LU83221A1 - Pyrazolopyridinones et pyridinylnicotinates,leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques - Google Patents
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Description
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K
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Cette invention concerne des pyrazolopyridinones utiles comme agents cardiotoniques et des pyridinylnicotinates utiles comme intermédiaires de synthèse chimique et agents cardiotoniques.
5 Chemical Abstracts, Vol. 87, item 39, 357t, 1977, indique, entre autres, que Acta Pol. Pharm. 1976, 33(3), 289-93 (Pol) décrit RCOCI^CHO (R = Me, Ph, 3- et 4-pyridyle ou 6-méthyl-3-pyridyle) que l'on condense dans un milieu alcalin avec NCCH2=CONHNH2 pour obtenir des pyrazolopyridines que l'on 10 prépare également par réaction de 6-(3- et 4-pyridyl)-2-chloronicotinates de méthyle ou de 6-(3- et 4-pyridyl)-2-chloro-3-cyanopyridines avec de l'hydrate d'hydrazine à 80 %. L'article original (p. 291) montre que les composés peuvent également exister sous forme tautomère 1,2-dihydro-6-R-3H-15 pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-one.
Dans un article ultérieur intitulé "Cancerstatics III. Synthesis and Some Chemical Transformations of 3-Cyano-5-(pyridinyl-4) pyrid-2-one" [Pol. J. Pharmacol. Pharm. ,30, 707-712 (1978)], P. Nantka-Namirski et L. Kaczmarek décrivent 20 entre autres la réaction de la 3-cyano-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-one [également appelée 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitrile] avec l'oxychlorure de phosphore pour préparer la 2-chloro-3-cyano-5-(4-pyridinyl)pyridine [également appelée 2-chloro-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile] et l'hydrolyse acide 25 du composé 3-cyano en acide 3-carboxylique correspondant.
La présente invention concerne les 1,2-dihydro-l-R-
5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ones de formule I
> ’ 30 ' Wn_,=0
Q I H
R
35 dans laquelle R est un groupement alkyle inférieur, hydroxy-alkyle inférieur, 2,3-dihydroxypropyle ou alcoxyalkyle inférieur, Q est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur et PY est un groupement 4- ou 3-pyridinyle ou 4- ou 2 3-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieur, ou leurs sels d ' addition d'acides. Ces composés sont utiles comme agents cardiotoniques, comme le montrent les modes opératoires d'essais pharmacologiques classiques. Les modes 5 de réalisation préférés sont ceux de formule I où PY est un groupement 4-pyridinyle ou 3-pyridinyle, R est un groupement méthyle, éthyle ou 2-hydroxyéthyle et Q est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou éthyle.
Les composés de formule I peuvent exister sous 10 formes tautomeres, c'est-à-dire sous la forme de la 1,2-dihydro-l-R-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one de formule I^et/ou sous forme du l-R-5-PY-6-Q-lH-pyrazolo[3,4-b]-pyridine-3-ol de formule IA, représentées ci-dessous : q xh q ! k
R
20 1 IA
Des préférences de structure pour des pyrazolo[3,4-b]pyridine- 3-ones analogues connus indiqueraient que la formule I ci-dessus est la structure tautomère préférée ; on préfère donc 25 utiliser les noms donnés en se basant sur la formule I, bien qu'il soit entendu que l'une ou l'autre ou les deux structures sont envisagées ici.
La présente invention concerne également les 2-halo-v 5-PY-6-Q-nicotinates d'alkyle inférieur de formule II 30 COOR'
”YY
Q x II
dans laquelle Q est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, R1 est un groupement alkyle inférieur, X est 35 < 3 * un atome de chlore ou de brome et PY est un groupement 4- ou 3-pyridinyle ou 4- ou 3-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieur, ou leurs sels d'addition d’acides. Les composés de formule II et leurs sels sont 5 généralement utilisables comme agents cardiotoniques, comme le montrent des modes opératoires d'essai pharmacologique classiques. Les composés préférés sont ceux de formule II où PY est un groupement 4-pyridinyle ou 3-pyridinyle, Q est un groupement méthyle ou éthyle, X est le chlore et R' est un 10 groupement méthyle ou éthyle. Les composés de formule II sont également utilisables comme intermédiaires dans la préparation ' des l,2-dihydro-l-R-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3- » « ones de formule (I).
On peut obtenir la 1,2-dihydro-l-R-5-PY-6-Q-3H-15 pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one de formule I par un procédé qui consiste à faire réagir un 2-halo-5-PY-6-Q-nicotinate d"alkyle inférieur de formule (II) avec une 1-R-hydrazine (III) où PY, R et Q ont les significations données précédemment pour le composé de formule I et halo désigne le chlore ou le brome, 20 de préférence le chlore.
On peut obtenir les 2-halo-6-Q-5-PY-nicotinates d'alkyle inférieur de formule II par un procédé qui comprend les étapes d'hydrolyse du 1,2-dihydro-6-Q-2-oxo-5-PY-nicotinonitrile pour produire l'acide 1,2-dihydro-6-Q-2-oxo-5-25 PY-nicotinique, la réaction dudit acide avec un agent d'halogénation minéral pour obtenir l'halogénure de 2-halo- 6-Q-5-PY-nicotinoyle et la réaction de l'halogénure avec un alcanol inférieur pour obtenir le 2-halo-6-Q-5-PY-nicotinate d'alkyle inférieur, où halo désigne le chlore ou le brome et * 30 PY est tel que défini pour la formule II ci-dessus. Les modes de réalisation préférés du procédé sont ceux qui permettent d'obtenir les composés préférés susmentionnés pour la formule II, halo est un atome de chlore et la partie alkyle inférieur de l'ester résultant est un groupement méthyle ou éthyle.
