NO810833L - Fremgangsmaate til fremstilling av pyrazolpyridinoner og pyridinylnikotinater - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av pyrazolpyridinoner og pyridinylnikotinaterInfo
- Publication number
- NO810833L NO810833L NO810833A NO810833A NO810833L NO 810833 L NO810833 L NO 810833L NO 810833 A NO810833 A NO 810833A NO 810833 A NO810833 A NO 810833A NO 810833 L NO810833 L NO 810833L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyridinyl
- dihydro
- methyl
- pyrazolo
- lower alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- -1 2,3-dihydroxypropyl Chemical group 0.000 claims description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 10
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- TUPZMLLDXCWVKH-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-b]pyridin-3-one Chemical class C1=CN=C2C(=O)N=NC2=C1 TUPZMLLDXCWVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- POKRAHUBNKIFGZ-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-yl pyridine-3-carboxylate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OC1=CC=CC=N1 POKRAHUBNKIFGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dimethyhydrazine Chemical compound CN(C)N RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 10
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VXJYFSSVLUDBPQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-5-pyridin-4-ylpyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=C(Cl)C(C(=O)OC)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 VXJYFSSVLUDBPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 8
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 8
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 6
- SRXIDMKVAKYNMQ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-pyridin-4-yl-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-one Chemical compound C=1N=C2N(C)NC(=O)C2=CC=1C1=CC=NC=C1 SRXIDMKVAKYNMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKDNSRJXCYJQBV-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-5-pyridin-4-yl-1h-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1C(=O)C(C(=O)O)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 WKDNSRJXCYJQBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- KGSXRRPUGHXSIK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-6-methyl-5-pyridin-4-yl-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-one Chemical compound CC1=NC=2N(CCO)NC(=O)C=2C=C1C1=CC=NC=C1 KGSXRRPUGHXSIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTXBQMYTNUKYAY-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-2-yl-1,2-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridin-3-one Chemical class C1=C2C(=O)NNC2=NC=C1C1=CC=CC=N1 XTXBQMYTNUKYAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEWMZQADKLAIMV-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-4-yl-1,2-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridin-3-one Chemical compound C1=C2C(=O)NNC2=NC=C1C1=CC=NC=C1 OEWMZQADKLAIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N Sec-butyl alcohol Natural products CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- GYBZRRVXHWVXCS-UHFFFAOYSA-N 1,6-diethyl-5-(2-methylpyridin-4-yl)-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-one Chemical compound CCC1=NC=2N(CC)NC(=O)C=2C=C1C1=CC=NC(C)=C1 GYBZRRVXHWVXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSVAFINFVMVKBX-UHFFFAOYSA-N 1,6-dimethyl-5-pyridin-4-yl-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-one Chemical compound CC1=NC=2N(C)NC(=O)C=2C=C1C1=CC=NC=C1 SSVAFINFVMVKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUNMLHGFZBENDG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxyethyl)-5-pyridin-4-yl-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-one Chemical compound C=1N=C2N(CCOCC)NC(=O)C2=CC=1C1=CC=NC=C1 GUNMLHGFZBENDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSGOZWUVYRAZLE-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-5-(2-methylpyridin-3-yl)-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-one Chemical compound CC1=NC=CC=C1C1=CN=C(N(CCO)NC2=O)C2=C1 CSGOZWUVYRAZLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRDIHMVEHMYUDI-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-5-(2-methylpyridin-4-yl)-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-one Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2C=C3C(=O)NN(CCO)C3=NC=2)=C1 RRDIHMVEHMYUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRVKOEQJKHTWCF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-5-pyridin-4-yl-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-one Chemical compound C=1N=C2N(CCO)NC(=O)C2=CC=1C1=CC=NC=C1 QRVKOEQJKHTWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALCKRMQIZFZHEW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-6-(2-methylpropyl)-5-pyridin-4-yl-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-one Chemical compound CC(C)CC1=NC=2N(CCO)NC(=O)C=2C=C1C1=CC=NC=C1 ALCKRMQIZFZHEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMOFMQLRXOVYBT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethyl)-5-(2-methylpyridin-4-yl)-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-one Chemical compound C=1N=C2N(CCOC)NC(=O)C2=CC=1C1=CC=NC(C)=C1 CMOFMQLRXOVYBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIDNRRVMRQXHTP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethyl)-5-pyridin-4-yl-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-one Chemical compound C=1N=C2N(CCOC)NC(=O)C2=CC=1C1=CC=NC=C1 SIDNRRVMRQXHTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZNKJZHAXRLINM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxypropyl)-5-pyridin-4-yl-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-one Chemical compound C=1N=C2N(CC(C)OC)NC(=O)C2=CC=1C1=CC=NC=C1 FZNKJZHAXRLINM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHNHAUFUJOTBQC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylpropyl)-5-pyridin-4-yl-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-one Chemical compound C=1N=C2N(CC(C)C)NC(=O)C2=CC=1C1=CC=NC=C1 QHNHAUFUJOTBQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQSYLWMUEOLJJT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxypropyl)-5-pyridin-4-yl-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-one Chemical compound C=1N=C2N(CCCOC)NC(=O)C2=CC=1C1=CC=NC=C1 PQSYLWMUEOLJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GATLWDACMZVFQA-UHFFFAOYSA-N 1-butan-2-yl-5-pyridin-4-yl-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-one Chemical compound C=1N=C2N(C(C)CC)NC(=O)C2=CC=1C1=CC=NC=C1 GATLWDACMZVFQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJJUSEAKPBBSOT-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-5-pyridin-4-yl-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-one Chemical compound C=1N=C2N(CCCC)NC(=O)C2=CC=1C1=CC=NC=C1 IJJUSEAKPBBSOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTFVUKCQWUQYCP-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-5-(5-methylpyridin-3-yl)-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-one Chemical compound C=1N=C2N(CC)NC(=O)C2=CC=1C1=CN=CC(C)=C1 XTFVUKCQWUQYCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIAKLHFXPJPTEV-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-5-pyridin-4-yl-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-one Chemical compound C=1N=C2N(CC)NC(=O)C2=CC=1C1=CC=NC=C1 KIAKLHFXPJPTEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKNNPBHWNXUOIG-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-methyl-5-pyridin-3-yl-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-one Chemical compound CC=1N=C2N(CC)NC(=O)C2=CC=1C1=CC=CN=C1 HKNNPBHWNXUOIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRJGDDLNGUTPSM-UHFFFAOYSA-N 1-hexyl-5-pyridin-4-yl-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-one Chemical compound C=1N=C2N(CCCCCC)NC(=O)C2=CC=1C1=CC=NC=C1 VRJGDDLNGUTPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGOYRLZKOODERF-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-pyridin-3-yl-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-one Chemical compound C=1N=C2N(C)NC(=O)C2=CC=1C1=CC=CN=C1 IGOYRLZKOODERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPLYRKOCZUIFLY-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-6-pentyl-5-pyridin-4-yl-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-one Chemical compound CCCCCC1=NC=2N(C)NC(=O)C=2C=C1C1=CC=NC=C1 QPLYRKOCZUIFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYGKPFYMYXMZKP-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-6-propyl-5-pyridin-4-yl-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-one Chemical compound CCCC1=NC=2N(C)NC(=O)C=2C=C1C1=CC=NC=C1 WYGKPFYMYXMZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKFUMGBPPOFYTF-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-yl-5-pyridin-4-yl-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-one Chemical compound C=1N=C2N(C(C)C)NC(=O)C2=CC=1C1=CC=NC=C1 QKFUMGBPPOFYTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFZOSZPVUYZPSQ-UHFFFAOYSA-N 1-propyl-5-pyridin-4-yl-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-one Chemical compound C=1N=C2N(CCC)NC(=O)C2=CC=1C1=CC=NC=C1 FFZOSZPVUYZPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVLRTOYGRNLSDW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical group C1=CC=C2C=NNC2=N1 GVLRTOYGRNLSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDDJLINWLJPTAT-UHFFFAOYSA-N 2-(2h-pyridin-1-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CC=CC=C1 PDDJLINWLJPTAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYWUUBRRAZTHJK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-pyridin-4-ylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(Cl)=NC=C1C1=CC=NC=C1 YYWUUBRRAZTHJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIXMPDLXXXOPCB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethylhydrazine Chemical compound CCOCCNN WIXMPDLXXXOPCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinoethanol Chemical compound NNCCO GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IBELBRDFPCFICX-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethylhydrazine Chemical compound COCCNN IBELBRDFPCFICX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGSOWKPBNFOQCR-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropylhydrazine Chemical compound CC(C)CNN NGSOWKPBNFOQCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEQOYYYZFNJQSV-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-5-pyridin-4-yl-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(=O)NC=C1C1=CC=NC=C1 SEQOYYYZFNJQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKECDORWWXXNRY-UHFFFAOYSA-N 2h-pyridin-3-one Chemical class O=C1CN=CC=C1 GKECDORWWXXNRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDWSGRIQZMMHSE-UHFFFAOYSA-N 3-hydrazinylpropane-1,2-diol Chemical compound NNCC(O)CO WDWSGRIQZMMHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinecarbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CN=C1 GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XIJRPVZMNCFAFB-UHFFFAOYSA-N 5-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)-1-(2-hydroxyethyl)-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-one Chemical compound CC1=NC(C)=CC(C=2C=C3C(=O)NN(CCO)C3=NC=2)=C1 XIJRPVZMNCFAFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNHIQPKDYLXUDO-UHFFFAOYSA-N 5-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)-1-methyl-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-one Chemical compound CC1=NC(C)=CC(C=2C=C3C(=O)NN(C)C3=NC=2)=C1 KNHIQPKDYLXUDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWZMNRVJZAETEO-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylpyridin-3-yl)-1,2-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridin-3-one Chemical compound CC1=NC=CC=C1C1=CN=C(NNC2=O)C2=C1 DWZMNRVJZAETEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIIAUXGTVYSSTA-UHFFFAOYSA-N 5-(3-ethylpyridin-4-yl)-1-methyl-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-one Chemical compound CCC1=CN=CC=C1C1=CN=C(N(C)NC2=O)C2=C1 OIIAUXGTVYSSTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQNYMMWHNISBEO-UHFFFAOYSA-N 6-butyl-1-methyl-5-pyridin-4-yl-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-one Chemical compound CCCCC1=NC=2N(C)NC(=O)C=2C=C1C1=CC=NC=C1 ZQNYMMWHNISBEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHZKDMWEIJAZDH-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-1-(2-hydroxyethyl)-5-pyridin-3-yl-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-one Chemical compound CCC1=NC=2N(CCO)NC(=O)C=2C=C1C1=CC=CN=C1 HHZKDMWEIJAZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFFWGYVJWEOEE-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-1-methyl-5-pyridin-4-yl-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-one Chemical compound CCC1=NC=2N(C)NC(=O)C=2C=C1C1=CC=NC=C1 DLFFWGYVJWEOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIBQPRZORLZNJP-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridin-3-one Chemical compound CC1=NC=2NNC(=O)C=2C=C1C1=CC=NC=C1 HIBQPRZORLZNJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUWMAZVLXHEOHZ-UHFFFAOYSA-N 6-propan-2-yl-5-pyridin-4-yl-1,2-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridin-3-one Chemical compound CC(C)C1=NC=2NNC(=O)C=2C=C1C1=CC=NC=C1 XUWMAZVLXHEOHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910020667 PBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- SFSUYFSIKDDLOL-UHFFFAOYSA-N butan-2-ylhydrazine Chemical compound CCC(C)NN SFSUYFSIKDDLOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQYUINQDPBFBAM-UHFFFAOYSA-N butyl 2-chloro-5-(3-ethylpyridin-4-yl)pyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=C(Cl)C(C(=O)OCCCC)=CC(C=2C(=CN=CC=2)CC)=C1 MQYUINQDPBFBAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKLVLDXNZDIDKQ-UHFFFAOYSA-N butylhydrazine Chemical compound CCCCNN XKLVLDXNZDIDKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- UXYCBKADHOUWRS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-5-pyridin-3-ylpyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=C(Cl)C(C(=O)OCC)=CC(C=2C=NC=CC=2)=C1 UXYCBKADHOUWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNVRIHUUTKQSDE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-5-pyridin-4-ylpyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=C(Cl)C(C(=O)OCC)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 WNVRIHUUTKQSDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXYIFFJBEDIGIC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-6-propan-2-yl-5-pyridin-4-ylpyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=C(Cl)C(C(=O)OCC)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C(C)C CXYIFFJBEDIGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- WHRIKZCFRVTHJH-UHFFFAOYSA-N ethylhydrazine Chemical compound CCNN WHRIKZCFRVTHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXSSTVNABAMQPS-UHFFFAOYSA-N hexyl 2-chloro-5-(2-methylpyridin-4-yl)pyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=C(Cl)C(C(=O)OCCCCCC)=CC(C=2C=C(C)N=CC=2)=C1 RXSSTVNABAMQPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKYBUEJAQKBUFU-UHFFFAOYSA-N hexylhydrazine Chemical compound CCCCCCNN VKYBUEJAQKBUFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- AHNJTQYTRPXLLG-UHFFFAOYSA-N lithium;diethylazanide Chemical compound [Li+].CC[N-]CC AHNJTQYTRPXLLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- LQCLJKKMRHFXEZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-5-pyridin-4-ylpyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=C(Br)C(C(=O)OC)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 LQCLJKKMRHFXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNOAPBGSMKKGDT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-5-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)pyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=C(Cl)C(C(=O)OC)=CC(C=2C=C(C)N=C(C)C=2)=C1 UNOAPBGSMKKGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJOXPDYZZNGAFF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-6-(2-methylpropyl)-5-pyridin-4-ylpyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=C(Cl)C(C(=O)OC)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1CC(C)C RJOXPDYZZNGAFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVDIGODNCHPJJJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-6-methyl-5-pyridin-3-ylpyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=C(Cl)C(C(=O)OC)=CC(C=2C=NC=CC=2)=C1C CVDIGODNCHPJJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCOYNMKTTORNAT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-6-methyl-5-pyridin-4-ylpyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=C(Cl)C(C(=O)OC)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C HCOYNMKTTORNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKNOQXYBJJLEO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-6-pentyl-5-pyridin-4-ylpyridine-3-carboxylate Chemical compound CCCCCC1=NC(Cl)=C(C(=O)OC)C=C1C1=CC=NC=C1 JJKNOQXYBJJLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYEOZOUIGKOGER-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-6-propyl-5-pyridin-4-ylpyridine-3-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(Cl)=C(C(=O)OC)C=C1C1=CC=NC=C1 ZYEOZOUIGKOGER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHTSEWDEUNIVMR-UHFFFAOYSA-N methyl 6-butyl-2-chloro-5-pyridin-4-ylpyridine-3-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C(=O)OC)C=C1C1=CC=NC=C1 WHTSEWDEUNIVMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N n-propyl alcohol Natural products CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- SWBUGSDBGJYRNA-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-chloro-5-(5-methylpyridin-3-yl)pyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=C(Cl)C(C(=O)OC(C)C)=CC(C=2C=C(C)C=NC=2)=C1 SWBUGSDBGJYRNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZCZCSJUPKBVEK-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-chloro-6-ethyl-5-pyridin-3-ylpyridine-3-carboxylate Chemical compound CCC1=NC(Cl)=C(C(=O)OC(C)C)C=C1C1=CC=CN=C1 JZCZCSJUPKBVEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJAQRHMKLVGSCG-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylhydrazine Chemical compound CC(C)NN KJAQRHMKLVGSCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXQRYNKCPUQWBQ-UHFFFAOYSA-N propyl 2-chloro-5-(2-methylpyridin-3-yl)pyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=C(Cl)C(C(=O)OCCC)=CC(C=2C(=NC=CC=2)C)=C1 FXQRYNKCPUQWBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKPBXIFLSVLDPA-UHFFFAOYSA-N propylhydrazine Chemical compound CCCNN UKPBXIFLSVLDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 1
- YAYRMUVEORJPCX-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)N=NC2=N1 YAYRMUVEORJPCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005229 pyrazolopyridines Chemical class 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N quinine sulfate dihydrate Chemical compound [H+].[H+].O.O.[O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/53—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår pyrazolopyridinoner som kan brukes som kardiotoniske midler samt pyr i-dinylniko-tinater som kan brukes som kjemiske mellomprodukter og som kardiotoniske midler.
