1,2-Dihydro-l-(n-hexyl)-5-(4-pyridinyl)-3H-
pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one en utilisant la t-(n-hexyl)-
hydrazine.
B-11. 1,2-Dihydro-l-(2-éthoxyéthyl)-5-(4-
pyridinyl)-311-pyrazolol[3,4-b]pyridine-3-one en utilisant la 1-
(2-éthoxyéthyl)hydrazine.
B-12. 1,2-Dihydro-l-(2-méthoxyéthyl)-5-(4-
pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one en utilisant la 1-
(2-méthoxyéthyl)hydrazine.
B-13. 1,2-Dihydro-1-(3-méthoxypropyl)-5-(4-
pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one en utilisant la 1-
(3-méthoxypropyl)hydrazine. En suivant le mode opératoire de l'Exemple B1 mais en utilisant à la place du 2-chloro-5-(4-pyridinyl)nicotinate de
méthyle et de la 1,l-diméthylhydrazine ou de la 1-méthyl-
hydrazine respectivement, des quantités équimolaires correspondantes du 2chloro-5-PY-nicotinate de méthyle ou d'un autre groupement alkyle inférieur et de la 1-R-hydrazine
appropriés, on voit que l'on peut obtenir les 1,2-dihydro-l-R-
-PY-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-ones correspondantes des
Exemples B-14 à B-19.
]4
B-14. 1,2-Dihydro-l-méthyl-5-(3-pyridinyl)-3H-
pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one.
B-15. 1,2-Dihydro-5-(2-méthyl-3-pyridinyl)-3H-
pyrazolo[3,4-blpyridine-3-one. B-16. 1,2-Dihydro-l-éthyl-5-(5-méthyl-3pyridinyl)- 3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one.
B-17. 1,2-Dihydro-l-méthyl-5-(3-éthyl-4-
pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one.
B-18. 1,2-Dihydro-1l-(2-méthoxyéthyl)-5-(2-méthyl-
4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one.
B-19. 1,2-Dihydro-l-méthyl-5-(2,6-diméthyl-4-
pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one. En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple
B-1 mais en utilisant à la place du 2-chloro-5-(4-pyridinyl)-
* nicotinate de méthyle et de la 1,1-diméthylhydrazine ou de la 1méthylhydrazine, des quantités équimolaires correspondantes du 2-chloro-5PY-nicotinate de méthyle ou d'alkyle inférieur et de la 1-(hydroxyalkyl inférieur)hydrazine appropriés, on
voit que l'on peut obtenir les 1,2-dihydro-3-oxo-5-PY-3H-
pyrazolo[3,4-b]pyridine-1-(alcanols inférieurs) des Exemples
B-20 à B-27.
B-20. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(3-pyridinyl)-3H-
pyrazolo[3,4-b]pyridine-l-éthanol. B-21. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(2-méthyl-3-pyridinyl)-
3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-1-éthanol.
B-22. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(5-méthyl-3-pyridinyl)-
3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-1-(n-propanol).
B-23. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(4-pyridinyl)-3H-
pyrazolo[3,4-b]pyridine-1-(2-propanol).
B-24. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(3-éthyl-4-pyridinyl)-
3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-1-(2-butanol).
B-25. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(2-méthyl-4-pyridinyl)-
3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-1-éthanol.
B-26. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(2,6-diméthyl-4-pyridinyl)-
3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-1-éthanol.
B-27. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo-
[3,4-b]pyridine-1-éthanol. En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple
B-1 mais en utilisant à la place du 2-chloro-5-(4-pyridinyl)-
nicotinate de méthyle et de la l,1-diméthylhydrazine ou de la
1-méthylhydrazine, des quantités équimolaires du 2-chloro-5-
PY-6-(alkyl inférieur)nicotinate de méthyle ou d'alkyle inférieur approprié et/ou de la 1-R-hydrazine appropriée
respectivement, on voit que l'on peut obtenir les 1,2-dihydro-
1-R-5-PY-6-Q-1H-pyrazolo[3,4-bjpyridine-3-ones correspondantes
des Exemples B-28 à B-41.
B-28. 1,2-Dihydro-l1,6-diméthyl-5-(4-pyridinyl)-
3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one.
B-29. 6-Ethyl-1,2-dihydro-1-méthyl-5-(4-pyridinyl)-
3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one.
B-30. 1,2-Dihydro-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-3H-
pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one.
B-31. 1-Ethyl-1,2-dihydro-6-méthyl-5-(3-pyridinyl)-
3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one.
B-32. 1,2-Dihydro-6-méthyl-3-oxo-5-(4-pyridinyl)-
3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-1-éthanol.
B-33. 1,2-Dihydro-6-méthyl-3-oxo-5-(4-pyridinyl)-
3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-l-éthanol.
B-34. 1,2-Dihydro-l-méthyl-6-n-propyl-5-(4-
pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one.
B-35. 1,2-Dihydro-6-isopropyl-5-(4-pyridinyl)-3H-
pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one.
B-36. 6-n-Butyl-1,2-dihydro-1-méthyl-5-(4-
pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one.
B-37. 1,2-Dihydro-6-isobutyl-3-oxo-5-(4-pyridinyl)-
3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-1-éthanol.
B-38. 1,2-Dihydro-5-(4-pyridinyl)-6-t-butyl-3H-
pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one.
B-39. 1,2-Dihydro-l-méthyl-6-n-pentyl-5-(4-
pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one.
B-40. 1,6-Diéthyl-1,2-dihydro-5-C(2-méthyl-4-
pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one.
B-41. 6-Ethyl-1,2-dihydro-3-oxo-5-(3-pyridinyl)-
3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-l-éthanol. En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple
B-20 mais en utilisant à la place de la 1-(2-hydroxyéthyl)-
l r)
hydrazinc une quantité équimolaire correspondante de l-(2,3-
dihydroxypropyl)hydrazine et de 2-chiloro-5-(4-pyridinyl)-
nicotinate de méthyle ou une quantité équimolaire correspon-
dante du 2-chloro-5-PY-6-Q-nicotinate de méthyle ou d'alkyle inférieur approprié, on voit que l'on peut obtenir les 1,2-
dihydro-1-(2,3-dihydroxypropyl)-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-b]-
pyridine-3-ones des Exemples B-42 à B-44.
B-42. 1,2-Dihydro-1-(2,3-dihydroxypropyl)-5-
(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-blpyridine-3-one.
B-43. 1,2-Dihydro-1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-méthyl-
-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one.
B-44. 1,2-Dihydro-l-(2,3-dihydroxypropyl)-5-e3-
