FR2479225A1 - Imidazopyridines, leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques - Google Patents

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Abstract

L'INVENTION CONCERNE DES COMPOSES DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) (CF DESSIN DANS BOPI) OU LEURS SELS D'ADDITION D'ACIDES PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES. DANS CES FORMULES, Q ET R SONT H OU UN GROUPEMENT ALKYLE INFERIEUR; R ET R SONT H OU DES GROUPEMENTS ALKYLE, HYDROXYALKYLE, 2,3-DIHYDROXYPROPYLE, ALCOXYALKYLE INFERIEUR OU Y-NB OU Y EST UN GROUPEMENT ALKYLENE ET NB EST UN GROUPEMENT DIALKYL-AMINO OU 4-MORPHOLINYLE, AU MOINS L'UN DE R ET R ETANT UN ATOME D'HYDROGENE, ET PY DESIGNE UN GROUPEMENT 4- OU 3-PYRIDINE EVENTUELLEMENT SUBSTITUE. CES COMPOSES SONT UTILES COMME AGENTS CARDIOTONIQUES.

Description

Cette invention concerne des iraidazo-pyridines, leur
préparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques.
Badwin et al. [J. Med. Chem. 20, 1189-1193 (1977)] préparent la 2-(3pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-blpyridine et la 2-(4-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5b]pyridine par chauffage respectivement d'un mélange de 2,3diaminopyridine et d'acide nicotinique et d'un mélange de 2,3diaminopyridine et d'acide isonicotinique. Balwin et al. ont trouvé que ces deux composés sont inactifs quand on les essaie comme
inhibiteurs de la xanthine-oxydase.
La présente invention concerne les 1-H- ou 3-H-
imidazo[4,5-b]pyridines qui sont soit une 2-R2-3-R3-6-PY-
-Q-3H-imidazo[4,5-b]pyridine de formule I ou une 1-R1-2-
R2-6-PY-5-Q-1H-imidazo[4,5-b]pyridine de formule IA.
py py 11 iN-R1
I 4 < R2 Q N 2N R
R3
I IA
o Q et R2 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, R1 et R3 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, 2,3-dihydroxypropyle, alcoxyalkyle inférieur ou Y-NB, o Y est un groupement alkylène inférieur ayant au moins deux atomes de carbone entre ses liaisons de raccordement et NB
est un groupement di-(alkyl inférieur)amino ou 4-morpho-
linyle, et PY est un groupement 4- ou 3-pyridinyle ou 4-
ou 3-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle infé-
rieur, ou leurs sels d'addition d'acide. Les composés de formule I ou IA et leurs sels sont utilisables comme agents cardiotoniques, comme le montrent des modes opératoires d'essais pharmacologiques classiques. Les composés préférés
sont ceux de formule I ou IA o PY est un groupement 4-
pyridinyle ou 3-pyridinyle, Q et R2 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou éthyle, R1 ou R3 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle,
éthyle ou 2-hydroxyéthyle.
On peut faire réagir une 2-R3NH-3-R1NH-5-PY-6-Q-
pyridine correspondante de formule II, o l'un de R1 ou R3 est un atome d'hydrogène, avecun ortho-(alcanoate inférieur) de tri-(alkyle inférieur) pour obtenir (quand R1 est un
atome d'hydrogène) une 2-R2-3-R3-6-PY-5-Q-311-imidazo-
[4,5-b]pyridine de Formule I ou (quand R3 est un atome
d'hydrogène) une 1-R1-2-R2-6-PY-5-Q-ll-imidazo[4,5-b]-
pyridine de Formule IA o PY, R1, R2, R3 et Q ont les significations données précédemment pour les composés de formule I et IA. On utilise de préférence l'orthoformiate
ou l'orthoacétate de triméthyle ou de triéthyle.
Une composition cardiotonique destinée à augmenter
la contractilité cardiaque comprend un support pharmaceuti-
quement acceptable et, comme composant actif, une quantité
efficace d'une 2-R2-3-R3-6-PY-5-Q-3H-imidazo[4,5-b]-
pyridine cardiotonique de Formule I ou une 1-R1-2-R2-6-PY-
-Q-1H-imidazo[4,5-b]pyridine de Formule I ou IA, ou un de
leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.