Chemical Abstracts, bind 87, avsnitt 39,357t, 1977 angir bl.a. at Acta Pol. Pharm. 1976, 33(3), 289-93 (Pol) viser at når RCOCH2CHO (R = Me, Ph, 3- og 4-pyridyl, og 6-metyl-3-pyridyl) kondenseres i et alkalisk medium med NCCH2= CONHNH2, så får man fremstilt pyrazolopyridiner, og at disse også kan fremstilles ved en reaksjon mellom Me 6-(3- og 4-pyridyl)-2-klornikotinater eller 6-(3- eller 4-pyridyl)-2-klor-3-cyanopyridiner og 80% NH2NH2.H20. Den orginale ar-tikkelen (side 291) viser at nevnte forbindelser også kan eksitere i en tautomerisk form, dvs. 1,2-dihydro-6-R-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on.
I en senere artikkel med tittelen "Cancerstatics III. Synthesis and Some Chemical Transformations of 3-Cyano-5-(pyridinyl-4)pyrid-2-one" [Pol. J. Pharmacol. Pharm. 30, 707-712 (1978)], viser P. Nantka-Namirski og L. Kaczmarek bl.a. at man kan reagere 3-cyano-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-on [alternativt kalt 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyl)niko-nitril med fosforoksyklorid og få fremstilt 2-klor-3-cyano-5-(4-pyridinyl)pyridin [alternativt kalt 2-klor-5-(4-pyridinyl ) nikotinonitril] , og at en syrehydrolyse av 3-cyanofor-bindelsen vil gi den tilsvarende 3-karboksylsyren.
Foreliggende oppfinnelse angår 1,2-dihydro-l-R-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on med formel I
hvor R er lavere alkyl, lavere hydroksyalkyl, 2,3-dihydroksypropyl eller lavere alkoksyalkyl, Q er hydrogen eller lavere alkyl, og PY er 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med én eller to lavere alkylsubstituenter, samt syre-
addisjonssalter av nevnte forbindelser. Disse forbindelser, kan brukes som kardiotoniske midler slik dette kan bestemmes ved standard farmakologiske prøver. Foretrukne forbindelser er de med formel I hvor PY er 4-pyridinyl eller 3-pyridinyl, R er metyl, etyl eller 2-hydroksyetyl og Q er hydrogen, metyl eller etyl.
Forbindelser med formel I kan eksistere i tauto-meriske former, dvs. som 1,2-dihydro-l-R-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on med formel I og/eller 1-R-5-PY-6-Q-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ol i formel IA, noe som er vist nedenfor:
Strukturelle preferanser for analoge kjente pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-oner synes å indikere at den foretrukne tautomeriske struktur har formel I, dvs. at det er foretrukket å bruke navner basert på denne struktur, skjønt det er underforstått at begge strukturer inngår i foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse angår også lavere alkyl-2-halogen-5-PY-6-Q-nikotinater med formel II
hvor Q er hydrogen eller lavere alkyl, R<1>er lavere alkyl,
X er klor eller brom og PY er 4- eller 3-pyridinyl eller 4-eller 3'-pyridinyl med én eller to lavere alkylsubstituenter, eller syreaddisjonssalter av slike forbindelser. Forbindelser med formel II og deres salter kan brukes som kardiotoniske midler slik dette kan bestemmes ved standard farmakologiske prøver. Foretrukne forbindelser er de med formel II hvor PY er 4-pyridinyl eller 3-pyridinyl, Q er metyl eller etyl, X er klor og R' er metyl eller etyl. Forbindelser med formel II kan også brukes som mellomprodukter for fremstilling av l,2-dihydro-l-R-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-oner med formel (I).
Man kan fremstille nevnte 1,2-dihdryo-l-R-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on med formel I ved hjelp
av en fremgangsmåte hvor man reagerer et lavere alkyl-2-halogen-5-PY-6-Q-nikotinat (II) med et 1-R-hydrazin (III), hvor PY, R og Q har samme betydning som angitt ovenfor for forbindelser med formel I, og halogen er klor eller brom, fortrinnsvis klor.
Man kan fremstille nevnte lavere alkyl-2-halogen-6-Q-5-PY-nikotinat med formel II ved hjelp av en fremgangsmåte hvor man hydrolyserer et 1,2-dihydro-6-Q-2-okso-5-PY-nikotinonitril slik at man får fremstilt en 1,2-dihydro-6-Q-2-okso-5-PY-nikotinsyre, hvoretter denne reagerer med et uorganisk halogeneringsmiddel til et 2-halogen-6-Q-5-PY-nikotinoylhalogenid som deretter reageres med en lavere alkanol til et lavere alkyl-2-halogen-6-Q-5-PY-nikotinat hvor halogen er klor eller brom og PY er som definert i formel II ovenfor. Foretrukne utførelser av denne fremgangsmåte er de som gir de ovenfor nevnte foretrukne forbindelser med formel II, og hvor halogen er klor og den nevnte lavere al-kyldelen av den resulterende ester er metyl eller etyl.
En kardiotonisk sammensetning for å øke hjertets kontraktilitet består av et farmasøytisk akseptabelt bære-, stoff og som en aktiv komponent en effektiv mengde av et kardiotonisk 1,2-dihydro-l-R-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-b]-pyridin-3-on med formel I eller et lavere alkyl-2-halogen-5-PY-6-Q-nikotinat med formel II eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av slike forbindelser.
Man kan øke hjertets kontraktilitet i en pasient hvor en slik behandling er ønskelig eller nødvendig, ved at nevnte pasient oralt eller parenteralt i en fast eller flytende doseringsform tilføres en effektiv mengde av et kardiotonisk 1,2-dihydro-l-R-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on med formel I eller et lavere alkyl-2-halogen-5-PY-6-Q-nikotinat med formel II eller et farmasøytisk.akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse.
Med begrepet "lavere alkyl" slik det brukes her, f.eks. i forbindelse med betydningen av symbolene R eller Q eller som substituent i PY i formel I eller II eller som nevnte lavere alkylgruppe i det intermediære lavere alkyl-2-. halogen-5-PY-6-Q-nikotinat (II) , forstås alkylradikaler med fra 1-6 karbonatomer som kan være i rette eller grenede kjeder, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, tert.-butyl, isobutyl, n-amyl, n-heksyl o-l.
Illustrerende eksempler på PY i formel I eller II hvor PY er 4-, 3- eller 2-pyridinyl med 1 eller 2 lavere alkylsubstituenter, er følgende_ 2-metyl-4-pyridinyl, 2,6-dimetyl-4-pyridinyl, 3-metyl-4-pyridinyl, 2-metyl-3-pyridinyl, 6-metyl-3-pyridinyl (alternativt kalt 2-metyl-5-pyridinyl), 2,3-dimetyl-4-pyridinyl, 2,6-dimetyl-4-pyridinyl, 2-etyl-4-pyridinyl, 2-isopropyl-4-pyridinyl, 2-n-butyl-4-pyridinyl, 2-n-heksyl-4-pyridinyl, 2,6-dietyl-4-pyridinyl, 2,6-dietyl-3-pyridinyl, 2,6-diisopropyl-4-pyridinyl, 2,6-di-n-heksyl-4-pyridinyl o.l.