pyridinyl);-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one. L'utilité des composés de formules I et II et de leurs sels comme agents cardiotoniques est démontrée par leur efficacité dans les modes opératoires d'essais pharmacologiques classiques, par exemple en ce qu'ils provoquent une augmentation significative de la force de contraction des oreillettes et muscles papillaires de chat isolés. Une
description détaillée de ce mode opératoire d'essai se trouve
dans le brevet des E.U.A. N 4.072.746.
Quand on les teste par le mode opératoire susmentionné sur oreillettes et muscles papillaires de chat
isolés, on trouve que les 1,2-dihydro-5-(pyridinyl)-3H-
pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-ones de formule I, à une dose de
pg/ml, provoquent une augmentation significative, c'est-
à-dire d'environ 25 % ou plus, de la force du muscle papillaire et une augmentation significative, c'est-à-dire environ 25 % ou plus, de la force de l'oreillette droite, tout en provoquant un pourcentage d'augmentation inférieur (environ la moitié ou moins du pourcentage d'augmentation de la force de l'oreillette droite ou de la force du muscle papillaire) de la vitesse de l'oreillette droite. Par exemple, quand on l'essaie à 100 pg/ml selon ce mode opératoire, on
trouve que la 1,2-dihydro-1-méthyl-5-(4-pyridinyl)-3H-
pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one provoque des pourcentages d'augmentation respectifs de 23 %, 42 % et 12 % de la force du muscle papillaire, de la force de l'oreillette droite et de la vitesse de l'oreillette droite. Au contraire, on trouve que
la 1,2-dihydro-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolol3,4-blpyridine-3-
one, à une dose de 100 plg/ml, selon ce mode opératoire, est essentiellement inactive en ce qu'elle ne provoque que des pourcentages d'augmentation de 6 %, 14 % et 10 % de la force du muscle papillaire, de la force de l'oreillette droite et
de la vitesse de l'oreillette droite respectivement.
Quand on les essaie par le mode opératoire sur oreillettes et muscles papillaires isolés de chat, on trouve que les 2-halo-5-PY-6-Q'nicotinates d'alkyle inférieur, à des doses de 10, 30 et 100 pg/ml, provoquent une augmentation significative, c'est-à-dire supérieure à 25 %, de la force du
muscle papillaire et une augmentation significative, c'est-à-
dire d'environ 20 % ou plus, de la force de l'oreillette droite, tout en provoquant un pourcentage d'augmentation inférieur (environ un tiers ou moins du pourcentage d'augmentation de la force de l'oreillette droite ou de la force du muscle papillaire) de la vitesse de l'oreillette droite. Par exemple, quand on l'essaie à 10, 30 et 100 pg/ml
selon ce mode opératoire, on trouve que le 2-chloro-5-(4-
pyridinyl)nicotinate de méthyle donne des pourcentages d'augmentation respectifs de la force du muscle papillaire, de la force de l'oreillette droite et de la vitesse de l'oreillette droite de 35 %, 17 % et 5 %0; 43 %, 29 % et
10 %; et 76 %, 112 % et 25 %, respectivement.
Une composition cardiotonique destinée à augmenter la contractilité cardiaque comprend un support acceptable
sur le plan pharmaceutique et, comme composant actif, la 1,2-
dihydro-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one cardiotonique de formule I ou le 2-halo-5-PY-6-Q-nicotinate d'alkyle inférieur cardiotonique de formule II ou un de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. Pour augmenter la contractilité cardiaque chez un patient en pratique clinique, le composé ou son sel seront normalement administrés par voie orale ou parentérale sous une grande
variété de formes posologiques.
Les compositions solides pour l'administration par voie orale comprennent les comprimés, les pilules, les poudres et les granules. Dans de telles compositions solides, au moins l'un des composés acti rs est mélange avec au moins un diluant inerte comme l'amidon, le carbonate de calcium, le saccharose ou le lactose. Ces compositions peuvent également contenir des substances supplémentaires autres que les diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants, comme le stéarate de magnésium, le talc, etc. Les compositions liquides pour l'administration
par voie orale comprennent les émulsions, solutions, suspen-
sions, sirops et élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes couramment utilisés dans le domaine, comme l'eau et la paraffine liquide. En dehors des diluants inertes, de telles compositions peuvent également contenir des adjuvants, comme des agents mouillants et des agents de mise en suspension, et des agents édulcorants, aromatisants, parfumants et de conservation. Selon l'invention, les compositions pour l'administration par voie orale comprennent également les capsules de matériau absorbable, comme la gélatine, contenant le composé actif avec ou sans
addition de diluants ou excipients.
Les préparations selon l'invention destinées à l'administration par voie parentérale comprennent les
solutions, suspensions et émulsions aqueuses, aqueuses-
organiques et organiques stériles. Des exemples de solvants organiques ou de milieux de mise en suspension sont le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales comme l'huile d'olive, et les esters organiques injectables comme l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants comme des agents stabilisants, des agents de conservation, des agents mouillants, des agents
émulsifiants et des agents de mise en dispersion.
On peut les stériliser, par exemple par filtration sur un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants dans les compositions, par irradiation ou par chauffage. On peut également les fabriquer sous forme de compositions solides stériles que l'on peut dissoudre dans de l'eau stérile ou dans tout autre milieu injectable stérile,
immédiatement avant leur utilisation.
Les pourcentages-de composé actif dans ladite composition destinée à augmenter la contractilité cardiaque peuvent varier de façon à permettre d'obtenir une dose appropriée. La dose administrée à un patient particulier varie selon le jugement du médecin en utilisant comme critères la voie d'administration, la durée du traitement, la taille et l'état du patient, la puissance du composé actif et la réaction du patient. Une dose efficace de composé actif ne peut donc être déterminée que par le médecin en considérant tous ces critères et en utilisant son meilleur jugement sur le
comportement du patient.