On peut augmenter la contractilité cardiaque chez un patient nécessitant un tel traitement en lui administrant, par voie orale ou parentérale, sous une forme posologique
solide ou liquide, une quantité efficace d'une 2-R2-3-R3-6-
PY-5-Q-3H-imidazo[4,5-b]pyridine de Formule I ou d'une 1-R -2-.2-6-PY-5-Q1H-imidazo[4,5-b]pyridine de Formule IA, cardiotoniques, o PY, R1, R2, R3 et Q sont tels quedéfinis dans les Formules I et IA, ou d'un de leurs sels d'addition
d'acide pharmaceutiquement acceptables.
L'expression "alkyle inférieur" telle qu'utilisée ici, par exemple comme signification de R1, R2, R3 ou Q ou comme substituant de PY dans les Formules I ou IA, désigne les radicaux alkyle ayant de un à six atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée, représentée par les groupements méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, t-butyle, isobutyle, n-amyle, n-hexyle, etc. Des exemples de PY pour les formules I et IA o PY est un groupement 4- ou 3-pyridinyle- ayant un ou deux
substituants alkyle inférieur sont les suivants:2-méthyl-
4-pyridinyle, 2,6-diméthyl-4-pyridinyle, 3-méthyl-4-
pyridinyle, 2-méthyl-3-pyridine, 6-méthyl-3-pyridinyle
(également appelé 2-méthyl-5-pyridinyle), 2,3-diméthyl-4-
4-pyridinyle, 2,6-diméthyl-4-pyridinyle, 2-éthyl-4-
pyridine, 2-isopropyl-4-pyridinyle, 2-n-butyl-4-pyridinyle,
2-n-hexyl-4-pyridinyle, 2,6-diéthyl-4-pyridinyle, 2,6-
diéthyl-3-pyridinyle, 2,6-diisopropvl-4-pyridinyle, 2,6-di-
n-hexyl-4-pyridinyle, etc.
L'expression "hydroxyalkyle inférieur" telle qu'uti-
lisée ici, par exemple pour l'une des définitions de R- ou
R3 dans les Formules I ou IA, désigne des radicaux hydroxy-
alkyle ayant de deux à six atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée et o au moins deux atomes de carbone
séparent le groupement hydroxy et l'atome d'azote en posi-
tion 1 ou 3 du noyau imidazo[4,5-b]pyridine, représentée
par les groupements 2-hydroxy-éthyle, 3-hydroxypropyle, 2-
hydroxypropyle, 4-hydroxybutyle, 3-hydroxybutyle, 5-
hydroxyamyle, 6-hydroxyhexyle, etc.
L'expression "alcoxyalkyle inférieur" telle qu'uti-
lisée ici, par exemple pour l'une des définitions de R ou
R3 dans les Formules I ou IA, désigne des radicaux alcoxy-
alkyle ayant de trois à six atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée et o au moins deux atomes de carbone séparent l'atome d'oxygène du groupement alcoxyalkyle et
l'atome d'azote en position 1 ou 3 du noyau imidazo[4,5-b]-
pyridine, représentée par les groupements 2-méthoxyéthyle,
2-éthoxyéthyle, 3-méthoxypropyle, 2-méthoxypropyle, 2-
méthoxybutyle, 4-éthoxybutyle, 3-éthoxypropyle, 3-n-
propoxypropyle, etc.
L'expression alkylène inférieur utilisée pour dési-
gner Y faisant partie de R1 et R3 désigne ici des radicaux alkylène inférieur ayant au moins deux atomes de carbone entre ses liaisons de raccordement et comportant deux à six atomes de carbone de carbone en chaîne droite ou ramifiée, représentés par les groupements -CH2CH2-, CH2CH(CH3),
-CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH(CH3), -CHCHCH2CH3, -(CH2)3-,
-(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH(CH2H5)CH(CH3), etc....