Med begrepet "lavere hydroksyalkyl" slik det brukes her, f.eks. i forbindelse med symbolet R i formel I, forstås hydroksyalkylradikaler med fra 2-6 karbonatomer i rette eller grenede kjeder, og hvor det er minst 2 karbonatomer som skiller hydroksygruppen og 1-ringnitrogenatomet i pyrazolo[3,4-b]pyridinringen, og som eksempler kan nevnes 2-hydroksyetyl, 3-hydroksypropyl, 2-hydroksypropyl, 4-hydroksybutyl, 3-hydroksybutyl, 5-hydroksyamyl, 6-hydroksyheksyl o.l.
Med begrepet "lavere alkoksyalkyl" slik det brukes her, f.eks. i forbindelse med betydningen av symbolet R i formel I, forstås alkoksyalkylradikaler med fra 3-6 karbonatomer som kan være i rette eller grenede kjeder og hvor det er minst to karbonatomer som skiller oksygenatomet i alkok-syalkylgruppen og 1-ringnitrogenatomet i pyrazolo[3,4-b]-pyridinringen og som eksempler kan man nevne 2-metoksyetyl, 2-etoksyetyl, 3-metoksypropyl, 2-metoksypropyl, 2-metoksy-butyl, 4-etoksybutyl, 3-etoksypropyl, 3-n-propoksypropyl o.l.
Forbindelser med formel I og II kan.brukes både i form av den frie basen eller i form av syreaddisjonssalter, og begge former ligger innenfor oppfinnelsen. Syreaddi-sjonssaltene er ofte mer hensiktsmessige i form i praksis,
og bruken av saltet vil i praksis gi samme effekt som den frie basen. Syrer som kan brukes for fremstilling av syre-addis jonssalter innbefatter fortrinnsvis de som kombinert med den frie basen gir farmasøytisk akseptable salter, dvs. salter som er relativt ufarlige og uskadelige i dyreorga-nismen i farmasøytiske doser av saltet, slik at de fordel-aktige kardiotoniske egenskaper som forefinnes i den frie basen (I eller II) ikke svekkes av sideeffekter som kan til-skrives anionene. I gjennomføring av oppfinnelsen kan det imidlertid ofte være hensiktsmessig å bruke den frie base-formen, men man kan også bruke farmasøytisk akseptable salter, f.eks. fremstilt ved hjelp av mineralsyrer såsom salt-syre, svovelsyre og sulfaminsyre, eller organiske syrer såsom eddiksyre, sitronsyre, melkesyre, tartarsyre, metansul-fonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cykloheksylsulfaminsyre, kininsyre o.l., hvorved man får fremstilt hydrokloridet, sulfatet, fosfatet, sulfamatet, acetatet, citratet, laktatet, tartratet, metansulfonatet, etansulfo-natet, benzensulfonatet, cykloheksylsulfamatet og kinatet, henholdsvis.
Syreaddisjonssalter av den basiske forbindelsen
(i og II) kan fremstilles enten ved at man oppløser den frie basen i en vandig eller vandig-alkolisk oppløsning eller et annet egnet oppløsningsmiddel som inneholder nevnte passende syre, hvoretter man isolerer saltet ved å fordampe oppløs-ningen, eller ved at man reagerer den frie basen og syren i et organisk oppløsningsmiddel, og i et slikt .tilfelle kan saltet skilles direkte ut eller kan oppnås ved at man konsen-
trerer oppløsningen.
Skjønt farmasøytisk akseptable salter av nevnte basiske forbindelse er foretrukket, så ligger alle syreaddisjonssalter innenfor oppfinnelsen. Alle typer syreaddisjonssalter kan brukes som utgangspunkt for fremstilling av den frie basen, enten det spesielle saltet som sådant bare er ønskelig som et intermediært produkt, f.eks. når man ønsker å fremstille saltet for å rense eller identifisere forbindelsen, eller når nevnte salt brukes som et mellomprodukt for fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt ved en ione-utbytning.
Molekylstrukturen på forbindelser med formel I eller TI ble fastslått på basis av infrarødt spektrum, kjerne-magnetrisk resonansspektra og massespektra, og ved en over-ensstemmelse mellom beregnede og fundne verdier i elemen-tæranalyser.
Fremgangsmåten for fremstilling av de foreliggende forbindelser vil nå bli mer detaljert beskrevet.
Fremstillingen av 1,2-dihydro-l-R-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on.(I) ved at man reagerer et lavere alkyl-2-halogen-5-PY-6-Q-nikotinat (II) med et 1-R-hydrazin (III) utføres ved at man oppvarmer reaktantene i et egnet oppløsningsmiddel ved fra 50 - 100°C, fortrinnsvis mellom 65 og 85°C. Reaksjonen utføres hensiktsmessig ved at man koker reaktantene under tilbakeløp i en lavere alkanol, fortrinnsvis metanol eller etanol.
Nevnte lavere alkyl-2-halogen-5-PY-6-Q-nikotinat kan lett fremstilles ved at man reagerer 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-Q-nikotinsyre med et overskudd av fosforoksyklorid, fortrinnsvis med en katalytisk mengde dimetylformamid, hvorved man får fremstilt 2-klor-5-PY-6-Q<1->nikotinoylklorid som deretter reageres med lavere alkanol. Reaksjonen utføres hensiktsmessig ved at man oppvarmer reaktantene på et dampbad. Andre egnede oppløsningsmidler innbefatter acetonitril, dioksan og lignende. Andre egnede uorganiske halogenerings-midler innbefatter PCl^/PBr3 °<3 PC^-^ •
Fremstillingen av de kjente 1,2-dihydro-2-okso-5-
PY-nikotinsyrer ved hydrolyse av de tilsvarende 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-nikotinonitriler er vist i US-PS 4.004.012.
Hydrolysen av 1,2-dihydro-6-(lavere alkyl)-2-okso-5-PY-niktinonitril for å fremstille 1,2-dihydro-6-(lavere alkyl)-2-okso-5-PY-nikotinsyre, kan hensiktsmessig utføres ved at man oppvarmer nitrilet på et dampbad mqd en vandig mineralsyre, f.eks. 50% svovelsyre, noe som er illustrert i den nedenfor nevnte patentsøknad.
De intermediære 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-(lavere alkyl)-nikotinonitriler fremstilles ved en fremgangsmåte som er beskrevet i de etterfølgende tre avsnitt og beskrevet i den verserende patentsøknad nr. 803550 innsendt 25.11.1980.