35 Une composition cardiotonique destinée à augmenter la contractilité cardiaque comprend un support pharmaceutique-ment acceptable et, comme principe actif, une quantité efficace d'une 1,2-dihydro-l-R-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-b]- 4 pyridine-3-one cardiotonique de formule I ou un 2-halo-5-PY- 6-Q-nicotinate d'alkyle inférieur de formule II, ou un de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
On peut augmenter la contractilité cardiaque chez un 5 patient nécessitant un tel traitement en administrant à ce patient, par voie orale ou parentérale, sous une forme posologique solide ou liquide, une quantité efficace d'une 1,2-dihydro-l“R-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one cardiotonique de formule I ou d'un 2-halo-5-PY-6-Q-nicotinate 10 d'alkyle inférieur de formule II ou d'un de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
L'expression "alkyle inférieur" telle qu'utilisée ici, par exemple comme signification de R ou Q ou comme substituant de PY dans les formules I et II, ou comme 15 groupement alkyle inférieur dans le 2-halo-5-PY-6-Q- nicotinate d'alkyle inférieur intermédiaire de formule (II), désigne les radicaux alkyle ayant de un à six atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée, représentés par les groupements méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, 20 s-butyle, t-butyle, isobutyle, n-amyle, n-hexyle, etc.
Des exemples de PY pour les formules I et II où' PY est un groupement 4- ou 3-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieur sont les suivants : 2-méthyl-4-pyridinyle, 2,6-diméthyl-4-pyridinyle, 3-méthyl-4-pyridinyle, 25 2-méthyl-3-pyridinyle, 6-méthyl-3-pyridinyle (également appelé 2-méthyl-5-pyridinyle), 2,3-diméthyl-4-pyridinyle, 2,6-diméthyl-4-pyridinyle, 2-éthyl-4-pyridinyle, 2-isopropyl-4-pyridinyle, 2-n-butyl-4-pyridinyle, 2-n-hexyl-4-pyridinyle, 2,6-diéthyl-4-pyridinyle, 2,6-diéthyl-3-pyridinyle, 2,6-diiso-30 propyl-4-pyridinyle, 2,6-di-n-hexyl-4-pyridinyle, etc.
L'expression "hydroxyalkyle inférieur" telle qu'utilisée ici, par exemple pour l'une des définitions de R dans la formule I, désigne des radicaux hydroxyalkyle ayant de deux à six atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée et 35 où au moins deux atomes de carbone séparent le groupement hydroxy et l'atome d'azote en position 1 du noyau pyrazolo-[3,4-b]pyridine, représentés par les groupements 2-hydroxy-éthyle, 3-hydroxypropyle, 2-hydroxypropyle, 4-hydroxybutyle, 5 3- hydroxybutyle, 5-hydroxyamyle, 6-hydroxyhexyle, etc.
L'expression "alcoxyalkyle inférieur" telle qu'utilisée ici, par exemple pour l'une des définitions de R dans la formule I, désigne des radicaux alcoxyalkyle ayant 5 de trois à six atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée et où au moins deux atomes de carbone séparent l'atome d'oxygène dû groupement alcoxyalkyle et l'atome d'azote en position 1 du noyau pirazolo[3,4-b]pyridine, représentés par les groupements 2-méthoxyéthyle, 2-éthoxy-10 éthyle, 3-méthoxypropyle, 2-mëthoxypropyle, 2-méthoxybutyle, 4- éthoxybutyle, 3-éthoxypropyle, 3-n-propoxypropyle, etc.
..Les composés de formules I et II sont utilisables sous la forme de la base libre et sous la forme des sels d'addition d'acides et ces deux types de formes font partie 15 du domaine de l'invention. Les sels d'addition d'acides sont simplement une forme plus commode pour l'utilisation ; et en pratique l'utilisation de la forme sel correspond de façon inhérente à l'utilisation de la forme base. Les acides que l'on peut utiliser pour préparer les sels d'addition d'acides 20 comprennent de préférence ceux qui produisent, quand on les combine à la base libre, des sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire des sels dont les anions sont relativement inoffensifs vis-à-vis de l'organisme animal aux doses pharmaceutiques des sels, de sorte que les propriétés 25 cardiotoniques bénéfiques inhérentes à la base libre (I ou II) ne soient pas viciées par des effets secondaires attribuables aux anions. Dans la mise en oeuvre de l'invention, il est commode d'utiliser la forme base libre ; cependant, des sels „ pharmaceutiquement acceptables appropriés faisant partie du 30 domaine de l'invention sont ceux provenant d'acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et l’acide sulfamique ; et d'acides organiques comme l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide méthanesulionique, l'acide éthane-35 sulfonique, l'acide benzènesulfonique, l’acide toluène- suif onique, l'acide cyclohexylsulfamique, l'acide quinique, etc., donnant les chlorhydrate, sulfate, phosphate, sulfamate, acétate, citrate, lactate, tarträte, méthanesulfonate, 6 éthanesulfonate, benzènesulfonate, cyclohexylsulfamate et quinate respectivement.