Les composés de Formules I et IA sont utilisables sous la forme de la base libre et sous la forme des sels d'addition d'acides et ces deux types de formes font partie du domaine de l'invention. Les sels d'addition d'acides sont simplement une forme plus commode pour l'utilisation; et en pratique l'utilisation de la forme se] correspond de façon inhérente à l'utilisation de la forme base. Les acides que l'on peut utiliser pour préparer les sels d'addition d'acides comprennent de préférence ceux qui produisent, ctuand on les combine à la base libre, des sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire des sels dont les anions sont relativement inoffensifs vis-à--vis de l'organisme animal aux doses pharmaceutiques des sels, de sorte aue les propriétés cardiotoniques bénéfiaues inhérentes à la base
libre (I ou IA) ne soient pas viciées par des effets secon-
daires attribuables aux anions. Dans la mise en oeuvre de l'invention, il est commode d'utiliser la forme base libre;
cependant, des sels pharmaceutiquement acceptables appro-
priés faisant partie du domaine de l'invention sont ceux provenant d'acides minéraux comme l'acide chlorhydrique,
l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et l'acide sulfa-
mique; et d'acides organiques comme l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide méthanesulfonicue, l'acide éthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide toluènesulfonique, l'acide cyclohexylsulfamique, l'acide quinique, etc..., donnant les chlorhydrate, sulfate, phosphate, sulfamate, acetate,
citrate, lactate, tartrate, méthanesulfonate, éthanesulfo-
nate, benzènesulfonate, cyclohexylsulfamate et quinate
respectivement.
On prépare les sels d'addition d'acides des composés basiques de Formules i et IA en dissolvant la base libre dans une solution aqueuse ou aqueusealcoolique ou dans d'autres solvants appropriés contenant l'acide approprié, et en isolant le sel par évaporation de la solution; ou en faisant réagir la base libre et l'acide dans un solvant organique, auquel cas le sel se sépare directement ou bien
peut être obtenu par concentration de la solution.
Bien que l'on préfère les sels pharmaceutiquement acceptables du composé basique de Formule I ou IA, tous les sels d'addition d'acides font partie du domaine de la présente invention. Les sels d'addition d'acides sont tous utilisables comme sources de la forme base libre, même si le sel particulier n'est en lui-même recherché que comme produit intermédiaire, par exemple quand on forme le sel simplement dans un but de purification ou d'identification, ou quand on l'utilise comme intermédiaire pour préparer un sel pharmaceutiquement acceptable par des modes opératoires d'échange d'ions. La structure moléculaire du composé de Formule I ou IA a été attribuée sur la base des données fournies par les spectres infrarouge, de résonance magnétique nucléaire et
de masse, et par la correspondance entre les valeurs calcu-
lées et trouvées pour l'analyse élémentaire.
La préparation de la 2-R2-3-R3-6-PY-5-Q-3H-imidazo-
[4,5-bipyridine (I) par réaction de la 3-amino-2-R13NIl-5-PY-
6-Q-pyridine (II o R1 est un atome d'hydroqgène) avec un ortho-(a] lcanoate inférieur) de tri-(alkyle inférieur) ou la
préparation de la 1-R1-2-R2-6-PY-5-Q-111-imidazole[4,5-b]-
pyridine (IA) par réaction de la 2-amino-3-R1Nii-5-PY-6-Q-
pyridine (II o R3 est un atome d'hydrogène) avec un ortho-
(alcanoate inférieur) de tri-(alkyle inférieur) sont effec-
tuées en chauffant les réactifs à environ 50 C - environ 150 C, de préférence à environ 80 C - environ 120 C, en l'absence ou en présence d'un solvant inerte approprié, par exemple le diméthylformalide, le dioxanne, l'éthanol, l'acétonitrile, le benzène, le toluène, etc... On effectue de préférence la réaction en utilisant l'orthoformiate ou l'orthoacétate de triméthyle ou de triéthyle pour obtenir le produit correspondant de Formule I ou IA, o R2 est un
atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, respectivement.
Cette préparation est mieux illustrée ci-dessous dans les
Exemples A-1 à A-35.
La préparation des 2-R3NH-3-R1NH-5-PY-6-Q-pyridines de Formule II qui constituent le sujet de la demande de brevet N 81 06 071 déposée le 26 Mars 1981
est donnée dans les paragraphes suivants.
