NO851066L - Pyridinyl-2-pyrimidinaminer egnet som kardiotoniske midler samt fremstilling derav - Google Patents

Pyridinyl-2-pyrimidinaminer egnet som kardiotoniske midler samt fremstilling derav

Info

Publication number
NO851066L
NO851066L NO851066A NO851066A NO851066L NO 851066 L NO851066 L NO 851066L NO 851066 A NO851066 A NO 851066A NO 851066 A NO851066 A NO 851066A NO 851066 L NO851066 L NO 851066L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyridinyl
dimethylamino
methyl
pyrimidinamine
formula
Prior art date
Application number
NO851066A
Other languages
English (en)
Inventor
George Yohe Lesher
Baldev Singh
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of NO851066L publication Critical patent/NO851066L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører pyridinyl-2-pyrimidin-
arainer egnet som kardiotoniske midler.
4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin (nr. 4a) og N-metyl-4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin (nr. 4g) ble av Bennett et al. [J. Med. Chem. 21, 623-628 (1978)] rapportert for å være aktive ved testing for antiinflammatorisk aktivitet mot karagenan-indusert ødem hos rotte, men ble angitt for å være inaktive ved testing mot hjelpestoff-indusert ødem hos rotte. Andre forbindelser som er rappor-
tert for å være aktive mot karagenan-indusert ødem, er 4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinamin (4e), 5-metyl-4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin (4p) samt A-acetyl- og N-propionyl-
derivatene (4h og 4i) av 4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin. Diskusjonen vedrørende den antiinflammatoriske aktivitet
for forbindelsene som er beskrevet i nevnte publikasjon konkluderer som følger: "Ingen av forbindelsene testet mot hjelpestoff-indusert ødem hos rotte viste et aktivitetsnivå som er tilstrekkelig å berettige ytterligere undersøkelse. Basert på ytterligere testing synes det som om disse forbindelsene representerer en serie av falske positiver i den karagenan-induserteødemmodell".
Forbindelser 4a og 4g i Bennett et al. ble fremstilt ved omsetning av 3-dimetylamino-l-(4-pyridinyl)-2-propen-
1-on med guanidin eller 1-metylguanidin, respektivt. Forbindelse 4e ble fremstilt ved omsetning av 3-dimetylamino-1-(3-pyridinyl)-2-propen-l-on med guanidin, og forbindelse 4p ble fremstilt ved omsetning av 2-dimetylamino-3-metyl-1-(4-pyridinyl)-2-propen-l-on med guanidin.
Isomere 2-(4- eller 3-pyridinyl)-4-pyrimidinaminer er vist
som anti-allergiske midler i US patent 4.086.233 og US "Reissue"-patent 30.024 ("reissue" av US patent 4.032.523). N-acetyl-2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinamin og andre N-alkanoyl-
forbindelser er vist som mellomprodukter i US patent 4.118.571.
Oppfinnelsen ligger i et 4-PY-5-Q-2-pyrimidinamin eller 5-PY-4-Q'-2-pyrimidinamin med formel I eller II, respek-
tivt:
eller syreaddisjonssalt derav, hvor PY er 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med en eller to lavere alkylsubstituenter, Q og Q' hver er hydrogen eller metyl, NB er dimetylamino- eller N-(2-hydroksyetyl)metyl-amino og NB' er amino, dimetylamino, acetylamino eller propionylamino. Forbindelsene med formlene I og II er nyttige som kardiotiniske midler, bestemt ved hjelp av standard farmakologiske bedømmelsesmetoder.
Foretrukne utførelser er de med formel I eller II hvor
PY er pyridinyl eller 3-pyridinyl, Q er hydrogen, Q<1>er metyl, NB er som definert ovenfor, og NB<1>er amino.
Den her benyttede betegnelse "lavere alkyl", f.eks. som en substituent for PY, betyr alkylradikaler med en 1-4 karbon-atomer som kan være arrangert som rette eller forgrenede kjeder, illustrert ved metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, 2-butyl og isobutyl.
Det her benyttede symbol "PY", f.eks. som 4-substituenten
i pyrimidinringen i forbindelsene med formel I eller 5-substituenten i pyrimidinringen i forbindelsene med formel II, betyr 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-
pyridinyl som har en eller to lavere alkylsubstituenter, illustrert ved 2-metyl-4-pyridinyl, 2,6-dimetyl-4-pyridinyl, 3-metyl-4-pyridinyl, 2-metyl-3-pyridinyl, 6-metyl-3- pyridinyl (alternativt betegnet 2-metyl-5-pyridinyl), 2,3-dimetyl-4-pyridinyl, 2,6-dimetyl-4-pyridinyl, 2-etyl-4-pyridinyl, 2-isopropyl-4-pyridinyl, 2-n-butyl-4- pyridinyl, 2,6-dietyl-4-pyridinyl, 2,6-dietyl-3-pyridinyl, 2,6-diisopropyl-4-pyridinyl, og lignende.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I eller II
er nyttige både i den frie baseform og i form av syreaddisjonssalter, og begge former omfattes av foreliggende oppfinnelse. Syreaddisjonssaltene er ganske enkelt en mer hensiktsmessig bruksform; og i praksis innebærer bruken av saltformen bruk av baseformen. Syrene som kan anvendes for fremstilling av syreaddisjonssaltene, innbefatter fortrinnsvis de som kombinert med den frie basen gir farma-søytisk akseptable salter, dvs. salter hvis anioner er relativt uskadelige i dyreorganismen i farmasøytiske doser av saltene, slik at de nyttige kardiotoniske egenskapene som innehas av den frie basen til foreliggende kardiotonisk aktive forbindelser, ikke forringes av bivirkninger som kan tilskrives anionene. Ved utførelse av oppfinnelsen er det hensiktsmessig å benytte den frie baseformen eller saltsyreaddisjonssaltet; hensiktsmessig farmasøytisk akseptable salter som omfattes av oppfinnelsen er imidler-tid de som er avledet fra mineralsyrer slik som svovelsyre, fosforsyre og sulfaminsyre; og organiske syrer slik som eddiksyre, sitronsyre, melkesyre, vinsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfon-syre, cykloheksylsulfaminsyre, kininsyre, o.l. som gir sulfatet, fosfatet, sulfamatet, acetatet, sitratet, laktetet, tartratet, metansulfonatet, etansulfonatet, benzensulfonatet, p-toluensulfonatet, cykloheksylsulfamatet og kinatet, respektivt.