Fremstillingen av l-PY-2-(dimetylamino)etenyl-lavere alkylketon ved at man reagerer PY-metyl-lavere alkylketon med dimetylformamid-di- (lavere alkyl) acetal* utføres ved at man blander reaktantene i nærvær eller fravær av et egnet oppløsningsmiddel. Reaksjonen utføres hensiktsmessig ved romtemperatur, dvs. fra 2 0 - 25°C, eller ved at man oppvarmer reaktantene til ca. 100°C, fortrinnsvis i et aprotisk opp-løsningsmiddel, hensiktsmessig heksametylfosforamid på grunn av den fremgangsmåte som brukes for å fremstille PY-metyl-lavere alkylketon slik dette er angitt i eksempel C-l. Andre egnede oppløsningsmidler innbefatter tetrahydrofuran, dimetylformamid, acetonitril, eter, benzen, dioksan o.l. Videre kan reaksjonen utføres uten noe oppløsningsmiddel, da fortrinnsvis ved at man bruker et overskudd av dimetylformamid-di-(lavere alkyl)acetal. ;De nevnte intermediære PY-metyl-lavere alkylketoner er generelt kjente forbindelser og kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgnagsmåter [f.eks. slik det er angitt i Ree. trav. chim. 72, 522 (1953), US-PS 3.133.077 (5-12-64), Bull. Soc- Chim. France 1968, 4132, Chem. Abstrs. 79, 8539h (1973), Chem. Abstrs. 81, 12,401a (1974), J. Org. Chem. 39, 3834 ;(1974), Chem. Abstrs. 87, 6594q (1977), J. Org. Chem. 43 2286 ;(1978)]. ;Reaksjonen mellom et l-PY-2-(dimetylamino)etenyl-lavere alkylketon og et a-cyanoacetamid for fremstilling av 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-R-nikotinonitril, utføres hensiktsmessig ved at man oppvarmer reaktantene i et egnet oppløs-ningsmiddel i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres i et alkali-lavere alk-oksyd, fortrinnsvis natriummetoksyd eller -etoksyd, i di-metylf ormamid. Ved gjénnomf øring av oppfinnelsen ble "-reaksjonen utført i kokende dimetylformamid idet man brukte natriummetoksyd. Alternativt kan man bruke metanol og natriummetoksyd eller etanol og natriumetoksyd som oppløsnings-midlet og det basiske kondensasjonsmiddel, henholdsvis, men ;i dette tilfelle vil man imidlertid trenge en lengre reak-sjonsperiode. Andre basiske kondensasjonsmidler og oppløs-ningsmidler innbefatter natriumhydrid, litiumdietylamid, li-tiumdiisopropylamid o.l., i et aprotisk oppløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran, acetonitril, eter, benzen, dioksan og lignende. ;De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. ;A. Lavere alkyl- 2- halogen- 5- PY- 6- Q- nikotinater ;A-I. Metyl- 2- klor- 5-( 4- pyridinyl) nikotinat ;En suspensjon inneholdende 54 g 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyl)nikotinsyre, 500 ml fosforoksyklorid og 10 dråper dimetylformamid ble holdt på et dampbad i 4,5 timer og hydrogenklorid utviklet seg. og mesteparten av de faste stoffer løste seg. Reaksjonsblandingen ble hensatt over natten ved romtemperatur, og ble så filtrert gjennom dia-tomerjord for å fjerne en mindre mengde av et gult fast stoff. Overskuddet av fosforoksyklorid i filtratet ble av-destillert i vakuum, og det sirupaktige residuum ble avkjølt. Det ble så tilsatt 500 ml absolutt metanol og blandingen ble ristet under periodevis avkjøling med isbad, og nevnte sirup løste seg langsomt og man fikk dannet et hvitt fast stoff. Blandingen ble så avkjølt på et isbad og det faste stoff ble frafiltrert og lufttørket. Det veide 44,7 g og et smeltepunkt med dekomponering på 2 95 - 300°C, og det ble oppløst i 500 ml vann og oppløsningen ble så filtrert. Filtratet ble gjort basisk til pH 8,0 med 3N ammoniumhydroksydoppløsning (ca. 7 0 ml var nødvendig). Man fikk et iøynefallende blek- gult faststoff som ble frafiltrert, vasket med vann og luft-tørket. Det ble så oppløst i 400 ml metylendiklorid og man fikk utskilt et lite vannlag. Metylendikloridlaget ble utskilt, vasket med vann og tørket over vannfritt magnesium-sulfat og så fordampet til tørrhet i et roterende fordampningsapparat, hvorved man fikk 35,6 g av et lyst gult fast stoff, smeltepunkt 110 - 112°C. En del av dette produkt, dvs. metyl-2-klor-5-(4-pyridinyl)nikotinat ble omkrystallisert fra 50 ml acetonitril, lufttørket og så tørket i en vakuumovn ved 6 0°C i 6 timer, hvorved man fikk 6,7 g produkt med et smeltepunkt på 112,5 - 113°C. ;Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel A-I, men istedenfor 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyl ) nikotinsyre og metanol, bruke molare ekvivalente mengder av en passende 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-nikotinsyre og en lavere alkanol, henholdsvis, kan man fremstille de tilsvarende lavere alkyl-2-klor-5-PY-nikotinater som er angitt i eksemplene A-2 til A-7 nedenfor. ;A-2. Etyl-2-klor-5-(3-pyridinyl)nikotinat. ;A-3. n-propyl-2-klor-5-(2-metyl-3-pyridinyl)-nikotinat. ;A-4. Isopropyl-2-klor-5-(5-metyl-3-pyridinyl)-nikotinat. ;A-5. n-butyl-2-klor-5-(3-etyl-4-pyridinyl)nikotinat. ;A-6. n-heksyl-2-klor-5-(2-metyl-4-pyridinyl)nikotinat. ;A-7. Metyl-2-klor-5-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)-nikotinat. ;Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel A-I, men istedenfor fosforoksyklorid eller nevnte lavere alkanol, bruke molare ekvivalente mengder av et passende halogeneringsmiddel og en lavere alkanol, henholdsvis, kan man fremstille de angitte lavere alkyl-2-halogen-5-(4-pyridinyl)nikotinater som er nevnt i eksemplene A-8 eller A-9 nedenfor. ;A-8. Metyl-2-brom-5-(4-pyridinyl)nikotinat ved at man brukte fosfortribromid eller fosforoksybromid og absolutt metanol. ;A-9. Etyl-2-klor-5-(4-pyridinyl)nikotinat ved ;å bruke fosfortriklorid, fosforpentaklorid eller sulfuryl-klorid og absolutt etanol. ;Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel A-I, men istedenfor 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyl ) nikotinsyre , bruke en molar ekvivalent mengde av en passende 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-(lavere alkyl)nikotin-syre og enten metanol eller en molar ekvivalent mengde av en passende lavere alkanol, kan man fremstille de tilsvarende lavere alkyl-2-klor-5-PY-6-(lavere alkyl)nikotinater som er nevnt i eksemplene A-10 til A-20 nedenfor. ;A-10. Metyl-2-klor-6-metyl-5-(4-pyridinyl)nikotinat . ;A-ll. Etyl-2-klor-6-etyl-5-(3-pyridinyl)nikotinat. ;A-12. Metyl-2-klor-6-metyl-5-(3-pyridinyl)nikotinat. ;A—13. Metyl-2-klor-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-nikotinat. ;A-i-14 .. Etyl-2-klor-6-isopropyl-5- (4-pyridinyl)nikotinat. ;A-15. Metyl-6-n-butyl-2-klor-5-(4-pyridinyl)nikotinat . ;A-16. Metyl-2-klor-6-isobutyl-5-(4-pyridinyl)nikotinat. ;A-17. Etyl-2-klor-5-(4-pyridinyl)-6.tert.butyl-nikotinat. ;A-I8. Metyl-2-klor-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)nikotinat. ;A-19. n-butyl-2-klor-6-etyl-5-(2-metyl)-4-pyridinyl )nikotinat. ;A-20. Isopropyl-2-klor-6-etyl-5-(3-pyridinyl)nikotinat. ;A-21. Etyl-2-klor-6-metyl-5-(4-pyridinyl)nikotinat , smeltepunkt 105 - 106,5°C. (Viste seg å være inaktiv som kardiotonisk middel). ;B. 1, 2- dihydro- 5-( pyridinyl)- 3H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 3- oner B-l. 1, 2- dihydro- l- metyl- 5-( 4- pyridinyl)- 3H- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin- 3- on ;En oppløsning inneholdende 4,2 g metyl-2-klor-5-(4-pyridinyl)nikotinat, 5 ml 1,1-dimetylhydrazin og 50 ml metanol ble kokt under tilbakeløp og røring i 20 timer, hvoretter blandingen ble avkjølt, og det faste stoff frafiltrert, vasket med