Claims (10)

REVENDICATIONS
1. Composé de formule I PY
0 I
Q N |R
o R est un groupement alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, 2,3dihydroxypropyle ou alcoxyalkyle inférieur, Q est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur
et PY est un groupement 4- ou 3-pyridinyle ou 4- ou 3-
pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieur, ou
un de ses sels d'addition d'acides.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupement méthyle, éthyle ou 2-hydroxyéthyle et Q est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou éthyle.
3. 1,2-Dihydro-l-méthyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo-
[3,4-b]pyridine-3-one ou un de ses sels d'addition d'acides
pharmaceutiquement acceptables.
4. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo-
[3,4-b]pyridine-1-éthanol ou un de ses sels d'addition
d'acides pharmaceutiquement acceptables.
5. Procédé de préparation d'un composé selon la
revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 2-halo-
-PY-6-Q-nicotinate d'alkyle inférieur avec une 1-R-hydrazine et, si on le désire, on transforme la base libre obtenue en
un de ses sels d'addition d'acides.
6. Composé de formule II COOR'
PY 2>N /
t II
Q X
dans laquelle Q est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, R' est un groupement alkyle inférieur, X est un atome de chlore ou de brome et PY est un groupement 4- ou 3-pyridinyle ou 4- ou 3pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieur, ou un de ses sels d'addition d'acides.
7. Procédé de production d'un composé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on fait réagir un haloaénure de 2halo-6-Q-5-PY-nicotinoyle avec un alcanol inférieur et, si on le désire, on transforme la base libre
obtenue en un de ses sels d'addition d'acides.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'halogénure de 2-halo-6-Q-5-PY-nicotinoyle est
obtenu par hydrolyse d'un 1,2-dihydro-6-Q-2-oxo-5-PY-
nicotinonitrile pour obtenir un acide 1,2-dihydro-6-Q-2-oxo-
5-PY-nicotinique et réaction de cet acide avec un agent
d'halogénation mineral.
9. Composition cardiotonique destinée à augmenter la contractilité cardiaque, caractérisée en ce qu'elle comprend un support inerte acceptable sur le plan pharmaceutique et, comme ingrédient actif, une quantité efficace d'un composé cardiotonique selon l'une quelconque
des revendications 1 à 4 et 6 ou un de ses sels d'addition
d'acides pharmaceutiquement acceptables.
10. Composé utilisé pour augmenter la contractilité cardiaque chez un patient nécessitant un tel traitement, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un composé selon l'une
quelconque des revendications 1 à 4 et 6 ou d'un de ses sels
d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
FR8105222A 1980-03-17 1981-03-16 Pyrazolopyridinones et pyridinylnicotinates, leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques Withdrawn FR2478098A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/130,623 US4265895A (en) 1980-03-17 1980-03-17 1,2-Dihydro-5-pyridinyl-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ones and their use as cardiotonics
US06/130,628 US4264612A (en) 1980-03-17 1980-03-17 Lower-alkyl 2-halo-5-(pyridinyl)nicotinates, their preparation and use as cardiotonics