Syreaddisjonssaltene av nevnte basiske forbindelser fremstilles enten ved oppløsning av den frie basen i vandig eller vandig-alkoholoppløsning eller andre egnede oppløsnings-midler inneholdende den passende syren og isolering av saltet ved inndampning av oppløsningen, eller ved omsetning av den frie basen og syren i et organisk oppløsningsmiddel, i hvilket tilfelle saltet utsepareres direkte eller kan oppnås ved kon-sentrasjon av oppløsningen.
Selv om farmasøytisk, akseptable salter av nevnte basiske forbindelser er foretrukket, er alle syreaddisjonssaltene innen oppfinnelsens ramme. Alle syreaddisjonssalter er nyttige som kilder for den frie baseformen selv om det spesielle saltet per se bare er ønsket som et mellomprodukt som f.eks. når saltet dannes bare for rensings- eller identifikasjons-formål eller når det anvendes som et mellomprodukt ved fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt ved ione-utvekslingsmetoder.
Molekylstrukturene til forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble tilskrevet på grunnlag av bevis tilveiebragt ved hjelp av infrarødt spektrum, kjernemagnetisk resonnansspektrum og massespektrum, ved tilsvarigheten for beregnede og funnede verdier for elementæranalysene, og ved deres fremstillings-måte .
Fremgangsmåten for oppnåelse og bruk av foreliggende oppfinnelse skal i det følgende generelt beskrives for derved å gjøre det mulig for en fagmann innen det farmasøytiske kjemiske området å fremstille og utnytte oppfinnelsen, som følger:
Forbindelsene med formel I ble fremstilt ved oppvarming
av 1,1-dimetylguanidin eller 1-metyl-l-(2-hydroksyetyl)-guanidin, fortrinnsvis som dens syreaddisjonssalt, f.eks. sulfat eller karbonat, med 3-dimetylamino-2-Q-l-PY-2-propen-l-on. Når guanidinsaltet er avledet fra en sterk syre, f.eks. svovelsyre eller saltsyre, foretas reaksjonen i nærvær av en base slik som et alkali lavere alkoksyd i
en lavere alkanol, fortrinnsvis natriumepoksyd eller -metoksyd i tilbakeløpskokende etanol eller metanol. Selv om det kan benyttes, er ingen base nødvendig ved bruk av et guanidinsalt av en svak syre, slik som et karbonat eller et acetat. Andre oppløsningsmidler kan anvendes, f.eks. n-propanol, 2-propanol, p-dioksan, tetrahydrofuran, dimetylformamid, 1,2-dimetoksyetan og lignende.
Mellomproduktet 3-dimetylamino-2-Q-l-PY-2-propen-l-oner
er generelt kjent og fremstilles på kjent måte, f.eks.
som beskrevet av Bennett et al. [J. Med. Chem. 21, 623-628
(1978)].
Forbindelsene med formel II hvor NB<1>er amino eller dimetylamino ble fremstilt ved oppvarming av guanidin eller N,N-dimetylguanidin eller et salt derav, f.eks. sulfat eller karbonat, med 3-dimetylamino-2-PY-3-Q<1->2-propen-l-al. Denne reaksjon kan foretas som beskrevet ovenfor for fremstillingen av forbindelsene med formel I ved omsetning av nevnte guanidin eller salt med 3-dimetylamino-3-Q-l-PY-2-propen,1-on.
Mellomproduktet 3-dimetylamino-2-PY-3-Q<1->2-propen,1-aler er generelt kjent og fremstilles på kjent måte (US patent 4.004.012, utgitt 18. januar 1977).
Forbindelsene med formel II hvor NB<1>er acetylamino eller propionylamino fremstilles ved omsetning av forbindelsen med formel II hvor NB' er amino med et acetylerings- eller propionyleringsmiddel, fortrinnsvis eddiksyreanhydrid eller propionsyreanhydrid, hensiktsmessig ved oppvarming av reaktantene i et passende aprotisk opp løsningsmiddel, f.eks. pyridin, p-dioksan, tetrahydrofuran, dimetylformamid, 1,2-dimetoksyetan, og lignende.
Følgende eksempler vil illustrere oppfinnelsen ytterligere uten dermed å begrense den dertil.