On prépare les sels d'addition d'acides des composes basiques de formules (I et II) en dissolvant la base 5 libre dans une solution aqueuse ou aqueuse-alcoolique ou dans d'autres solvants appropriés contenant l'acide approprié, et en isolant le sel par évaporation de la solution ; ou en faisant réagir la base libre et l'acide dans un solvant organique, auquel cas le sel se sépare directement ou bien 10 peut être obtenu par concentration de la solution.
Bien que l'on préfère les sels pharmaceutiquement acceptables du composé basique de formule I ou II, tous les * · sels d'addition d'acides font partie du domaine de la présente invention. Les sels d'addition d'acides sont tous utilisables 15 comme sources de la forme base libre, même si le sel particulier n'est en lui-même recherché que comme produit intermédiaire, par exemple quand on forme le sel simplement dans un but de purification ou d'identification, ou quand on l'utilise comme intermédiaire pour préparer un sel pharmaceutiquement 20 acceptable par des modes opératoires d'échange d'ions.
La structure moléculaire du composé de formule I ou II a été attribuée sur la base des données fournies par les spectres infrarouge, de résonance magnétique nucléaire et de masse, et par la correspondance entre les valeurs calculées et 25 trouvées pour l'analyse élémentaire.
On effectue la préparation de la 1,2-dihydro-l-R-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one (I) par réaction du 2-halo-5-PY-6-Q-nicotinate d'alkyle inférieur (II) avec la 1-R-hydrazine (III), en chauffant les réactifs dans un solvant 30 approprié à environ 50°C-100°C, de préférence environ 65°C à 85°C. La réaction est commodément effectuée en chauffant les réactifs à reflux dans un alcanol inférieur, de préférence le méthanol ou l'éthanol.
On prépare facilement le 2-halo-5-PY-6-Q-nicotinate 35 d'alkyle inférieur en faisant réagir l'acide 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-Q-nicotinique avec un excès d'oxychlorure de phosphore, de préférence avec une quantité catalytique de diméthylformamide, pour obtenir le chlorure de 2-chloro-5-PY- * ' 6-Q’-nicotinoyle et en faisant réagir ce dernier avec un alcanol inférieur. La réaction est commodément effectuée en chauffant les réactifs sur un bain de vapeur. D’autres solvants appropriés comprennent 1’acétonitrile, le dioxanne, 5 etc. D’autres agents d’halogénation minéraux appropriés comprennent PCl^, PBr^ et PCl^.
La préparation des acides 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotiniques connus par hydrolyse du 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitrile correspondant est décrite dans le brevet des 10 E.U.A. N° 4.004.012.
L’hydrolyse du 1,2-dihydro-6-(alkyl inférieur)-2- oxo-5-PY-nicotinonitrile pour obtenir l’acide 1,2-dihydro-6-• · (alkyl inférieur)-2-oxo-5-PY-nicotinique est commodément effectuée en chauffant le nitrile sur un bain de vapeur avec 15 un acide minéral aqueux, de l’acide sulfurique à 50 % par exemple, comme illustré de façon plus détaillée dans la demande de brevet mentionnée ci-dessous.
Les 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-(alkyl inférieur)-nicotinonitriles sont préparés par le mode opératoire 20 décrit dans les trois paragraphes suivants et sont décrits dans la demande de brevet N°82.957 déposée le 26 novembre 198(
On effectue la préparation de la 1-PY-2-(diméthyl-amino)éthényl(alkyl inférieur)cétone en faisant réagir la PY-25 méthyl(alkyl inférieur)cétone avec un acétal di-(alkylique inférieur) de diméthylformamide, en mélangeant les réactifs en présence ou en l’absence d’un solvant approprié. On effectue commodément la réaction à la température ambiante, c'est-à-dire à environ 20-25°C, ou en chauffant les réactifs jusqu'à 30 environ 100°C, de préférence dans un solvant aprotique, commodément de l'hexaméthylphosphoramide en raison du procédé utilisé pour préparer la PY-méthyl(alkyl inférieur)cétone .
D'autres solvants appropriés comprennent le tétrahydrofuranne, le diméthyl-35 formamide, 1'acétonitrile, l'éther, le benzène, le dioxanne, etc. On peut également effectuer la réaction en n’utilisant pas de solvant, en utilisant de préférence un excès de 1'acétal di-alkylique de diméthylformamide.
8
Les PY-méthyl(alkyl inférieur)cétones intermédiaires sont en général des composés connus que l'on prépare par des procédés connus [par exemple, décrits dans Rec. trav. chim 72, 522 (1953) ; Brevet U.S 3.133.077 (5-12-64) ; Bull.
5 Soc. Chim. France 1968, 4132 ; Chem. Abstrs. 79> 8539h (1973) ; Chem. Abstrs. 81, 120, 401a (1974) ; J. Org. Chem. 39.3834 (1974) ; Chem. Abstrs. £7, 6594q (1977) ; ,J. Org. Chem. £3 2286 (1978)].