Publications (1)

Publication Number Publication Date
FR2478098A1 true FR2478098A1 (fr) 1981-09-18

Family

ID=26828659

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR8105222A Withdrawn FR2478098A1 (fr) 1980-03-17 1981-03-16 Pyrazolopyridinones et pyridinylnicotinates, leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques

Country Status (16)

Country Link
AU (1) AU6813881A (fr)
DE (1) DE3110313A1 (fr)
DK (1) DK117081A (fr)
ES (1) ES8205410A1 (fr)
FI (1) FI810779L (fr)
FR (1) FR2478098A1 (fr)
GB (1) GB2073179A (fr)
IL (1) IL62306A0 (fr)
IT (1) IT1141999B (fr)
LU (1) LU83221A1 (fr)
NL (1) NL8101269A (fr)
NO (1) NO810833L (fr)
NZ (1) NZ196453A (fr)
PH (1) PH15978A (fr)
PT (1) PT72674B (fr)
SE (1) SE8101592L (fr)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2953571A (en) * 1957-12-13 1960-09-20 Gen Aniline & Film Corp Pyrazolopyridines
DE2232038A1 (de) * 1972-06-30 1974-01-10 Hoechst Ag 3-amino-1h-pyrazolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyridine, ihre herstellung und verwendung
AU454992B2 (en) * 1970-06-03 1974-10-28 Euclid Inc Exhaust diverting valve for dumpable vehicles having heated dump bodies
US4072746A (en) * 1975-10-14 1978-02-07 Sterling Drug Inc. 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
US4081451A (en) * 1975-03-20 1978-03-28 Schering Corporation Process for preparing 2-halogeno nicotinic acids