A. 4- PY- 5- Q- 2- pyrimidinaminer
A- I. N, N- dimetyl- 4-( 3- pyridinyl)- 2- pyrimidinamin - Til
en oppløsning inneholdende 2,3 g natrium oppløst i 200 ml etanol ble det tilsatt 13,6 g 1,1-dimetylguanidinsulfat og 17,6 g 3-dimetylamino-l-(3-pyridinyl)-2-propen-l-on og den resulterende blanding ble tilbakeløpskokt i tre timer og fikk avkjøles. Det faste stoffet ble frafiltrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Resten ble opptatt i isopropylalkohol, oppløsningen gjort sur
med eddiksyre og filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet og opptatt i eter. Eterlaget ble behandlet med avfargende trekull, vasket flere ganger med 5% vandig kaliumbikarbonatoppløsning og deretter behandlet med etanolisk hydrogenklorid, omrørt godt, og det separerte, faste stoffet oppsamlet. Det faste stoffet ble omkrystallisert fra en minimum mengde varm metanol fulgt av tilsetning av etanol og avkjøling. Det utfelte produkt ble oppsamlet og tørket for oppnåelse av 9,2 g N,N-dimetyl-4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinamin som dets dihydroklorid,
smp. 230-241°C.
A- 2. N-( 2- hydroksyetyl)- N- metyl- 4-( 4- pyridinyl)-2- pyrimidinamin - Til en oppløsning inneholdende 5 g natrium oppløst i 300 ml etanol ble det tilsatt 20 g N-(2-hydroksy-etyl) -N-metylguanidinsulf at og 17,6 g 3-dimetylamino-1-(4-pyridinyl)-2-propen-l-on og blandingen ble oppvarmet under omrøring på et dampbad i 75 minutter. Reaksjonsblandingen ble gjort sur med eddiksyre, deretter gjort basisk med ammoniumhydroksyd og den resulterende oppløs-ning ble inndampet til tørrhet. Resten ble ekstrahert med eter og deretter med varm isopropylacetat. De kombi-nerte ekstraktene ble avkjølt, og det separerte, faste stoffet ble oppsamlet. Det faste stoffet ble oppløst i metylendiklorid, behandlet med avfargende trekull og filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet, resten opp-løst i isopropylalkohol, og alkoholoppløsningen behandlet med overskudd hydrogenklorid i absolutt etanol. Det separerte, faste stoffet ble oppsamlet, vasket suksessivt med isopropylalkohol, varm isopropylacetat og eter og tørket for oppnåelse av 22,5 g N-(2-hydroksyetyl)-N-metyl-4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin som dets dihydroklorid,
smp. 191-195°C.
Det ovenfor angitte mellomprodukt N-(2-hydroksyetyl)-N-metylguanidinsulfat ble fremstilt som følger:
En blanding inneholdende 83,6 g metylisotioureasulfat og
90 g N-(2-hydroksyetyl)metylamin ble oppvarmet på et dampbad under vakuum inntil det ikke ble utviklet mer metyl-merkaptan. Det gjenværende faste stoff ble kokt suksessivt med varm isopropylalkohol, varm absolutt etanol og deretter eter, og oppsamlet for oppnåelse av 91 g krystallinsk N-(2-hydroksyetyl)-N-metylguanidinsulfat. A- 3. N-( 2- hydroksyetyl)- N- metyl- 4-( 3- pyridinyl)- 2- pyrimidinamin som dets dihydrokloridhemihydrat, smp. 201-205°C, ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel A-2 ved bruk av 5,5 g natrium i 300 ml absolutt etanol, 22 g N-(2-hydroksyety1-N-metylguanidinsulfat, 17,6 g 3-dimetylamino-l-(3-pyridinyl)-2-propen-l-on og en tilbake-løpskokingsperiode på 90 minutter.
A- 4. N, N- dimetyl- 4-( 4- pyridinyl)- 2- pyrimidinamin - Til
500 ml absolutt etanol ble det tilsatt 26,4 g 3-dimetylamino-l- (4-pyridinyl) -2-propen-l-on, 19,1 g 1,1-dimetylguanidinsulfat og 7,6 g natriummetoksyd. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i tre timer, fikk avkjøles til romtemperatur og filtrert. Filtratet ble inndampet for å fjerne mesteparten av etanolen og ble deretter behandlet med flere volumdeler eter. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert, og filtratet konsentrert i vakuum for oppnåelse av 23,6 g viskøs orange olje. Oljen ble overført
til et silisiumdioksydgelsjikt (12,7 cm i diameter og 7,6 cm høyt) ved hjelp av 20 ml eter. Sjiktet ble eluert med eter,
og eterfraksjonene (alle inneholdendekun en flekk) ble kombinert og inndampet til tørrhet. Den resterende, viskøse olje krystalliserte ved avkjøling og skraping med en glass-
stav. Det faste stoffet ble oppdelt, triturert med et lite volum vannfri eter, oppsamlet og tørket i en vakuum-eksikator for å fjerne de siste spor av oppløsningsmiddel fra silisium-dioksydgelbehandlingen for oppnåelse av 16,3 g hygroskopisk N,N-dimetyl-4-(4-pyridinyl)-2-pyriminamin, smp. 44-47°C.
Syreaddisjonssalter av N,N-dimetyl-4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin fremstilles hensiktsmessig ved at det til en blanding av 1 g N,N-dimetyl-4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin i ca. 20 ml vandig metanol tilsettes den hensiktsmessige syre, f.eks. metansulfonsyre, konsentrert svovelsyre, konsentrert fosforsyre, til en pH-verdi på omkring 2-3, avkjøling av blandingen etter delvis inndampning og oppsamling av det utfelte saltet, f.eks. dimetansulfonat, sulfat, fosfat, respektivt. Syreaddisjonssaltet fremstilles også hensiktsmessig i vandig oppløsning ved tilsetning til vann under om-røring av molare ekvivalentmengder hver av N,N-dimetyl-4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin og den hensiktsmessige syren, f.eks. melkesyre eller saltsyre, for fremstilling henholdsvis av laktatet eller hydrokloridsaltet av N,N-dimetyl-4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin i vandig oppløs-ning.