La réaction de la l-PY-2-(diméthylaroino)éthényl 10 (alkyl inférieur)cétone avec 1'α-cyanoacétamide pour obtenir le 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinonitrile est de préférence effectuée en chauffant les réactifs dans un solvant approprié en présence d'un agent de condensation basique. La réaction est généralement effectuée en utilisant un alcoolate inférieur 15 alcalin, de préférence le méthylate ou l'éthylate de sodium, dans le diméthylformamide. Dans la mise en oeuvre de l'invention, on effectue la réaction en chauffant le diméthylformamide à reflux et en utilisant du méthylate de sodium. On peut également utiliser du méthanol et du méthylate de sodium 20 ou de l'éthanol et de l'éthylate de sodium comme solvant et agent de condensation basique respectivement ; cependant, une période de chauffage plus longue est nécessaire. D'autres agents de condensation basiques et autres solvants comprennent l'hydrure de sodium, le diéthylamidure de lithium, le diiso-25 propylamidure de lithium, etc., dans un solvant aprotique, par exemple le tétrahydrofuranne, 1'acétonitrile, l'éther, le benzène, le dioxanne, etc.
Les exemples suivants illustreront mieux l'invention sans toutefois la limiter.
30 A. 2-Halo-5-PY-6~Q-nicotinates d'alkyle inférieur A-1. 2-Chloro-5-(4-pyridinyl)nicotinate de méthyle
On chauffe au bain de vapeur pendant 4 heures et demie une suspension contenant 54 g d'acide 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinique, 500 ml d'oxychlorure de 35 phosphore et 10 gouttes de diméthylformamide, et pendant cette période il se dégage de l'acide chlorhydrique et la majeure partie du solide se dissout. On laisse le mélange réactionnel reposer pendant une nuit à la température ambiante puis on le 9 filtre sur de la terre de diatomées pour enlever une petite quantité de solide jaune. On distille sous vide l'excès d'oxychlorure de phosphore contenu dans le filtrat et on refroidit le résidu sirupeux. A ce matériau, on ajoute 500 ml 5 de méthanol absolu et on agite soigneusement le mélange en le refroidissant périodiquement dans un bain de glace, ce qui provoque la dissolution lente du sirop et la formation d'un solide presque blanc. On refroidit soigneusement le mélange dans un bain de glace, on recueille le solide et on le sèche 10 à l'air. On reprend le solide résultant (44,7 g, p.f. 295-300°C avec décomposition) dans environ 500 ml d'eau et on filtre la#solution. On alcalinise le filtrat à pH 8,0 avec une solution d'hydroxyde d'ammonium 3N (il faut environ 70 ml). On recueille le solide jaune pâle abondant, on le lave avec de 15 l'eau, et on le sèche à l'air. On reprend ensuite le solide dans 400 ml de dichlorure de méthylène et il se sépare une petite couche aqueuse. On sépare la couche de dichlorure de méthylène, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on l'évapore à siccité dans un évaporateur 20 rotatif, ce qui donne 35,6 g d'un solide crème, p.f. 110-112°C. On recristallise une partie de ce produit, le 2-chloro-5-(4-pyridinyl)nicotinate de méthyle, dans 50 ml d'acëtonitrile, on sèche à l'air puis on sèche dans une étuve sous vide à 60°C pendant 6 heures, ce qui donne 6,7 g de produit, p.f. 112,5-25 113°C.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple A-l mais en utilisant à la place de l'acide 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinique et du méthanol des quantités équimolaires de l'acide 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinique et 30 de l'alcanol inférieur approprié respectivement, on voit que l'on peut obtenir les 2-chloro-5-PY-nicotinates d'alkyle inférieur correspondants des Exemples A-2 à A-7.
A-2. 2-Chloro-5-(3-pyridinyl)nicotinate d'éthyle.
A-3. 2-Chloro-5-(2-méthyl-3-pyridinyl)nicotinate de 35 n-propyle A-4. 2-Chloro-5-(5-méthyl-3-pyridinyl)nicotinate d'isopropyle.
A-5. 2-Chloro-5-(3-éthyl-4-pyridinyl)nicotinate de 10 n-butyle.
A-6. 2-chloro-5-(2-mêthyl-4-pyridinyl)- nicotinate de n-hexyle A-7. 2-Chloro-5- (2,6-diméthyl-4-pyridinyl) -5 nicotinate de méthyle
En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple A-l mais en utilisant à la place de l'oxychlorure de phosphore ou de l'alcanol inférieur, des quantités équimolaires de l'agent d'halogénation et de l'alcanol inférieur appropriés 10 respectivement, on voit que l'on peut obtenir les 2-halo-5-(4-pyridinyl)nicotinates d'alkyle inférieur des Exemples A-8 et A-9.
A-8. 2-Bromo-5-(4-pyridinyl)nicotinate de méthyle, en utilisant le tribromure de phosphore ou l'oxybromure de 15 phosphore et le méthanol absolu.
A-9. 2-Chloro-5-(4-pyridinyl)nicotinate d'éthyle en utilisant le trichlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore ou le chlorure de sulfuryle et l'éthanol absolu.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 20 A-l mais en utilisant à la place de l'acide 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinique, une quantité équimolaire de l'acide 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-(alkyl inférieur)nicotinique approprié et du méthanol ou une quantité équimolaire de l'alcanol inférieur approprié, on voit que l'on peut obtenir 25 les 2-chloro-5-PY-6-(alkyl inférieur) nicotinates d'alkyle inférieur correspondants des Exemples A-10 à A-20.