On effectue de préférence la réaction d'une 3-nitro-
5-PY-6-Q-2(1H)-pyridinone ou d'une 5-PY-6-Q-2-(1H-pyridi-
none avec un agent d'halogénation minéral pour obtenir une 2-halo-3-nitro5-PY-6-Q-pyridine de Formule III ou une 2-halo-5-PY-6-Q-pyridine de Formule VII, en chauffant la 2(1Hil)-pyridinone à reflux avec un excès d'oxychlorure de
phosphore contenant une quantité catalytique de diméthyl-
formamide pour obtenir le composé 2-chloré. D'autres agents d'halogénation minéraux appropriés comprennent PCl3, POBr3, PBr3, PC15, le dichlorure phénylphosphonique, etc La réaction du composé 2-halogéné (III ou VII) avec l'ammoniac ou R3NH2 pour obtenir les composés V ou VIII respectivement, est effectuée en chauffant les réactifs, de préférence sous pression quand on utilise l'ammoniac ou
une source d'ammoniac et la monométhylamine, et à la pres-
sion atmosphérique quand on utilise les autres amines primaires supérieures R3NH2. La réaction des composés III ou VII avec l'hydrazine est effectuée de façon similaire pour obtenir les dérivés 2-hydrazino correspondants, que l'on transforme facilement par réduction en 2-amines
correspondantes.
La réaction du composé V pour obtenir le composé de
Formule II o R1 est un atome d'hydrogène est, de préféren-
ce, effectuée par hydrogénation catalytique du composé V en utilisant un catalyseur approprié, par exemple du palladium
sur charbon à 10 %, du nickel de Raney, etc....
La réaction du composé VIII avec un agent d'halogéna-
tion pour obtenir le dérivé 3-halogéné correspondant de formule IX est, de préférence, effectuée en utilisant le brome pour obtenir le composé 3bromé ou le chlore pour
obtenir le composé 3-chloré. Eventuellement, on peut obte-
nir le composé 3-chloré (IX) en deux étapes, en faisant d'abord réagir la 3-nitro-5-PY-6-Q-2(1H)-pyridinone avec le
dichlorure phénylphosphonique pour obtenir la 2,3-dichloro-
-PY-6-Q-pyridine, puis en faisant réagir sélectivement cette dernière sur l'atome 2-chloro plus réactif avec R3NH2
pour obtenir le composé IX.
On effectue la réaction du composé 3-halogéné de Formule IX avec R1NH2 pour obtenir le composé I en chauffant le réactif, comme décrit précédemment pour la transformation du composé III en composé V ou du composé VII en composé VIII.
La préparation des acides 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-
nicotinique connus, par hydrolyse du 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-
nicotinonitrile correspondant, est décrite dans le brevet
des E.U.A. N 4.004.012.
L'hydrolyse du 1,2-dihydro-6-(alkyl inférieur)-2-
oxo-5-PY-nicotinonitrile pour obtenir l'acide 1,2-dihydro-
6-(alkyl inférieur)-2-oxo-5-PY-nicotonique est commodément effectuée en chauffant le nitrile au bain de vapeur avec un
acide minéral aqueux, par exemple l'acide sulfurique à 50 %.
La préparation des 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-(alkyl inférieur)nicotinonitriles est effectuée par le mode
opératoire décrit dans les trois paragraphes suivants.
La préparation de la 1-PY-2-(diméthylamino)éthényl (alkyl inférieur) cétone par réaction de la PY-méthyl
(alkyl inférieur)cétone avec un acétal dialkylique infé-
rieur de diméthylformamide est effectuée en mélangeant les
réactifs en présence ou en l'absence d'un solvant approprié.
La réaction est commodément effectuée à la température ambiante, c'est-àdire environ 20-25 C, ou en chauffant les réactifs jusqu'à environ 100 C, de préférence dans un solvant aprotique, commodément l'hexaméthylphosphoramide en raison du procédé utilisé pour préparer la PY-méthyl (alkyl inférieur)cétone. D'autres solvants appropriés comprennent le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide,
l'acétonitrile, l'éther, le benzène, le dioxanne, etc...
On peut également effectuer la réaction en n'utilisant pas de solvant, de préférence en utilisant un excès de l'acétal
dialkylique inférieur de diméthylformamide.
Les PY-méthyl(alkyl inférieur) cétones intermédiaires sont en général des composés connus que l'on prépare par des
procédés connus [par exemple comme décrit dans Rec. Trav.