A- 5. N, N, 5- trimetyl- 4-( 4- pyridinyl)- 2- pyrimidinamin, smp. 114-116°C, 9,5 g, ble oppnådd ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel A-5 ved benyttelse av 13,6 g N,N-dimetylguanidinsulfat, 20,9 g 3-dimetylamino-2-metyl-l-(4-pyridinyl)-2-propen-l-on, 5,4 g natriummetoksyd, 380 ml absolutt etanol og en tilbakeløpskokingsperiode på 17 timer.
Syreaddisjonssalter av N,N,5-trimetyl-4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin fremstilles hensiktsmessig ved at det til en blanding av 1 g N,N,5-trimetyl-4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin i ca. 20 ml vandig metanol tilsettes den passende syren, f.eks. metansulfonsyre, konsentrert svovelsyre, konsentrert fosforsyre, til en pH-verdi på ca. 2-3,
avkjøling av blandingen etter delvis inndampning og oppsamling av det utfelte salt, f.eks. dimetansulfonat, sulfat, fosfat, respektivt. Syreaddisjonssaltet fremstilles også hensiktsmessig i vanlig oppløsning ved tilsetning til vann under omrøring av molare ekvivalentmengder hver av N,N,5-trimetyl-4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin og den passende syren, f.eks. melkesyre eller svovelsyre, for dannelse henholdsvis av laktatet eller hydrokloridsaltet av N,N,5-trimetyl-4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin i vandig oppløs-
ning .
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel A-I, men ved anvendelse istedenfor 1,1-dimetylguanidinsulfat og 3-dimetylamino-1- (3-pyridinyl)-2-propen-l-on av molare ekvivalentmengder av det egnede guanidinderivat og 3-dimetylamino-2-Q-l-PY-2- propen-l-on, forventes oppnåelse av de tilsvarende 4-PY-5-Q-2-pyrimidinaminer i eksemplene fra A-6 til A-9.
A- 6. N-( 2- hydroksyetyl)- N- metyl- 4-( 2- metyl- 3- pyridinyl)-2- pyrimidinamin, ved anvendelse av N-(2-hydroksyetyl)-N-metylguanidinsulfat og 3-dimetylamino-l-(2-metyl-3-pyridinyl)-2-propen,1-on.
A- 7. N, N, 5- trimetyl- 4-( 5- metyl- 3- pyridinyl)- 2- pyrimidinamin, ved bruk av N,N-dimetylguanidinsulfat og 3-dimetylamino-2-metyl-l-(5-metyl-3-pyridinyl)-2-propen-l-on.
A- 8. 4-( 3- etyl- 4- pyridinyl)- N, N- dimetyl- 2- pyrimidinamin,
ved bruk av 1,1-dimetylguanidinsulfat og l-(3-etyl-4-pyridinyl)-3-dimetylamino-2-propen-l-on.
A- 9. N, N- dimetyl- 4-( 2, 6- dimetyl- 4- pyridinyl)- 2- pyrimidinamin, ved bruk av 1,1-dimetylguanidinsulfat og 3-dimetylamino-1-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)-2-propen-l-on.
B. 5- PY- 4- Q'- 2- pyrimidinaminer
B- l. 5-( 4- pyridinyl)- 2- pyrimidinamin - en blanding inneholdende 20 g 3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propen-l-al, 25 g guanidinkarbonat og 100 ml etanol ble tilbakeløpskokt i 4 timer og konsentrert i vakuum for å fjerne oppløsnings-middelet. Resten ble omrørt i iskaldt vann, og det krystal-linske produkt ble oppsamlet, vasket med vann og tørket for oppnåelse av 12,1 g 5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin, smp. 210-212°C.
Syreaddisjonssalter av 5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin fremstilles hensiktsmessig ved tilsetning til en blanding av 1 g 5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin i ca. 20 ml vandig metanol, av den passende syren, f.eks. metansulfonsyre, konsentrert svovelsyre, konsentrert fosforsyre, til en pH-verdi på omkring 2-3, avkjøling av blandingen etter delvis inndampning og oppsamling av det utfelte salt, f.eks. dimetansulfonat, sulfat, fosfat, respektivt. Syreaddisjonssaltet fremstilles også hensiktsmessig i vandig oppløsning ved tilsetning til vann under omrøring av molare ekvivalentmengder hver av 5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidin og den passende syren, f.eks. melkesyre eller saltsyre, for fremstilling henholdsvis av laktatet eller hydrokloridsaltet av 5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin i vandig oppløsning.
B- 2. N, N- dimetyl- 5-( 4- pyridinyl)- 2- pyrimidinamin, smp. 176-178°C, 5,8 g, ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel B-l under anvendelse av 17,6 g 3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propen-l-al, 27,2 g 1,1-dimetylguanidinsulfat, 10,8 g natriummetoksyd, 100 ml etanol og omkrystallisering av produktet fra etanol.