Ά-10. 2-Chloro-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)nicotinate de méthyle A-11. 2-Chloro-6-éthyl-5-(4-pyridinyl)nicotinate 30 d'éthyle A-12. 2-Chloro-6-méthyl-5-(3-pyridinyl)nicotinate de méthyle A-13 2-Chloro-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)nicotinate de méthyle 35 A-14. 2-Chloro-6-isopropyl-5-(4-pyridinyl)nicotinate d'éthyle A-15. 6-n-butyl-2-chloro-5-(4-pyridinyl)nicotinate de méthyle I 1 A-16. 2-Chloro-6-isobutyl-5-(4-pyridinyl)nicotinate de méthyle A-17. 2-Chloro-5-(4-pyridinyl)-6-t-butyl-nicotinate d'éthyle 5 A-18. 2-Chloro-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)nicotinate de méthyle A-19 . 2-Ghloro-6-éthyl-5-(2-méthyl)-4-pyridinyl)-nicotinate de n-butyle A-20. 2-Chloro-6-éthyl-5-(3-pyridinyl)nicotinate 10 d'isopropyle A-21. 2-Chloro-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)nicotinate d'éthyle, p.f. 105-106,5°C. (inactif sur le plan cardio-tonique) .
B. 1,2-Dihydro-5-(pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-15 ones B-l. 1,2-Dihydro-l-méthyl-5-(4-pyridinyl)-3H- pyrazolo[3,4-b3pyridine-3-one
On chauffe à reflux en agitant pendant 20 heures une solution contenant 4,2 g de 2-chloro-5-(4-pyridinyl)- 20 nicotinate de méthyle, 5 ml de 1,1-diméthylhydrazine et 50 ml ' de méthanol, puis on refroidit le mélange réactionnel, on recueille le solide, on le lave à l'éthanol et on le sèche à 90°C, ce qui donne 1,7 g de l,2-dihydro-l-méthyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one. On combine ce 25 1,7 g de 1,2-dihydro-l-méthyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo-[3,4-b]pyridine-3-one avec 4,3 g et 1,4 g de produit correspondant obtenu dans deux autres essais et on recristallise le produit combiné dans 30 ml de diméthylformamide et on le sèche dans une étuve sous vide à 90°C, ce qui donne 4,7 g de 30 1,2-dihydro-l-méthyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]-pyridine-3-one, p.f. 265-267°C.
On effectue de préférence la préparation précédente en utilisant de la 1-raëthylhydrazine à la place de la 1,1-diméthylhydrazine, comme suit : à une solution chaude agitée 35 de 5,0 g de 2-chloro-5-(4-pyridinyl)nicotinate de méthyle dans 40 ml de méthanol, on ajoute 5 ml de 1-méthylhydrazine et on chauffe le mélange réactionnel résultant en agitant pendant 18 heures. On refroidit le mélange réactionnel contenant une * ' 1.2 petite quantité de solide. Comme il ne se sépare qu'un peu plus de solide, on chasse le solvant en utilisant un êvaporateur rotatif. On recueille le solide jaune résultant, on le lave à l'eau et on le sèche dans une étuve sous vide à 5 90°C, et l'on obtient 4,3 g de 1,2-dihydro-l-méthyl-5-(4- pyridinyl-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one, p.f. 263-265°C.
A titre de comparaison, on prépare le composé suivant, qui diffère de l'Exemple B-l en ce qu'il n'a pas de substituant en position 1 (autre que l'atome d'hydrogène) 10 quand le composé de l'Exemple B-l comporte un groupement méthyle, par le mode opératoire suivant : on chauffe à reflux au bain de vapeur pendant 19 heures une solution contenant 16,6 g de 2-chloro-5-(4-pyridinyl)nicotinate de méthyle, 19 ml d'hydrate d'hydrazine et 150 ml de méthanol et on refroidit 15 soigneusement dans de la glace le mélange contenant un solide jaune et on recueille le solide. On sèche le solide à l'air, 11,2 g, et on le combine avec 1,6 g de produit correspondant obtenu dans un autre essai en suivant le même mode opératoire, et on recristallise le produit combiné dans 440 ml de diméthyl-20 formaraide, on lave à l'éther et on sèche dans une étuve sous vide à 95°C, ce qui donne 9,5 g de 1,2-dihydro-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one, p.f. > 300°C. Au contraire de l'Exemple B-l dont le composé est actif sur le plan cardiotonique, on trouve que ce composé non substitué en 25 position 1 est inactif dans les essais sur oreillettes de chat in vitro, essais de sélection cardiotonique décrits ci-dessous .
En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple B-l mais en utilisant à la place de la 1,1-diméthylhydrazine 30 ou de la 1-méthylhydrazine une quantité équimolaire de la 1-R-hydrazine appropriée, on voit que l'on peut obtenir les 1,2-dihydro-l-R-5-(4-pyridinyl)3H-pyrazolol3,4-b]pyridine-3-ones correspondantes des Exemples B-2 à B-13.
B-2. 1,2-Dihydro-l-(2-méthoxypropyl)-5-(4- 35 pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one.
B-3. 1,2-Dihydro-l-ëthyl-5-(4-pyridinyl)-3H- pyrazolol3,4-b]pyridine-3-one en utilisant la 1-ëthylhydrazine.
B-4. 1,2-Dihydro-l-n-propyl-5-(4-pyridinyl) -3H- 13 pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one en utilisant la 1-n-propyl-hydrazine.