etanol og tørket ved 90°C. Man fikk derved fremstilt 1,7 g 1,2-dihydro-l-metyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-on. Nevnte 1,7 g ble slått sammen med 4,3 gram og 1,4 g av tidligere fremstilte produkter, og det samlede produkt ble omkrystallisert fra 3 0 ml dimetylformamid og tørket i-en vakuumovn ved 90°C, hvorved man fikk 4,7 g 1,2-dihydro-l-metyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on, smeltepunkt 2 65 - 267°C. ;Ovennevnte syntese ble fortrinnsvis utført ved å bruke 1-metylhydrazin istedenfor 1,1-dimetylhydrazin på følgende måte: En rørt varm oppløsning av 5,0 g metyl-2-klor-5-(4-pyridinyl)nikotinat i 40 ml metanol ble tilsatt 5 ml 1-metylhydrazin og reaksjonsblandingen ble kokt ved tilbakeløp i 18 timer. Den inneholdt da en mindre mengde fast stoff og ble avkjølt. Ettersom man da bare fikk utskilt små mengder fast stoff, ble oppløsningsmidlet fjernet i et roterende fordampningsapparat. Det gjenværende faste gule stoff ble frafiltrert, vasket med vann og tørket i en vakuumovn ved 90°C til 4,3 g 1,2-dihydro-l-metyl-5-(4-pyridinyl ) -3H-pyrazolo [ 3 , 4 -b] pyridin-3-on, smeltepunkt 263 - 265°C. ;Som en sammenligning fremstilte man den følgende forbindelsen som skiller seg strukturet fra forbindelsen fra eksempel B-l ved at der var ingen 1-substituent (forskjellig fra hydrogen), mens man i eksempel B-l hadde en metylgruppe. Denne forbindelsen ble fremstilt på følgende måte: En opp-løsning inneholdende 16,6 g metyl-2-klor-5-(4-pyridinyl)-nikotinat, 19 ml hydrazinhydrat og 150 ml metanol ble kokt under tilbakeløp på et dampbad i 19 timer, hvoretter blandingen inneholdende et gult fast stoff ble avkjølt i is og det faste stoffet frafiltrert. Det ble lufttørket, og 11,2 g produkt ble slått sammen med 1,6 g fra et tidligere forsøk, og det samlede produkt ble omkrystallisert fra 440 ml dimetylformamid, vasket med eter og tørket i en vakuumovn ved 95°C, noe som ga 9,5 g 1,2-dihydro-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on, smeltepunkt over 300?C. I motsetning til den kardiotonisk aktive forbindelsen fra eksempel B-l, så det viste det seg at denne 1-usubstituerte forbindelsen var inaktiv når den ble undersøkt i en in vitro-kardiotonisk prøve på et katteatrium. ;Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel B-l, men istedenfor 1,1-dimetylhydrazin eller 1-metylhydrazin, bruke en molar ekvivalent mengde av et passende 1-R-hydrazin, kan man få fremstilt de tilsvarende 1,2-dihydro-l-R-5-(4-pyridinyl)3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-oner som er nevnt i eksempel B-2 til B-13 nedenfor. ;B-2. 1,2-dihydro-l-(2-metoksypropyl)-5-(4-pyridinyl )-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on. ;B-3. 1,2-dihydro-l-etyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on ved jå bruke 1-etylhydrazin. ;B-4. 1,2-dihydro-l-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on ved å bruke 1-n-propylhydrazin. ;B-5. 1,2-dihydro-l-isopropyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on ved å bruke 1-isopropylhydrazin. ;B-6. 1,2-dihydro-l-n-butyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on ved å bruke 1-n-butylhydrazin. ;B-7. 1,2-dihydro-l-isobutyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on ved å bruke 1-isobutylhydrazin. ;B-8. 1,2-dihydro-l-(2-butyl)-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on ved å bruke 1-(2-butyl)hydrazin. ;B-9. 1,2-dihydro-l-(n-amyl)-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on ved å bruke 1-(n-amyl)hydrazin. ;B-10. 1,2-dihydro-l-(n-heksyl)-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on ved å bruke 1-(n-heksyl)hydrazin. ;B-ll. 1,2-dihydro-l-(2-etoksyetyl)-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on ved å bruke 1-(2-etoksyetyl)-hydrazin. ;B-12. 1,2-dihydro-l-(2-metoksyetyl)-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on ved bruke 1-(2-metoksyetyl)-hydrazin. ;B-13. 1,2-dihydro-l-(3-metoksypropyl)-5-(4-pyridinyl ) -3H-pyrazolo [ 3 , 4-b] pyridin-3-on ved å bruke l-(3-met-oksypropy1)hydrazin. ;Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel B-l, men istedenfor metyl-2-klor-5-(4-pyridinyl)-nikotinat og 1,1-dimetylhydrazin eller 1-metylhydrazin henholdsvis, bruke en molar ekvivalent mengde av et passende metyl-eller annet lavere alkyl-2-klor-5-PY-nikotinat og 1-R-hydrazin, kan man fremstille de tilsvarende 1,2-dihydro-l-R-5-PY-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-oner som er nevnt i eksemplene B-lr til B-19. ;B-14. 1,2-dihydro-l-metyl-5-(3-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on. ;B-15. 1,2-dihydro-5-(2-metyl-3-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on. ;B-16. 1,2-dihydro-l-etyl-5-(5-metyl-3-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on. ;B-17. 1,2-dihydro-l-metyl-5-(3-etyl-4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on. ;B-18. 1,2-dihydro-l-(2-metoksyetyl)-5-(2-metyl-4-pyridiny1)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on. ;B-19. 1,2-dihydro-l-metyl-5-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on. ;Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel B-l, men istedenfor metyl-2-klor-5-(4-pyridinyl)-nikotinat og 1,1-dimetylhydrazin eller 1-metylhydrazin, bruke molare ekvivalente mengder av et passende metyl- eller annet lavere alkyl-2-klor-5-PY-nikotinat og 1-(lavere hydroksyalkyl)-hydrazin, kan man få fremstilt de tilsvarende 1,2-dihydrq-3-okso-5-PY-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-1-(lavere alkanoler) som er nevnt i eksemplene B-20 til B-27. ;B-20 1,2-dihydro-3-okso-5-(3-pyridinyl)-3H)-pyrazolo[3,4-b]pyridin-l-etanol. ;B-21. 1,2-dihydro-3-okso-5-(2-metyl-3-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-l-etanol. ;B-22. 1,2-dihydro-3-okso-5-(5-mety1-3-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-1-(n-propanol). ;B-23 . 1, 2-dihydro-3-okso-5- (4-pyridinyl) -3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-1-(2-propanol). ;B-24. 1,2-dihydro-3-okso-5-(3-etyl-4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-1-(2-butanol). ;B-25. 1, 2-dihydro-3-okso-5-(2-metyl-4-pyridinyl) - 3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-l-etanol. ;B-26. l,2-dihydro-3-okso-5-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-l-etanol. ;B-27. 1,2-dihydro-3-okso-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-l-etanol. ;Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel B-l, men istedenfor metyl-2-klor-5-(4-pyridinyl)-nikotinat og 1,1-dimetylhydrazin eller 1-metylhydrazin, bruke molare ekvivalente mengder av et passende metyl- eller annet lavere alkyl-2-klor-5-PY-6-(lavere alkyl)nikotinat og/eller 1-R-hydrazin, henholdsvis, kan man få fremstilt de tilsvarende 1,2-dihydro-l-R-5-PY-6-Q-lH-pyrazolo[3,4-b]-pyridin-3-oner som er nevnt i eksemplene B-28 til B-41. ;B-28. 1,2-dihydro-l,6-dimetyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on. ;B.29. 6-etyl-l,2-dihydro-l-metyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on. ;B.30. 1,2-dihydro-6-metyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on. ;B.31. 1-etyl-l,2-dihydro-6-metyl-5-(3-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on. ;B.32. 1,2-dihydro-6-metyl-3-okso-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-l-etanol. ;B.33. 1,2-dihydro-6-metyl-3-okso-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-l-etanol. ;B.34. 