B- 3. N, N- dimetyl- 5-( 3- pyridinyl)- 2- pyrimidinamin - En blanding inneholdende 17 g 3-dimetylamino-2-(3-pyridinyl)-2-propen-l-al, 13,6 g 1,1-dimetylguanidinsulfat, 16 g natriummetoksyd og 500 ml metanol ble tilbakeløpskokt i 3 timer og deretter hensatt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne oppløsningsmiddelet, og vann ble tilsatt til resten. Det faste stoffet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket. Det faste stoffet ble oppløst i 6 N saltsyre, oppløsningen ble filtrert gjennom diatoméjord, og filtratet behandlet med isopropylalkohol og avkjølt. Det separerte produktet ble oppsamlet, vasket suksessivt med isopropylalkohol og eter, og tørket for oppnåelse av 4 g N,N-dimetyl-5-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinamin som dets hydroklorid, smp. 295°C med dekomponering.
B- 4. 4- metyl- 5-( 4- pyridinyl) 2- pyrimidinamin - En blanding inneholdende 15,6 g 3-dimetylamino-3-metyl-2-(4-pyridinyl)-2-propen-l-al, 17,7 g guanidinkarbonat, 5,4 g natriummetoksyd og 150 ml absolutt etanol ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer og deretter oppvarmet på et dampbad i ca. 20 minutter og avkjølt. Reaksjonsblandingen ble strippet i vakuum, og det resulterende faste resten ble opp-slemmet med vann, blandingen surgjort under anvendelse av eddiksyre og anbragt i et kjøleskap natten over. Det separerte faste stoffet ble oppsamlet, tørket i en vakkum-ovn ved 60°C, omkrystallisert fra varm metanol og tørket
i vakuum ved 95°C for oppnåelse av 9,6 g 4-metyl-5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin, smp. 215-217°C.
B- 5. N-[ 5-( 4- pyridinyl)- 2- pyrimidinyl] acetamid - En blanding inneholdende 17,2 g 5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin, 61,2 g eddiksyreanhydrid og 200 ml pyridin ble tilbakeløpskokt
i 2 timer og avkjølt. Det separerte faste stoffet ble opp-
samlet, vasket suksessivt med etanol og eter og deretter tørket. Det faste stoffet ble omkrystallisert fra dimetylformamid, vasket suksessivt med etanol og eter, og tørket for oppnåelse av 10 g N-[5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-acetamid, smp. 261-264°C.
B- 6. N-[ 5-( 4- pyridinyl)- 2- pyrimidinyl] propanamid - En blanding inneholdende 17 g 5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin,
78 g propionsyreanhydrid og 500 ml kloroform ble tilbake-løpskokt i 90 minutter hvoretter ingen reaksjons syntes å ha funnet sted. Til reaksjonsblandingen ble det til-
satt 30 ml pyridin og tilbakeløpskoking ble fortsatt i 4 timer, hvoretter ingen reaksjon syntes å ha funnet sted. Kloroformen ble deretter strippet av i vakuum, 200 ml pyridin ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 40 timer og avkjølt. Det separerte, faste stoffet ble oppsamlet, vasket med etylacetat og tørket. Filtratet ble strippet i vakuum, og den resulterende resten ble behandlet med kaldt vann, oppsamlet, og vasket med en liten mengde vann og tørket. De faste stoffene ble kombinert, omkrystallisert fra dimetylformamid, vasket suksessivt med etanol og eter og tørket for oppnåelse av 9,5 g N-[5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-proamid, smp. 220-223°C.
Syreaddisjonssalter av N-[5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-propanamid fremstilles hensiktsmessig ved at det til en blanding av 1 g N-[5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-
propanamid i ca. 20 ml vandig metanol tilsettes den passende syren, f.eks. metansulfonsyre, konsentrert svovelsyre, konsentrert fosforsyre, til en pH-verdi på ca. 2-3, avkjøling av blandingen etter delvis inndampning og oppsamling av det utfelte saltet, f.eks. dimetansulfonat, sulfat, fosfat, respektivt. Syreaddisjonssaltene fremstilles også hensiktsmessig i vandig oppløsning ved tilsetning til vann under omrøring av molare ekvivalentmengder hver av N-[5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-propanamid og den passende syren, f.eks.
melkesyre eller saltsyre, for fremstilling henholdsvis av laktatet eller hydrokloridsaltet av N-[5-(4-pyridinyl)-2- pyrimidinyl]-propanamid i vandig oppløsning.
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel B-l eller B-2 ved
bruk i stedet for 3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propen-l-al eller 3-dimetylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propen-l-al og 1,1-dimetylguanidinsulfat eller guanidinkarbonat, molare ekvivalentmengder av det passende 3-dimetylamino-3-Q'-2-PY-propen-l-al og guanidinderivat, fortsettes det at tilsvarende forbindelser ifølge eksemplene B-7 til B-ll kan oppnås.
B- 7. 5-( 3- pyridinyl)- 2- pyrimidinamin, ved bruk av 3-dimetylamino-2-(3-pyridinyl)-2-propen-l-al og guanidinkarbonat.
B- 8. 5-( 2- metyl- 3- pyridinyl)- 2- pyrimidinamin, ved bruk av 3- dimetylamino-2-(2-metyl-3-pyridinyl)-2-propen-l-al og guanidinkarbonat.
B- 9. 5-( 2- metyl- 4- pyridinyl)- 2- pyrimidinamin, ved bruk av 3-dimetylamino-2-(2-metyl-4-pyridinyl)-2-propen-l-al og guanidinsulfat.