B-5. 1,2-Dihydro-l-isopropyl-5-(4-pyridinyl)-3H- pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one en utilisant la 1-isopropyl-5 hydrazine.
B-6. 1,2-Dihydro-l-n-butyl-5-(4-pyridinyl)-3H- pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one en utilisant la 1-n-butyl-hydrazine.
B-7. 1,2-Dihydro-l-isobutyl-5-(4-pyridinyl)-3H- 10 pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one en utilisant la 1-isobutyl-hydrazine.
v B-8. 1,2-Dihydro-l-(2-butyl)-5-(4-pyridinyl)-3H- v * # pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one en utilisant la l-(2-butyl)-hydrazine.
15 B-9. 1,2-Dihydro-l-(n-amyl)-5-(4-pyridinyl)-3H- pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one en utilisant la 1-(n-amyl)-hydrazine.
B-10. 1,2-Dihydro-l-(n-hexyl)-5-(4-pyridinyl)-3H- pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one en utilisant la 1-(n-hexyl)-20 hydrazine.
B—11. 1,2-Dihydro-l-(2-éthoxyéthyl)-5-(4- pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one en utilisant la 1-(2-éthoxyêthyl)hydrazine.
B-12. 1,2-Dihydro-l-(2-méthoxyéthyl)-5-(4- 25 pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one en utilisant la 1-(2-méthoxyéthyl)hydrazine.
B-13. 1,2-Dihydro-l-(3-méthoxypropyl)-5-(4- pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one en utilisant la 1-(3-méthoxypropyl)hydrazine.
30 En suivant le mode opératoire de l'Exemple B-l mais en utilisant à la place du 2-chloro-5-(4-pyridinyl)nicotinate de méthyle et de la 1,1-diméthylhydrazine ou de la 1-méthyl-hydrazine respectivement, des quantités équimolaires correspondantes du 2-chloro-5-PY-nicotinate de méthyle ou d'un 35 autre groupement alkyle inférieur et de la 1-R-hydrazine i appropriés, on voit que l'on peut obtenir les 1,2-dihydro-l-R- 5-PY-3H-pyrazolo[3,4-bJpyridine-3-ones correspondantes des Exemples B-14 à B-19.
kr 14 B-14. 1,2-Dihydro-l-méthyl-5-(3-pyridinyl)-3H- i pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one.
! B-15. 1,2-Dihydro-5-(2-méthyl-3-pyridinyl)-3H- ! pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one.
5 B-16. 1,2-Dihydro-l-éthyl-5-(5-méthyl-3-pyridinyl)- 3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one.
B-17. 1,2-Dihydro-l-méthyl-5-(3-ëthyl-4- pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one.
B-18. 1,2-Dihydro-l-(2-niéthoxyéthyl) -5-(2-méthyl- 10 4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one.
B-19. 1,2-Dihydro-l-méthyl-5-(2,6-diméthyl-4- - pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one.
» » ·
En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple B-l mais en utilisant à la place du 2-chloro-5-(4-pyridinyl)-15 nicotinate de méthyle et de la 1,1-diméthylhydrazine ou de la 1-méthylhydrazine, des quantités équimolaires correspondantes du 2-chloro-5-PY-nicotinate de méthyle ou d'alkyle inférieur et de la 1-(hydroxyalkyl inférieur)hydrazine appropriés, on voit que l'on peut obtenir les 1,2-dihydro-3-oxo-5-PY-3H-20 pytazolo[3,4-b]pyridine-l-(alcanols inférieurs) des Exemples B-20 à B-27.
B-20. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(3-pyridinyl)-3H- pyrazolo[3,4-b]pyridine-l-êthanol.
B-21. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(2-méthyl-3-pyridinyl)- 25 3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-l-éthanol.
B-22. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(5-méthyl-3-pyridinyl)- 3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-l-(n-propanol).
B-23. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(4-pyridinyl)-3H- pyrazolo[3,4-b]pyridine-l-(2-propanol).
30 B-24. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(3-éthyl-4-pyridinyl)- 3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-l-(2-butanol).
B-25. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(2-raéthyl-4-pyridinyl)- 3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-l-éthanol.
B-26. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(2,6-diméthyl-4-pyridinyl)- 35 3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-l~éthanol.
B-27. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo- [3,4-b]pyridine-l-éthanol.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 15 B-l mais en utilisant à la place du 2-chloro-5-(4-pyridinyl)-nicotinate de méthyle et de la 1,1-diméthylhydrazine ou de la 1-méthylhydrazine/ des quantités équimolaires du 2-chloro-5-PY-6-(alkyl inférieur)nicotinate de méthyle ou d'alkyle 5 inférieur approprié et/ou de la 1-R-hydrazine appropriée respectivement, on voit que l'on peut obtenir les 1,2-dihydro-l-R-5-PY-6-Q-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-ones correspondantes des Exemples B-28 à B-41.
B-28. 1,2-Dihydro-l,6-diméthyl-5-(4-pyridinyl)- 10 3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one.
B-29. 6-Ethyl-l,2-dihydro-l-méthyl-5-(4-pyridinyl)-* 3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one.
B-30. 1,2-Dihydro-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-3H- -pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one.
15 B-31. 1-Ethyl-l,2-dihydro-6-méthyl-5-(3-pyridinyl)- 3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one.
B-32. 1,2-Dihydro-6-méthyl-3-oxo-5-(4-pyridinyl)- 3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-l-éthanol.