Chim. 72, 522 (1953); le brevet des E.U.A. n 3.133.077; Bull. Soc. Chim. France 1968, 4132; Chem. Abstrs. 79, 8539h (1973); Chem. Abstrs. 81, 120, 401a (1974); J. Org. Chem. 39, 3834 (1974); Chem. Abstrs. 87, 6594q (1977) ;
J. Org. Chem. 43, 2286 (1978)].
La réaction d'une 1-PY-2-(diméthylamino)éthényl
(alkyl inférieur)cétone avec l'a-cyanoacétamide pour obte-
nir le 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinonitrile est effectuée de préférence en chauffant les réactifs dans un solvant approprié en présence d'un agent de condensation basique. La réaction est commodément effectuée en utilisant
un alcoolate inférieur alcalin, de préférence le méthoxyla-
te ou l'éthylate de sodium, dans le diméthylformamide. Dans la mise en oeuvre de l'invention, on effectue la réaction en chauffant le diméthylformamide à reflux en utilisant du méthylate de sodium. On peut également utiliser du méthanol et du méthylate de sodium ou de l'éthanol et de l'éthylate de sodium comme solvant et agent de condensation basique respectivement; cependant, une période de chauffage plus
longue est alors nécessaire. D'autres agents de condensa-
tion et autres solvants comprennent l'hydrure de sodium, le diéthylamidure de lithium, le diisoproprylamidure de lithium, etc..., dans un solvant aprotique, par exemple le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, l'éther, le benzène,
le dioxanne, etc....
La préparation des 6-(alkyl inférieur)-3-nitro-5-PY-
2(1H)-pyridinones intermédiaires est effectuée en utilisant le mode opératoire décrit dans l'Exemple C-1 du brevet des E.U.A. N 4.072-.746, en utilisant à la place de l'acide 1,2-6ihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl) nicotinique une quantité équimolaire de l'acide 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6(alkyl inférieur)nicotinique approprié, pour obtenir à la place de la 3nitro-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinone la 6-(alkyl
inférieur)-3-nitro-5-PY-2(1H)pyridinone correspondante.
La préparation des 6-(alkyl inférieur)-5-PY-2(1H)-
pyridinones intermédiaires est effectuée en suivant l'autre mode opératoire décrit de la ligne 59 de la colonne 15 à la ligne 2 de la colonne 16 de l'Exemple C-1 du Brevet des
E.U.A. N 4.072.746, en utilisant à la place du 1,2-dihydro-
2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinotrile une quantité équimolaire
du 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-(alkyl inférieur)nicotino-
nitrile approprié pour obtenir, à la place de la 5-(4-
pyridinyl)2-(lH)-pyridinone, la 6- (alkyl inférieur)-5-
PY-2(1H)-pyridinonecorrespondante. Les exemples suivants illustreront mieux l'invention
sans toutefois la limiter.
A. 1-R1 ou 3-R3-6-PY-5-Q-3H-imidazol4,5-b]pyridines A-1. 6-(4-pyridinyl)3H-imidazo[4,5-b]pyridine
On chauffe un mélange contenant 7 g de 2,3-diamino-
-(4-pyridinyl)pyridine et 70 ml d'orthoformiate de triéthyle sur un bain de vapeur pendant une nuit (environ quinze heures), puis on le laisse refroidir. On recueille le précipité solide, on le lave avec de l'éther et on le sèche. On dissout le solide dans de l'acide chlorhydrique 6N et, à la solution, on ajoute de l'acool isopropylique. On recueille le précipité, on le lave à l'éthanol et on le sèche. On dissout le solide dans de l'eau, on traite la
solution aqueuse par du charbon décolorant et on la filtre.
On chauffe le filtrat sous vide pour chasser l'eau. On recristallise le résidu dans l'éthanol aqueux, on le lave avec de l'éthanol et on le sèche, ce qui donne 3,5 g de
chlorhydrate monohydraté de 6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo-
[4,5-b]pyridine, p.f. 296-299 C, avec décomposition.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple
A-1 mais en utilisant à la place de la 2,3-diamino-5-(4-
pyridinyl)pyridine une quantité équimolaire de la 3-amino-
2-R3NH-5-PY-6-Q-pyridine appropriée, on voit que l'on peut préparer les 3R3-6-PY-5-Q-3H-imidazo[4,5-b]pyridine des
Exemples A-2 à A-19.
A-2. 3-n-propyl-6-(3--pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]-
pyridine.
A-3. 3-isopropyl-6-(3-méthyl-5-pyridinyl)-3H--
imidazo[4,5-b]pyridine.
A-4. 3-n-butyl-6-(5-méthyl-3-pyridinyl)-3H-imidazo-
[4,5-b]pyridine.
A-.5. 3-n-amyl-6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]-
pyridine.
A-6. 3-n-hexyl-6-(3-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]-
pyridine.
A-7. 5-méthyl--6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]-
pyridine.