B- 10. 4- metyl- 5-( 5- metyl- 3- pyridinyl)- 2- pyrimidinamin, ved bruk av 3-dimetylamino-3-metyl-2-(5-metyl-3-pyridinyl)-2-propen-l-al og guanidinsulfat.
B- ll. N, N- dimetyl- 5-( 2, 6- dimetyl- 4- pyridinyl)- 2- pyrimidinamin, ved bruk av 3-dimetylamino-2-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)-2-propen-l-al og 1,1-dimetylguanidinsulfat.
Brukbarheten av forbindelsene med formler I og II eller farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter derav som kardiotoniske midler demonstreres ved deires effektivitet i standard farmakologiske testmetoder, f.eks. ved å bevirke en betydelig økning i kontraktilkraften til det isolerte atria fra katt, marsvin eller svin og til papillærmuskelen og/eller ved å bevirke en betydelig økning i hjerte-kontraktilkraften hos bedøvet hund med lave eller minimale endringer i hjertehastigheten og blodtrykket. Detaljerte beskrivelsen av disse testmetoder angis i US patent 4.072.746.
Ved testing i forbindelse med metoden for isolert atria hos katt eller marsvin og papillærmuskelmetoden, ble det funnet at forbindelsene med formler I og II eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav ved doser på 10, 30,
100 og/eller 300 yg/ml, bevirket signifikante økninger, dvs. over 25% (katt) eller 30% (marsvin) i papillærmuskelkraften og signifikante økninger, dvs. over 25% (katt) eller 30%
(marsvin), i høyre atrialkraft, mens de forårsaket lavere prosentvis økning i høyre atrial hastighet. P.g.a. de lavere kontrollaktive spenninger i marsvinvev blir den prosentvise endring fra kontrollverdier for både hastighet- og kraft-responser noe forhøyet, dvs. 5%. Således, mens kardiotonisk aktivitet konstateres med en økning i papillærmuskelkraft eller høyre atrialkraft på 26% eller derover i forsøket med katt, bestemmes tilsvarende aktivitet i marsvintesten med en økning i papillærmuskelkraft eller høyre atrial-
kraft på 31% eller over dette. Ved testing ved en eller flere av de nevnte dosenivåer ved denne metode i testen med katt eller marsvin, ble det f.eks. funnet at forbindelsene i oppfinnelsen bevirket respektive økninger i papillærmuskelkraft (PMF) og høyre atrialkraft (RAF) som gitt i tabell A.
Ved testing ved metoden med bedøvet hund ble det funnet
at forbindelsene med formel I eller II ved doser på
3,0 og/eller 10,0 mg/kg administrert intravenøst, forårsaket
betydelige økninger, dvs. 25% eller derover, i hjerte-kontraktilkraft eller hjertekontraktilitet med lavere endringer i hjertehastighet og blodtrykk. F.eks., ved testing ved en eller flere av nevnte dosenivåer ved hjelp av denne metode, ble det funnet at forbindelsene i eksemplene B-2, B-5 og B-6 forårsaket økninger fra ca. 30% til 90%
i kontraktilkraft og lavere endringer i hjertehastighet og blodtrykk.
Et kardiotonisk preparat omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer, og som aktiv komponent deri, den kardiotoniske forbindelsen med formel I eller II eller farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav. En fremgangsmåte for å øke hjertekontraktilitet hos en pasient som krever en slik behandling, omfatter administrasjon til en slik pasient av en kardiotonisk effektiv mengde av forbindelsen med formel I eller II eller farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav. I klinisk praksis vil forbindelsen eller et salt derav normalt administreres oralt eller parenteralt i en rekke forskjellige doseringsformer.
Faste preparater for oral administrasjon innbefatter kompri-merte tabletter, piller, pulvere og granulater. I slike faste preparater blir i det minste en av de aktive forbindelsene sammenblandet med minst ett inert fortynningsmiddel slik som stivelse, kalsiumkarbonat, sukrose eller laktose. Disse preparater kan også inneholde ytterligere stoffer andre enn inerte fortynningsmidler, f.eks. smøremidler, slik som magnesiumstearat, kalk og lignende.
Flytende preparater for oral administrasjon innbefatter farmasøytisk akseptable emulsjoner, oppløsninger, suspensjoner, siruper og eleksirer inneholdende inerte fortynningsmidler som vanlig benyttes innen teknikken, slik som vann og flytende parafin. Foruten inerte fortynningsmidler kan slike preparater også inneholde hjelpestoffer slik som fuktemidler og suspensjonsmidler, og søtnings-, smaks-, parfymerings- og preserveringsmidler. Ifølge oppfinnelsen innbefatter forbindelsene for oral administrasjon også kapsler av absorberbart materiale slik som gelatin, inneholdende nevnte aktive komponent med eller uten tilset-ningen av fortynningsmidler eller eksipienser.
Preparater ifølge oppfinnelsen for parenteral administrasjon innbefatter sterile, vandige, vandig-organiske, og organiske oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Eksempler på organiske oppløsningsmidler eller suspensjonsmedier er propylen-glykol, polyetylenglykol, vegetabilske oljer slik som oliven-olje og injiserbar organisk ester slik som etyl oleat. Disse preparater kan også inneholde hjelpestoffer slik som stabiliserings-, preserverings-, fukte-, emulgerings- og dispergeringsmidler.
De kan steriliseres f.eks. ved filtrering gjennom et bakterie-tilbakeholdende filter, ved inkorporering av steriliserings-midler i preparatene, ved bestråling eller ved oppvarming.