B-33. 1,2-Dihydro-6-méthyl-3-oxo-5-(4-pyridinyl)- 20 3H-pyrazolo[3, 4-b]pyridine-l-éthanol.
B-34. 1,2-Dihydro-l-méthyl-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one.
B-35. 1,2-Dihydro-6-isopropyl-5-^ (4-pyridinyl) -3H- pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one.
25 B-36. 6-n-Butyl-l,2-dihydro-l-mëthyl-5-(4- pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pÿridine-3-one.
B-37. 1,2-Dihydro-6-isobutyl-3-oxo-5-(4-pyridinyl)- 3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-l-éthanol.
B-38. 1,2-Dihydro-5-(4-pyridinyl)-6-t-butyl-3H- i ; 30 pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one.
B-39. 1,2-Dihydro-l-méthyl-6-n-pentyl-5-(4- pyridinyl)—3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3~one.
B-40. 1,6-Diéthyl-l,2-dihydro-5-(2-méthyl-4- pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one.
35 B-41. 6-Ethyl-l,2-dihydro-3-oxo-5-(3-pyridinyl)- 3H-pyrazolo[3,4-bjpyridine-l-éthanol.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple B-20 mais en utilisant à la place de la 1-(2-hydroxyéthyl)- * 16 hydrazine une quantité équimolaire correspondante de 1-(2,3-dihydroxypropyl)hydrazine et de 2-chloro-5-(4-pyridinyl)-nicotinate de méthyle ou une quantité équimolaire correspondante du 2-chloro-5-PY-6-Q-nicotinate de méthyle ou d'alkyle 5 inférieur approprié, on voit que l'on peut obtenir les 1,2-dihydro-1-(2,3-dihydroxypropyl)-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-b]-pyridine-3-ones des-Exemples B-42 à B-44.
B-42. 1,2-Dihydro-l-(2,3-dihydroxypropyl)-5- (4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one.
20 B-43. 1,2-Dihydro-l-(2,3-dihydroxypropyl)-6-méthyl- 5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one.
» B-44. 1,2-Dihydro-l-(2,3-dihydroxypropyl)-5-(3- » ' · pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-one.
L'utilité des composés de formules I et II et de 25 leurs sels comme agents cardiotoniques est démontrée par leur efficacité dans les modes opératoires d'essais pharmacologiques classiques, par exemple en ce qu'ils provoquent une augmentation significative de la force de contraction des oreillettes et muscles papillaires de chat isolés. Une 20 description détaillée de ce mode opératoire d'essai se trouve dans le brevet des E.U.A. N° 4.072.746.
Quand on les teste par le mode opératoire susmentionné sur oreillettes et muscles papillaires de chat isolés, on trouve que les 1,2-dihydro-5-(pyridinyl)-3H-25 pyrazolot3,4-b]pyridine-3-ones de formule I, à une dose de . 100 yg/ml, provoquent une augmentation significative, c'est- à-dire d'environ 25 % ou plus, de la force du muscle papillaire et une augmentation significative, c'est-à-dire environ 25 % ou plus, de la force de l'oreillette droite, tout * 30 en provoquant un pourcentage d'augmentation inférieur (environ la moitié ou moins du pourcentage d'augmentation de la force de l'oreillette droite ou de la force du muscle papillaire) de la vitesse de l'oreillette droite. Par exemple, quand on l'essaie à 100 yg/ml selon ce mode opératoire, on 35 trouve que la 1,2-dihydro-l-méthyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]py.ridine-3-one provoque des pourcentages d'augmentation respectifs de 23 %, 42 % et 12 % de la force du muscle papillaire, de la force de l'oreillette droite et de la * 17 vitesse de l'oreillette droite. Au contraire, on trouve que la 1,2-dihydro-5- (4-pyridiny.l) -3II-pyrazolol 3,4-b1pyridine-3-one, à une dose de 100 yg/ml, selon ce mode opératoire, est essentiellement inactive en ce qu'elle ne provoque que des 5 pourcentages d'augmentation de 6 %, 14 % et 10 % de la force du muscle papillaire, de la force de l'oreillette droite et de la vitesse-de l'oreillette droite respectivement.
Quand on les essaie par le mode opératoire sur oreillettes et muscles papillaires isolés de chat, on trouve 10 que les 2-halo-5-PY-6-Q'-nicotinates d'alkyle inférieur, à des doses de 10, 30 et 100 yg/ml, provoquent une augmentation significative, c'est-à-dire supérieure à 25 %, de la force du * * » muscle papillaire et une augmentation significative, c'est-à-dire d'environ 20 % ou plus, de la force de l'oreillette 15 droite, tout en provoquant un pourcentage d'augmentation inférieur (environ un tiers ou moins du pourcentage d'augmentation de la force de l'oreillette droite ou de la force du muscle papillaire) de la vitesse de l'oreillette droite. Par exemple, quand on l'essaie à 10, 30 et 100 yg/ml 20 selon ce mode opératoire, on trouve que le 2-chloro-5-(4-pyridinyl)nicotinate de méthyle donne des pourcentages d'augmentation respectifs de la force du muscle papillaire, de la force de l'oreillette droite et de la vitesse de l'oreillette droite de 35 %, 17 % et 5 % ; 43 %, 29 % et 25 10 % ; et 76 %, 112 % et 25 %, respectivement.