A-8. 5-n-propyl-6-(4-pyridinyl)--3H-imidazo[4,5-b]-
pyridine.
A-9. 5-isopropyl-6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]-
pyridine.
A-10. 5-n-butyl-6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]-
pyridine.
A-11. 5-isobutyl-6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]-
pyridine.
A-12. 6-(4-pyridinyl)-6-t-butyl-3H-imidazo[4,5-b]-
pyridine.
A-13. 5-n-pentyl-6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]-
pyridine. A-14. 3-(2-éthoxyéthylamino)-5-éthyl-6-(2-méthyl-4- pyridinyl)3H-imidazo[4,5-b]pyridine.
A-15. 5-éthyl-3-(2-méthoxyéthyl)-6-(3-pyridinyl)-3H-
imidazo[4,5-b]pyridine.
A-16. 3-(3-méthoxypropy) -6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo-
[4,5-b]pyridine.
A-17. 3-(2-hydroxyéthyl)-5-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3H-
imidazo[4,5-b]pyridine.
A-18. 3-(3-hydroxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo-
[4,5-b]pyridine.
A-19. 3-(2,3-dihydroxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-3H-
imidazo[4,5-blpyridine. En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple
A-1 mais en utilisant à la place de la 2,3-diamino-5-(4-
pyridinyl)pyridine une quantité équimolaire de la 2-amino-
3-R1NH-5-PY-6-Q-pyridine, on voit que l'on peut obtenir les 1-R1-6-PY-6-Q1H-imidazo[4,5-b]pyridines correspondantes
des Exemples A-20 à A-30.
A-20. 1-éthyl-6-(4-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-b]-
pyridine.
A-21. 1-n-propyl-6-(4-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-b]-
pyridine.
A-22. 1-isopropyl-6-(4-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-bl-
pyridine.
A-23. 1-n-butyl-6-(4-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-b]-
pyridine.
A-24. 1-(2-hydroxyéthyl)-6-(4-pyridinyl)-lH-imidazo-
[4,5-b]pyridine.
A-25. 1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-lH-
imidazo[4,5-b]pyridine.
A-26. 1-(3-méthoxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-lH-imidazo-
[4,5-b]pyridine.
A-27. 1-(2-éthoxyéthyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo-
[4,5-b]pyridine.
A-28. 1-(2-diméthylaminoéthyl)-6-(4-pyridinyl)-1H-
imidazo[4,5-b]pyridine.
A-29. 1-(3-diéthylaminopropyl)-6-(4-pyridinyl)-lH-
imidazo[4,5-b]pyridine. A-30. 1-[2-(4-morpholinyl)éthyl]-6-(4-pyridinyl)1H-imidazo[4,5-b]pyridine. En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple
A-1 mais en utilisant à la place de la 2,3-diamino-5-(4-
pyridinyl)pyridine et de l'orthoformiate de triéthyle des
quantités équimolaires de la 3-amino-2-R3NH-5-PY-6-Q-
pyridine ou de la 2-amino-3-R1NH-5-PY-6-Q-pyridine appro-
priée et de l'ortho-(alcanoate inférieur) de trialkyle inférieur approprié respectivement, on voit que l'on peut obtenir les 3-R3-6-PY-5-Q3H-imidazole[4,5-b]pyridines ou les 1-R1-6-PY-5-Q-1H-imidazo[4,5-b] pyridines des Exemples
A-31 à A-35.
A-31. 2,5-diméthyl-6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]-
pyridine en utilisant la 2,3-diamino-5-(4-pyridinyl)-6-
méthylpyridine et l'orthoacétate de triéthyle.
A-32. 3-(2-hydroxyéthyl)-2,5-diméthyl-6-(4-pyridinyl)-
3H-imidazo[4,5-b]pyridine en utilisant la 3-amino-2-(2-
hydroxyéthylamino)-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)pyridine et
l'orthoacétate de triméthyle.
A-33. 1-(2-hydroxyéthyl)-2-méthyl-6-(4-pyridinyl)-
1H-imidazo[4,5-b]pyridine en utilisant la 2-amino-3-(2-
hydroxyéthylamino)-2-méthyl-5-(4-pyridinyl)pyridine et
*l'orthoacétate de triméthyle.