De kan også fremstilles i form av sterile, faste preparater som kan oppløses i sterilt vann eller et eller annet sterilt injiserbart medium umiddelbart før bruk.
Prosentandelen av aktiv komponent i nevnte preparat og fremgangsmåten for økning av hjertekontraktilitet kan varieres slik at en egnet dose oppnås. Dose administrert til en spesiell pasient er variabel, avhengig av legens bedømmelse ved bruk av kriteriene: administrasjonsvei, behandlings-varighet, pasientens størrelse og tilstand, virknings-
graden av den aktive komponent og pasientens reaksjon overfor denne. En effektiv doseringsmengde av aktiv komponent kan således bare bestemmes av den lege som betrakter alle kriteriene og anvender sin beste bedømmelse på pasientens vegne.
1. Forbindelse,karakterisertved formelen:
eller et syreaddisjonssalt derav, hvor PY er 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med en eller to lavere alkylsubstituenter, Q og Q' hver er hydrogen eller metyl,
NB er dimetylamino eller N-(2-hydroksyetyl)metylamino,
og NB' er amino, dimetylamino, acetylamino eller propionylamino. 2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat PY er 4-pyridinyl eller 3-pyridinyl, og Q er hydrogen. 3. Forbindelse ifølge krav 1, med formel I,karakterisert vedat PY er 4-pyridinyl,
Q er hydrogen og NB er dimetylamino.
4. Forbindelse ifølge krav 1, med formel I,karakterisert vedat PY er 3-pyridinyl,
Q er hydrogen og NB er dimetylamino.
5. Forbindelse ifølge krav 1, med formel I,
hvor PY er 3-pyridinyl, Q er hydrogen og NB er N-(2-hydroksy-etyl )metylamino. 6. Forbindelse ifølge krav 1, med formel II,karakterisert vedat PY er 4-pyridinyl,
Q' er metyl og NB' er amino.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse
ifølge krav 1,karakterisert vedat man a. oppvarmer 1,1-dimetylguanidin eller 1-metyl-1-(2-hydroksyetyl)guanidin, eller et syreaddisjonssalt av nevnte guanidin, med 3-dimetylamino-2-Q-l-PY-2-propen-l-on for fremstilling av en forbindelse med formel I, eller b. oppvarmer guanidin eller N,N-dimetylguanidin, eller et syreaddsjonssalt av nevnte guanidin, med 3-dimetylamino-2-PY-3-Q<1->2-propen-l-al for fremstilling av en forbindelse med formel II hvor NB<1>er amino eller dimetylamino, og, om ønsket, omsetter en oppnådd forbindelse med formel II hvor NB' er amino, med et acetylering- eller propionyleringsmiddel for fremstilling av en forbindelse hvor NB' er acetylamino eller propionylamino, og, om ønsket, omdanner en oppnådd forbindelse i dens frie baseform til et syreaddisjonssalt derav. 8. Kardiotonisk preparat for økning av hjertekontraktilitet,karakterisert vedat det innbefatter en farmasøytisk akseptabel inert bærer og, som aktiv komponent deri, en kardiotonisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-6 eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav. 9. Forbindelse for økning av hjertekontraktilitet hos en pasient som krever slik behandling ved oral eller parenteral administrasjon,karakterisertved at det utgjøres av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-6, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

Claims (6)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen:
eller et syreaddisjonssalt derav, hvor PY er 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl som har en eller to lavere alkylsubstituenter, Q og Q <1> hver er hydrogen eller metyl, NB er dimetylamino eller N-(2-hydroksy-etyl) metylamino og NB' er amino, dimetylamino, acetylamino, eller propionylamino, karakterisert ved at man a. oppvarmer 1,1-dimetylguanidin eller 1-metyl-1-(2-hydroksyetyl)guanidin, eller et syreaddisjonssalt av nevnte guanidin, med 3-dimetylamino-2-Q-l-PY-2-propen-l-on for fremstilling av en forbindelse med formel I, eller b. oppvarmer guanidin eller N,N-dimetylguanidin, eller et syreaddisjonssalt av nevnte guanidin, med 3-dimetylamino-2-PY-3-Q'-2-propen-l-al for fremstilling av en forbindelse med formel II hvor NB' er amino eller dimetylamino, og, om ønsket, omsetter en oppnådd forbindelse med formel II hvor NB' er amino, med et acetylerings- eller propionyleringsmiddel for fremstilling av en forbindelse hvor NB ' er acetylamino eller propionylamino, og, om ønsket, omdanner en oppnådd forbindelse i sin frie baseform til et syreaddisjonssalt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at PY er 4-pyridinyl eller 3-pyridinyl og Q er hydrogen.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formel I hvor PY er 4-pyridinyl, Q er hydrogen og NB er dimetylamino.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formel I hvor PY er 3-pyridinyl, Q er hydrogen og NB er dimetylamino.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formel I hvor PY er 3-pyridinyl, Q er hydrogen og NB er N-(2-hydroksyetyl)metylamino.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formel II hvor PY er 4-pyridinyl, Q <1> er metyl og NB' er amino.