1,2-dihydro-l-metyl-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl )-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on. ;B-35. 1,2-dihydro-6-isopropyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on. ;B-36. 6-n-butyl-l,2-dihydro-l-metyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on. ;B-37. l,2-dihydro-6-isobutyl-3-okso-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-l-etanol. ;B-38. l,2-dihydro-5-(4-pyridinyl)-6-tert.butyl-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on. ;B-39. 1,2-dihydro-l-metyl-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl )-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on. ;B-4 0. 1,6-dietyl-l,2-dihydro-5-(2-mety1-4-pyridinyl) -3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on. ;B-41. 6-etyl-l,2-dihydro-3-okso-5-(3-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-l-etanol. ;Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel B-20, men istedenfor 1-(2-hydroksyetyl)hydrazin, bruke en tilsvarende ekvivalent mengde av 1-(2,3-dihydroksypropyl)hydrazin og enten metyl-2-klor-5-(4-pyridinyl)nikotinat eller en tilsvarende molar ekvivalent mengde av en passende metyl- eller lavere alkyl-2-klor-5-PY-6-Q-nikotinat, kan man få fremstilt de tilsvarende 1,2-dihydro-l-(2,3-dihydroksypropyl)-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-oner som er nevnt i eksemplene B-42 til B-44. ;B-42. 1,2-dihydro-l-(2,3-dihydroksypropyl)-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on. ;B-4 3. 1,2-dihydro-l-(2,3-dihydroksypropyl)-6-metyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on. ;B-44. 1,2-dihydro-l-(2,3-dihydroksypropyl)-5-(3-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on. ;Anvendbarheten av forbindelser med formel I eller II eller deres salter som kardiotoniske midler ble vist ved deres effektivitet i standard farmakologiske prøver, f.eks. ved at de ga en betydelig økning i den kontraktile slagkraft i isolerte katteatria og i den papillære muskel. En detaljert beskrivelse av denne prøve er beskrevet i US-PS nr. 4.072.746. ;Når de ble prøvet i nevnte isolerte katteatria eller papillære muskelprøve, så ga 1,2-dihydro-5-(pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-oner med formel I i en dose på ;100 yg/ml, en betydeligøkning, dvs. 25% eller mer i den papillære muskelkraften.:. og en betydelig økning, dvs. ca. ;25% eller mer, i den høyre hjerteforkammerslagkraften, samtidig som man fikk en lavere prosentvis økning (ca. en halv-part eller mindre av den prosentvise økningen i nevnte høyre forkammerslagkraft eller i den papillære muskelkraften) i pulsfrekvensen i høyre forkammer. Når f.eks. 1,2-dihydro-l-metyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on ble prøvet i en dose på 100 yg/ml, så ga denne en henholdsvis prosentvis økning på 23%,'42% og 12% i den papillære muskel-kraf ten, i den høyre forkammerslagkraften og i pulsfrekvensen i høyre forkammer. I motsetning til dette var 1,2-dihydro-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on i en dose på 100 yg/ml i alt vesentlig inaktiv, dvs. at den ga tilsvarende prosentviseøkninger på bare 6%, 14% og 10%, ;dvs. i den papillære muskelkraften, i høyre forkammerslag-kraf t og i pulsøkning i høyre forkammer. ;Når de ble prøvet i nevnte isolerte katteatria og papillære muskelprøve, så ga nevnte lavere alkyl-2-halogen-5-PY-6-Q'-nikotinater i doser på 10, 30 og 100 yg/ml, en betydelig økning, dvs. mer enn 25% i den papillære muskelkraften og en betydeligøkning, dvs. 20% eller mer, i den høyre forkammerslagkraften, samtidig som man fikk en lavere prosentvisøkning (ca. 1/3 eller mindre av den prosentvise økning i høyre forkammers slagkraft eller i den papillære muskelkraften) i høyre forkammers pulsfrekvens. Når f.eks. metyl-2-klor-5-(4-pyridinyl)nikotinat ble prøvet i en dose på 10, 30 og 100 yg/ml i denne prøve, så fikk man en henholdsvis prosentvis økning i den papillære muskelkraften, i høyre forkammerslagkraften og av pulsfrekvensen i høyre forkammer på '35%, 17% og 5%; 43%, 29% og 10%; og 76%, 112% og 25%, henholdsvis. ;En kardiotonisk sammensetning for å øke hjertets kontraktilitet ifølge, foreliggende oppfinnelse innbefatter et farmasøytisk akseptabelt bærestoff og som den aktive komponent, et kardiotonisk 1,2-dihydro-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-on med formel I eller et kardiotonisk lavere alkyl-2-halogen-5-PY-6-Q-nikotinat med formel II eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse. For å øke hjertets kontraktilitet i en pasient i klinisk praksis vil nevnte.forbindelse eller et salt av denne normalt bli tilført oralt eller parenteralt i en rekke forskjellige doseringsformer. ;Faste sammensetninger for oral tilførsel innbefatter tabletter, piller, pulvere og granulater. I slike faste sammensetninger eller preparater vil minst én aktiv forbindelse være blandet med minst ett inert fortynningsmid-del som stivelse, kalsiumkarbonat, sukrose eller laktose. Nevnte sammensetninger eller preparater kan også inneholde andre stoffer enn nevnte inerte f or tynnings*midler, f.eks. smøremidler såsom magnesiumstearat,.talkum o.l.
Flytende sammensetninger for oral tilførsel innbefatter farmasøytisk akseptable emulsjoner, oppløsninger, suspensjoner, siruper etc. som inneholder inerte fortynnings-midler av den type som vanligvis brukes i den farmasøytiske industri, f.eks. vann og flytende paraffin. Foruten inerte fortynnihgsmidler kan slike sammensetninger også inneholde andre tilsetningsstoffer såsom fukte- og suspenderingsmidler, samt smaksstoffer, søtningsmidler, parfymer og konserveringsmidler. Ifølge foreliggende oppfinnelse kan sammensetninger for oral tilførsel også innbefatte kapsler av et ab-sorberbart materiale, såsom gelatin, og denne kan inneholde aktive komponenter med eller uten tilsetning av fortynnings-midler eller bærestoffer.
Preparater ifølge foreliggende oppfinnelse for par-enteral tilførsel innbefatter sterile vandige, vandig-organiske og organiske oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Eksempler på organiske oppløsningsmidler eller suspenderende media er propylenglykol, polyetylenglykol, vegetabilske oljer som olivenolje eller injiserbare organiske estere såsom etyl-oleat. Nevnte sammensetninger kan også inneholde tilsetningsstoffer såsom stabilisatorer, konserveringsmidler, fukte-
midler, emulgeringsmidler og dispergeringsmidler.
Nevnte sammensetninger kan f.eks. steriliseres ved filtrering gjennom et bakteriefilter, ved at man tilsetter steriliserende midler i sammensetningen eller ved at disse bestråles eller oppvarmes. De kan også fremstilles i form av sterile faste sammensetninger som kan oppløses i sterilt vann eller et annet sterilt injiserbart medium umiddelbart før bruk.
Prosenten av den aktive komponent i nevnte sammensetninger samt fremgangsmåten for å øke hjertets kontraktilitet kan varieres slik at man finner en egnet dose. Den dose som tilføres en spesiell pasient vil være variabel og avhengig av legens bedømmelse idet han bruker følgende kriterier: tilførselsvei, varighet av behandling, størrelse og tilstand på pasienten, den aktive komponents styrke og pasi-entens reaksjon overfor nevnte aktive komponent. En effektiv dose av den aktive komponent kan således bare bedømmes av legen idet han tar hensyn til alle kriterier og bruker sitt beste skjønn på vegne av pasienten.