A-34. 3-(2-hydroxyéthyl)-2-n-propyl-6-(4-pyridinyl)-
*3H-imidazo[4,5-b]pyridine en utilisant la 3-amino-2-(2-
hydroxyéthylamino)-5-(4-pyridinyl)pyridine et l'ortho-
butyrate de triéthyle.
A-35. 3-(2-hydroxyéthyl)-2-éthyl-6-(4-pyridinyl)-3H-
imidazo[4,5-b]pyridine en utilisant la 3-amino-2-(2-
hydroxyéthylamino)-5-(4-pyridinyl)pyridine et l'ortho-
propionate de triéthyle.
L'utilité des composés de Formule I ou IA est de leurs sels comme agents cardiotoniques est démontrée par
leur efficacité dans les modes opératoires d'essais phar-
macologiques classiques, par exemple en ce qu'ils provoquent une augmentation significative de la force de contraction des oreillettes et muscles rapillaires isolés de chats et/ou en ce qu'ils provoquent une augmentation significative de la force de contraction cardiaque chez le chien anesthésié, avec des changements inférieurs ou
minimaux de la vitesse du coeur et de la pression sanguine.
On trouvera des descriptions détaillées de ces modes opéra-
toires d'essais dans le brevet des E.U.A. N0 4.072.746.
Quand on les essaie par les modes opératoires sus-
mentionnés, on trouve que les composés de Formule I ou IA
ou leurs sels, à des doses de 10, 30 et 100 Jg/ml, provo-
quent une augmentation significative, c'est-à-dire supé-
rieure à 25 %, de la force des muscles papillaires et une augmentation significative, c'est-à--dire supérieure à 25 %, de la force de l'oreillette droite, en ne donnant qu'un pourcentage d'augmentation inférieur (environ la moitié ou moins du pourcentage d'augmentation de la force de l'oreillette droite ou de la force du muscle papillaire) de la vitesse de l'oreillette droite. Par exemple, quand on l'essaie à 10, 30 et 100 wg/ml par ce mode opératoire, on trouve que la 6-(4-pyridinyl)-3Himidazo[4,5-b]pyridine donne des pourcentages d'augmentation de la force du muscle papillaire, de la force de l'oreillette droite et de la vitesse de l'oreillette droite respectivement de: 35 %,
17 % et 0 %; 44 %, 38 % et 7 %; et 73 %, 58 % et 33 %.
Quand on les essaie par le mode opératoire sur le chien anesthésié, on trouve que les composés de Formule I ou IA ou leurs sels, administrés par voie intraveineuse en une seule fois, à une dose de 0,3, 1,0 et 3,0 mg/kg, provoquent une augmentation significative, c'est-à-dire supérieure à 25 %, de la contractilité cardiaque avec simplement des changements faibles ou minimaux (inférieurs
à 25 %) de la vitesse du coeur et de la tension sanquine.
Par exemple, on trouve que la 6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo-
[4,5-b]pyridine, quand on l'essai par voie intraveineuse sous forme d'une seule injection de 0,3 et 1,0 mg/kg, provoque des augmentations de la force de contraction cardiaque de 33 à 43 % et 81 à 105 % respectivement, en provoquant des augmentations de la vitesse du coeur de seulement 8 à 14 % et des réductions de la pression
sanguine diastolique de seulement 15 à 20 %.
La composition cardiotonique destinée à augmenter
la contractilité cardiaque comprend un support pharmaceu-
tiquement acceptable et, comme principe actif, l'agent cardiotonique ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. On peut améliorer la contractilité cardiaque chez un patient nécessitant un tel traitement en lui administrant une quantité efficace d'une 2-R2-3-R 36-PY-5-Q-3H-imidazo[4,5-b]pyridine de Formule I ou d'une 1-R1-2-R2-6-PY-5Q-IH-imidazo[4,5-b]pyridine de Formule IA, cardiotoniques, ou de leurs sels d'addition
d'acides pharmaceutiquement acceptables. En pratique cli-
nique, le composé ou son sel seront normalement administrés par voie orale ou parentérale sous une grande variété de
formes posologiques.