Une composition cardiotonique destinée à augmenter la contractilité cardiaque comprend un support acceptable sur le plan pharmaceutique et, comme composant actif, la 1,2-dihydro-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine—3-one cardiotonique 30 de formule I ou le 2-halo-5-PY-6-Q-nicotinate d'alkyle inférieur cardiotonique de formule II ou un de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. Pour augmenter la contractilité cardiaque chez un patient en pratique clinique, le composé ou son sel seront normalement 35 administrés par voie orale ou parentérale sous une grande variété de formes posologiques.
Les compositions solides pour l'administration par voie orale comprennent les comprimés, les pilules, les poudres c 18 et les granules. Dans de telles compositions solides, au moins l'un des composés actifs est mélangé avec au moins un diluant inerte comme l'amidon, le carbonate de calcium, le saccharose ou le lactose. Ces compositions peuvent également 5 contenir des substances supplémentaires autres que les diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants, comme le stéarate de magnésium, le talc, etc.
Les compositions liquides pour l'administration par voie orale comprennent les émulsions, solutions, suspen-10 sions, sirops et élixirs pharmaceutiquement acceptables : contenant des diluants inertes couramment utilisés dans le domaine, comme l'eau et la paraffine liquide. En dehors des diluants inertes, de telles compositions peuvent également contenir des adjuvants, comme des agents mouillants et des 15 agents de mise en suspension, et des agents édulcorants, aromatisants, parfumants et de conservation. Selon l'invention, les compositions pour l'administration par voie orale comprennent également les capsules de matériau absorbable, comme la gélatine, contenant le composé actif avec ou sans 20 addition de diluants ou excipients.
Les préparations selon l'invention destinées à l'administration par voie parentérale comprennent les solutions, suspensions et émulsions aqueuses, aqueuses-organiques et organiques stériles. Des exemples de solvants 25 organiques ou de milieux de mise en suspension sont le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales comme l'huile d'olive, et les esters organiques injectables comme l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants comme des agents stabilisants, des agents t· 30 de conservation, des agents mouillants, des agents émulsifiants et des agents de mise en dispersion.
On peut les stériliser, par exemple par filtration sur un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants dans les compositions, par irradiation 35 ou par chauffage. On peut également les fabriquer sous forme de compositions solides stériles que l'on peut dissoudre dans de l'eau stérile ou dans tout autre milieu injectable stérile, immédiatement avant leur utilisation.
c 19
Les pourcentages de composé actif dans ladite composition destinée à augmenter la contractilité cardiaque peuvent varier de façon à permettre d'obtenir une dose appropriée. La dose administrée à un patient particulier 5 varie selon le jugement du médecin en utilisant comme critères la voie d'administration, la durée du traitement, la taille et l'état-du patient, la puissance du composé actif et la réaction du patient. Une dose efficace de composé actif ne peut donc être déterminée que par le médecin en considérant 10 tous ces critères et en utilisant son meilleur jugement sur le comportement du patient.
• · Λ
Claims (8)
1. Composé de formule I PY rrr Q R 10 où R est un groupement alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, 2,3-dihydroxypropyle ou alcoxyalkyle inférieur, Q est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur ♦ · et PY est un groupement 4- ou 3-pyridinyle ou 4- ou 3-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieur, ou 15 un de ses sels d'addition d'acides.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que.R est un groupement méthyle, éthyle ou 2-hydroxyéthyle et Q est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou éthyle. 20 3. 1,2-Dihydro-l-méthyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo- [3,4-b]pyridine-3-one ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 4. l,2-Dihydro-3-oxo-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo-[3,4-b]pyridine-l-éthanol ou un de ses sels d'addition 25 d'acides pharmaceutiquement acceptables. - 5. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 2-halo-
5-PY-6-Q-nicotinate d'alkyle inférieur avec une.1-R-hydrazine et, si on le désire, on transforme la base libre obtenue en * 30 un de ses sels d'addition d'acides.
6. Composé de formule II COO R1 PY / Y il ΑΛ dans laquelle Q est un atome d'hydrogène ou un groupement * 21 * * alkyle inférieur, R' est un groupement alkyle inférieur, X est un atome de chlore ou de brome et PY est un groupement 4- ou 3-pyridinyle ou 4- ou 3-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieur, ou un de ses sels d'addition 5 d'acides.
7. Procédé de production d'un composé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on fait réagir un halogénure de 2-halO“6-Q-5-PY-nicotinoyle avec un alcanol inférieur et, si on le désire, on transforme la base libre 10 obtenue en un de ses sels d'addition d'acides.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé * en ce que^1'halogénure de 2-halo-6-Q-5-PY-nicotinoyle est obtenu par hydrolyse d'un 1,2-dihydro-6-Q-2-oxo~5-PY-nicotinonitrile pour obtenir un acide 1,2-dihydro-6-Q-2-oxo-15 5-PY-nicotinique et réaction de cet acide avec un agent d'halogénation minéral.
9. Composition cardiotonique destinée à augmenter la contractilité cardiaque, caractérisée en ce qu'elle comprend un support inerte acceptable sur le plan 20 pharmaceutique et, comme ingrédient actif, une quantité efficace d'un composé cardiotonique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et 6 ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
10. Composé utilisé pour augmenter la contractilité 25 cardiaque chez un patient nécessitant un tel traitement, - caractérisé en ce qu'il s'agit d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et 6 ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.’
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