Claims (6)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av pyrazolopyridinoner med formel I hvor R er lavere alkyl, lavere hydroksyalkyl, 2,3-dihydroksypropyl eller lavere alkoksyalkyl, Q er hydrogen eller lavere alkyl og PY er 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med én eller to lavere alkylsubstituenter, eller et syreaddisjonssalt av en slik forbindelse,karakterisertvedat man reagerer et lavere alkyl-2-halogen-5-PY-6-Q-nikotinat med et 1-R-hydrazin, og hvis det er ønskelig, omdanner den fremstilte frie base til et syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat R er metyl, etyl eller 2-hydroksyetyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller* 2,karakterisert vedat Q er hydrogen, metyl eller etyl.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av et pyridinyl-nikotinat med formel II, hvor Q er hydrogen eller lavere alkyl, R<1>er lavere alkyl, X er klor eller brom, og PY er 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med én eller to lavere alkylsubstituenter eller et syreaddisjonssalt av en slik forbindelse,karakterisert vedat man reagerer et 2-halogen-6-Q-5-PY-nikotinoylhalogenid med en lavere alkanol, og hvis det er ønskelig, omdanner den fremstilte frie basen til et syreaddisjonssalt.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4,karakterisert vedat nevnte 2-halogen-6-Q-5-PY-nikotinoyl-halogenid fremstilles ved at man hydrolyserer et 1,2-dihydro-6-Q-2-okso-5-PY-nikotinonitr il, hvorved man får fremstilt en 1,2-dihydro-6-Q-2-okso-5-PY-nikotinsyre som deretter reageres med et uorganisk halogeneringsmiddel.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 4 eller 5,karakterisert vedat Q er hydrogen, metyl eller etyl, og X er klor.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/130,623 US4265895A (en) | 1980-03-17 | 1980-03-17 | 1,2-Dihydro-5-pyridinyl-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ones and their use as cardiotonics |
US06/130,628 US4264612A (en) | 1980-03-17 | 1980-03-17 | Lower-alkyl 2-halo-5-(pyridinyl)nicotinates, their preparation and use as cardiotonics |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO810833L true NO810833L (no) | 1981-09-18 |
Family
ID=26828659
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO810833A NO810833L (no) | 1980-03-17 | 1981-03-11 | Fremgangsmaate til fremstilling av pyrazolpyridinoner og pyridinylnikotinater |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
AU (1) | AU6813881A (no) |
DE (1) | DE3110313A1 (no) |
DK (1) | DK117081A (no) |
ES (1) | ES8205410A1 (no) |
FI (1) | FI810779L (no) |
FR (1) | FR2478098A1 (no) |
GB (1) | GB2073179A (no) |
IL (1) | IL62306A0 (no) |
IT (1) | IT1141999B (no) |
LU (1) | LU83221A1 (no) |
NL (1) | NL8101269A (no) |
NO (1) | NO810833L (no) |
NZ (1) | NZ196453A (no) |
PH (1) | PH15978A (no) |
PT (1) | PT72674B (no) |
SE (1) | SE8101592L (no) |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2953571A (en) * | 1957-12-13 | 1960-09-20 | Gen Aniline & Film Corp | Pyrazolopyridines |
AU454992B2 (en) * | 1970-06-03 | 1974-10-28 | Euclid Inc | Exhaust diverting valve for dumpable vehicles having heated dump bodies |
DE2232038A1 (de) * | 1972-06-30 | 1974-01-10 | Hoechst Ag | 3-amino-1h-pyrazolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyridine, ihre herstellung und verwendung |
US4081451A (en) * | 1975-03-20 | 1978-03-28 | Schering Corporation | Process for preparing 2-halogeno nicotinic acids |
US4072746A (en) * | 1975-10-14 | 1978-02-07 | Sterling Drug Inc. | 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
-
1981
- 1981-03-05 IL IL62306A patent/IL62306A0/xx unknown
- 1981-03-06 AU AU68138/81A patent/AU6813881A/en not_active Abandoned
- 1981-03-09 NZ NZ196453A patent/NZ196453A/xx unknown
- 1981-03-10 PH PH25338A patent/PH15978A/en unknown
- 1981-03-10 IT IT20272/81A patent/IT1141999B/it active
- 1981-03-11 GB GB8107632A patent/GB2073179A/en not_active Withdrawn
- 1981-03-11 NO NO810833A patent/NO810833L/no unknown
- 1981-03-12 SE SE8101592A patent/SE8101592L/xx not_active Application Discontinuation
- 1981-03-13 FI FI810779A patent/FI810779L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-03-16 NL NL8101269A patent/NL8101269A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-03-16 LU LU83221A patent/LU83221A1/fr unknown
- 1981-03-16 DK DK117081A patent/DK117081A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-03-16 FR FR8105222A patent/FR2478098A1/fr not_active Withdrawn
- 1981-03-16 ES ES500395A patent/ES8205410A1/es not_active Expired
- 1981-03-17 DE DE19813110313 patent/DE3110313A1/de not_active Withdrawn
- 1981-03-17 PT PT72674A patent/PT72674B/pt unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES500395A0 (es) | 1982-06-01 |
PT72674A (en) | 1981-04-01 |
PH15978A (en) | 1983-05-16 |
DE3110313A1 (de) | 1981-12-24 |
NZ196453A (en) | 1983-12-16 |
NL8101269A (nl) | 1981-10-16 |
DK117081A (da) | 1981-09-18 |
IL62306A0 (en) | 1981-05-20 |
GB2073179A (en) | 1981-10-14 |
FI810779L (fi) | 1981-09-18 |
IT1141999B (it) | 1986-10-08 |
ES8205410A1 (es) | 1982-06-01 |
LU83221A1 (fr) | 1981-10-30 |
FR2478098A1 (fr) | 1981-09-18 |
IT8120272A0 (it) | 1981-03-10 |
PT72674B (en) | 1982-03-22 |
SE8101592L (sv) | 1981-09-18 |
AU6813881A (en) | 1981-09-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6316464B1 (en) | P38 MAP kinase inhibitors | |
NO811040L (no) | Diaminopyridiner og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
NO811041L (no) | Imidazopyridiner og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
EP0115469B1 (de) | Heterocyclisch ankondensierte Pyrazolo(3,4-d)pyridin-3-one | |
NO802507L (no) | 6-pyridazinoner med kardiotonisk virkning. | |
US4264603A (en) | 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-amines, their use as cardiotonics and their preparation | |
NO810833L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av pyrazolpyridinoner og pyridinylnikotinater | |
NO851066L (no) | Pyridinyl-2-pyrimidinaminer egnet som kardiotoniske midler samt fremstilling derav | |
EP0061774A2 (en) | 3-Amino-5-(substituted)-2 (1H) pyridinones and 3-cyano compounds useful as cardiotonics and preparation thereof | |
NO851113L (no) | ((pyridinyl)-2-pyrimidinyl)ureaforbindelser egnet som kardiotoniske midler og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
US4374141A (en) | 2-Substituted amino-5-(pyridinyl)-nicotinamides and their cardiotonic use | |
NO820036L (no) | Pyridinyl-substituerte benzimidazolderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
US4391811A (en) | 2-Amino-6-(pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridines and their cardiotonic use | |
US4265895A (en) | 1,2-Dihydro-5-pyridinyl-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ones and their use as cardiotonics | |
NZ206215A (en) | 5-(pyridinyl or phenyl)-2(1h)-pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions | |
US4264612A (en) | Lower-alkyl 2-halo-5-(pyridinyl)nicotinates, their preparation and use as cardiotonics | |
NO834084L (no) | Pyridinderivater med kardiotonisk virkning og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
CA1175429A (en) | 1-substituted-3-(substituted - amino)-5-(pyridinyl)- 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines, their preparation and use as cardiotonics | |
NL8105667A (nl) | Nicotinamidederivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en cardiotonische preparaten. | |
NO803735L (no) | 6-(pyridinyl)pyridaziner og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
CA1185242A (en) | 3-amino-5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinone derivatives | |
NO810989L (no) | Imidazo(4,5-b)pyridin-derivater og fremstilling derav | |
NZ196844A (en) | 4-substituted-6-pyrid-(3 or 4)-ylpyridazin-3(2h)-ones | |
NO880879L (no) | Mellomprodukter. | |
MXPA00003810A (en) | Bicyclic kinase inhibitors |