Les compositions solides pour l'administration par voie orale comprennent les comprimés, les pilules, les poudres et les granules. Dans de telles compositions solides, au moins l'un des composés actifs est mélangé avec au moins un diluant inerte comme l'amidon, le carbonate de calcium, le saccharose ou le lactose. Ces compositions peuvent également contenir des substances supplémentaires autres que les diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants, comme le stéarate de magnésium, le talc, etc Les compositions liquides pour l'administration par voie orale comprennent les émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes couramment utilisés dans le domaine, comme l'eau et la paraffine liquide. En dehors des diluants inertes, de telles compositions peuvent également contenir des adjuvants, comme des agents mouillants et des agents de mise en suspension, et des agents édulcorants, aromatisants, parfumants et de conservation. Selon l'invention, les compositions pour l'administration par voie orale comprennent également les capsules de matériau absorbable, comme la gélatine, contenant le composé actif avec ou sans addition
de diluants ou excipients.
Les préparations selon l'invention destinées à l'administration par voieparentérale comprennent les
solutions, suspensions et émulsions aqueuses, aqueuses-
organiques et organiques stériles. Des exemples de solvants organiques ou de milieux de mise en suspension sont le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales comme l'huile d'olive, et les esters organiques injectables comme l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants comme des agents stabilisants, des agents de conservation, des agents mouillants, des agents
émulsifiants et des agents de mise en dispersion.
On peut les stériliser, par exemple par filtration sur un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants dans les compositions, par irradiation ou par chauffage. On peut également les fabriquer sous forme de compositions solides stériles que l'on peut dissoudre dans de l'eau stérile ou dans tout autre milieu injectable
stérile, immédiatement avant leur utilisation.
Les pourcentages de composé actif dans ladite compo-
sition destinée à augmenter la contractilité cardiaque peuvent varier de façon à permettre d'obtenir une dose appropriée. La dose administrée à un patient particulier varie selon le jugement du médecin en utilisant comme critères la voie d'administration, la durée du traitement, -30 la taille et l'état du patient, la puissance du composé actif et la réaction du patient. Une dose efficace de composé actif ne peut donc être déterminée que par le médecin en considérant tous ces critères et en utilisant
son meilleur jugement sur le comportement du patient.

Claims (8)

REVENDICATIONS
1. Composé de Formule I ou IA N-R QY,l3LRN
Q/R R2 R2
R3
I IA
o Q et R2 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe-
ment alkyle inférieur, R1 et R3 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, hydroxy- alkyle inférieur, 2,3dihydroxypropyle, alcoxyalkyle inférieur ou Y-NB o Y est un groupement alkylène inférieur ayant au moins deux atomes de carbone entre ses liaisons de
raccordement et NB est un groupement di-(alkyl inférieur)-
amino ou 4-morpholinyle, et PY est un groupement 4- ou 3-
pyridinyle ou 4- ou 3-pyridinyle ayant un ou deux substi-
tuants alkyle inférieur, ou un de ses sels d'addition d'acides.
2. Composé selon la Revendication 1, caractérisé en
ce que R1 ou R3 est un atome d'hydrogène ou un groupement
méthyle, éthyle ou 2-hydroxyéthyle.
3. Composé selon l'une ou l'autre des revendications
1 et 2, caractérisé en ce que PY est un groupement 4-
pyridinyle ou 3-pyridinyle.
4. Composé selon l'une quelconque des revendications
1, 2 et 3, caractérisé en ce que Q et/ou R2 est un atome
d'hydrogène ou un groupement méthyle ou éthyle.
5. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une 2-R3NH-3-R1NH-5-PY-6-Q-pyridine, o l'un de R1 et R3 est un atome d'hydrogène, avec un ortho(alcanoate inférieur) de trialkyle inférieur pour obtenir un composé de Formule I quand R1 est un atome d'hydrogène ou un composé de Formule IA quand R3 est un atome d'hydrogène et, si on le désire, on transforme la base libre obtenue en un de ses sels
d'addition d'acides.
6. Procédé selon la Revendication 5, caractérisé en ce qu'on utilise l'orthoformiate de triméthyle ou du triéthyle pour obtenir le produit o R2 est un atome d'hydrogène et l'orthoacétate de triméthyle ou de triéthyle pour obtenir le produit o R2 est un groupement méthyle.
7. Composition cardiotonique destinée à augmenter la contractilité cardiaque, caractérisée en ce qu'elle comporte un support inerte pharmaceutiquement acceptable et, comme composant actif, une quantité efficace d'un
composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4.
8. Composé cardiotonique selon l'une quelconque
des revendications 1 à 4, utilisé pour augmenter la con-
tractilité cardiaque chez un patient nécessitant un tel
traitement.
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