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2953571A (en) * 1957-12-13 1960-09-20 Gen Aniline & Film Corp Pyrazolopyridines
AU454992B2 (en) * 1970-06-03 1974-10-28 Euclid Inc Exhaust diverting valve for dumpable vehicles having heated dump bodies
DE2232038A1 (de) * 1972-06-30 1974-01-10 Hoechst Ag 3-amino-1h-pyrazolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyridine, ihre herstellung und verwendung
US4081451A (en) * 1975-03-20 1978-03-28 Schering Corporation Process for preparing 2-halogeno nicotinic acids
US4072746A (en) * 1975-10-14 1978-02-07 Sterling Drug Inc. 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chemical Abstracts vol. 87, no. 5, 1 août 1977, Columbus, Ohio, USA R. BALICKI et al. "Dipyridyls. VII. Reaction of beta-ketoaldehydes with cyanoacetic acid hydrazide", page 508, abstract no. 39357t *
JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 61, no. 2, février 1972 S.S. PARMAR et al. "Selective inhibition of xanthine oxidase by 3-hydroxy-1-nitrophenyl-1H-pyrazolo(4,3-c)pyridines", pages 179-182 *

Also Published As

Publication number Publication date
PH15978A (en) 1983-05-16
DE3110313A1 (de) 1981-12-24
NZ196453A (en) 1983-12-16
NO810833L (no) 1981-09-18
NL8101269A (nl) 1981-10-16
IT1141999B (it) 1986-10-08
SE8101592L (sv) 1981-09-18
ES500395A0 (es) 1982-06-01
GB2073179A (en) 1981-10-14
IL62306A0 (en) 1981-05-20
PT72674B (en) 1982-03-22
IT8120272A0 (it) 1981-03-10
ES8205410A1 (es) 1982-06-01
LU83221A1 (fr) 1981-10-30
DK117081A (da) 1981-09-18
PT72674A (en) 1981-04-01
AU6813881A (en) 1981-09-24
FI810779L (fi) 1981-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2479224A1 (fr) Diamino-pyridines, leur preparation et leur utilisation comme intermediaires et agents cardiotoniques
FR2553767A1 (fr) 1-pyridinyl-2-(dialkyl-amino) ethenyl alkyl cetones et leur procede de preparation
JPS597703B2 (ja) ピリジン誘導体の製造方法
FR2479225A1 (fr) Imidazopyridines, leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques
US4465686A (en) 5-(Hydroxy- and/or amino-phenyl)-6-(lower-alkyl)-2-(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and preparation
LU82728A1 (fr) 6-(pyridinyl)-3(2h)pyridazinones,leur preparation et leur utilisation therapeutique
FR2478100A1 (fr) Derives de pyrazolopyridine, leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques
US4599423A (en) Preparation of 5-(hydroxy- and/or aminophenyl-6-lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones
US5066654A (en) 2-aryl-3-heterocyclicmethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridines as anxiolytics and anticonvulsants
EP0150205A1 (fr) Urees de ad(pyridinyl)-2-pyrimidinyle bd utiles comme cardiotoniques et leur preparation
FR2478098A1 (fr) Pyrazolopyridinones et pyridinylnicotinates, leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques
EP0056260A1 (fr) Dérivés de benzimidazoles-pyridynyl substitués et leur préparation
US4375467A (en) 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridines and their cardiotonic use
LU83032A1 (fr) 3-acylamino-5(pyridinyl)-2(1h)-pyridinones,leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques
FR2496659A1 (fr) Derives de 1,2 dihydro-5(pyridinyl)nicotinamide, leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques et intermediaires
US4590194A (en) 3-[methyl or dimethyl)amino]-6-(pyridinyl)pyridazines and their cardiotonic use
US4346221A (en) Preparation of 4-amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones from 6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones
US4305943A (en) 4-Amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics
BE884859A (fr) 6-(pyridinyl)-3 (2h)pyridazinones, leur preparation et leur utilisation therapeutique
US4362734A (en) 2-(Substituted-amino)-5-(pyridinyl-nicotinonitriles, and their cardiotonic use
LU82997A1 (fr) 6-(pyridinyl)-pyridazines,leur preparation et leur utilisation therapeutique
FR2483233A1 (fr) Compositions cardiotoniques contenant des aminophenylpyridines, nouvelles aminophenylpyridines et leur preparation
US4265895A (en) 1,2-Dihydro-5-pyridinyl-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ones and their use as cardiotonics
US4264612A (en) Lower-alkyl 2-halo-5-(pyridinyl)nicotinates, their preparation and use as cardiotonics
LU83251A1 (fr) Derives d'imidazo(4,5-b)pyridine,leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques

Legal Events

Date Code Title Description
ST Notification of lapse