NO851066A 1983-07-25 1985-03-18 Pyridinyl-2-pyrimidinaminer egnet som kardiotoniske midler samt fremstilling derav NO851066L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/516,820 US4512993A (en) 1983-07-25 1983-07-25 4(Or 5)-(pyridinyl)-2-pyrimidinamines and cardiotonic use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO851066L true NO851066L (no) 1985-03-18

Family

ID=24057230

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO851066A NO851066L (no) 1983-07-25 1985-03-18 Pyridinyl-2-pyrimidinaminer egnet som kardiotoniske midler samt fremstilling derav

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4512993A (no)
EP (1) EP0150206A4 (no)
JP (1) JPS60501952A (no)
KR (1) KR850001192A (no)
AU (1) AU561765B2 (no)
DK (1) DK127385D0 (no)
FI (1) FI73988C (no)
IL (1) IL72307A (no)
IT (1) IT1176419B (no)
NO (1) NO851066L (no)
NZ (1) NZ208818A (no)
PH (1) PH20211A (no)
WO (1) WO1985000604A1 (no)
ZA (1) ZA845263B (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4876252A (en) * 1986-01-13 1989-10-24 American Cyanamid Company 4,5,6-substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines
SG47583A1 (en) * 1986-01-13 1998-04-17 American Cyanamid Co 4,5,6-Substituted-n- (substituted-phenyl) -2- pyrimidinamines
US4788195A (en) * 1986-01-13 1988-11-29 American Cyanamid Company 4,5,6-substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines
TW440563B (en) * 1996-05-23 2001-06-16 Hoffmann La Roche Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof
US5952331A (en) * 1996-05-23 1999-09-14 Syntex (Usa) Inc. Aryl pyrimidine derivatives
US5958934A (en) * 1996-05-23 1999-09-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Aryl pyrimidine derivatives and uses thereof
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
USRE43932E1 (en) 1997-07-18 2013-01-15 Novartis Ag Crystal modification of a N-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use
WO2009007187A1 (de) * 2007-07-09 2009-01-15 Basf Se Substituierte 5-hetarylpyrimidine

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US30024A (en) * 1860-09-11 Chaeles b
US4018770A (en) 1975-03-03 1977-04-19 Sterling Drug Inc. N-(2-(pyridinyl)-4-pyrimidinyl)-aminomethylenemalonates and analogs
US4086233A (en) * 1976-07-23 1978-04-25 Sterling Drug Inc. 4-(Substituted-amino)-2-(pyridinyl) pyrimidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IT8421939A0 (it) 1984-07-18
IL72307A0 (en) 1984-11-30
EP0150206A1 (en) 1985-08-07
FI851112A0 (fi) 1985-03-20
NZ208818A (en) 1988-02-12
DK127385A (da) 1985-03-21
FI73988C (fi) 1987-12-10
KR850001192A (ko) 1985-03-16
FI73988B (fi) 1987-08-31
EP0150206A4 (en) 1986-03-18
IT1176419B (it) 1987-08-18
WO1985000604A1 (en) 1985-02-14
DK127385D0 (da) 1985-03-21
PH20211A (en) 1986-10-20
US4512993A (en) 1985-04-23
IL72307A (en) 1987-12-20
IT8421939A1 (it) 1986-01-18
AU561765B2 (en) 1987-05-14
FI851112L (fi) 1985-03-20
AU3153084A (en) 1985-03-04
JPS60501952A (ja) 1985-11-14
ZA845263B (en) 1985-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO811040L (no) Diaminopyridiner og fremgangsmaate til deres fremstilling
NO802507L (no) 6-pyridazinoner med kardiotonisk virkning.
NO851066L (no) Pyridinyl-2-pyrimidinaminer egnet som kardiotoniske midler samt fremstilling derav
US4504482A (en) [5(or 4)-(Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]ureas and cardiotonic use thereof
US4298609A (en) 4,5-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol and salts, their preparation and use as blood pressure lowering agents
US4391811A (en) 2-Amino-6-(pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridines and their cardiotonic use
US4304775A (en) 3-Hydrazino-6-(pyridinyl) pyridazines and cardiotonic use thereof
NO803911L (no) 3-acylamino-5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate til fremstilling derav
US4317827A (en) 4-[4(or 3)-Acylaminophenyl]pyridines and their use as cardiotonics
US4305948A (en) N-Hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinimidamide and their cardiotonic use
US4346221A (en) Preparation of 4-amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones from 6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones
US4473571A (en) 8-Substituted-2-(4-pyridinyl)-9H-purin-6-amines and their cardiotonic use
US4590194A (en) 3-[methyl or dimethyl)amino]-6-(pyridinyl)pyridazines and their cardiotonic use
US4374141A (en) 2-Substituted amino-5-(pyridinyl)-nicotinamides and their cardiotonic use
US4362734A (en) 2-(Substituted-amino)-5-(pyridinyl-nicotinonitriles, and their cardiotonic use
US4337253A (en) 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone and its use as a cardiotonic
US4305943A (en) 4-Amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics
US4304776A (en) 4-Substituted-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones and their use as intermediates and cardiotonics
US4376775A (en) N-[4-(4-Pyridinyl)phenyl]ureas and their cardiotonic use
US4354026A (en) 3-Chloro-6-(pyridinyl)-pyridazines
US4338446A (en) Di-(lower-alkyl)hydroxy-[2-oxo-2-(pyridinyl)ethyl]-propanedioates
US4503228A (en) 2-(Pyridinyl)-4,5,6-pyrimidinetriamines
US4377585A (en) Use of 4-[4(or 3)-aminophenyl]pyridines as cardiotonic agents
US4362735A (en) 3-[(3-Oxo-1-butenyl)amino]-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones and their cardiotonic use
US4339584A (en) Process for preparing 3-amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones via N-hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinimidamide by reaction with polyphosphoric acid