FI73988C - Foerfarande foer framstaellning av nya kardiotoniskt verkande pyridinyl-2-pyrimidinaminderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya kardiotoniskt verkande pyridinyl-2-pyrimidinaminderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73988C FI73988C FI851112A FI851112A FI73988C FI 73988 C FI73988 C FI 73988C FI 851112 A FI851112 A FI 851112A FI 851112 A FI851112 A FI 851112A FI 73988 C FI73988 C FI 73988C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyridinyl
- acid
- pyrimidinamine
- dimethylamino
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
! 73988
Menetelmä uusien kardiotonisesti vaikuttavien pyridinyyli- 2-pyrimidinamiinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien kaavojen I ja II 5 mukaisten pyridinyyli-2-pyridiinijohdannaisten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, -O- „ 10 1 joissa kaavoisa PY on 4- tai 3-pyridinyyli, Q ja Q' tarkoittavat vetyä tai metyyliä, NB on dimetyyliamino tai N-(2-hydroksietyyli)metyyliamino ja NB' on amino, dimetyyliamino, asetyyliamino tai propionyyliamino.
15 Näillä yhdisteillä on kardiotoninen vaikutus.
Julkaisussa J. Med. Chem. 21 (1978) 623-628 on 4-(4-pyridinyyli)-2-pyrimidinamiinin (nro 4a) ja N-metyyli-4-(4-pyridinyyli)-2-pyrimidinamiinin (nro 4g) ilmoitettu olevan aktiivista tutkittaessa niiden anti-inflammatorista vaiku-20 tusta karrageenanilla aiheutettua ödemaa vastaan rotalla, mutta niiden mainittiin olevan inaktiivisia tutkittaessa vaikutusta apuaineella aiheutettua ödeemaa vastaan rotalla. Muita yhdisteitä, joiden ilmoitettiin olevan aktiivisia karrageenanilla aiheutettua ödeemaa vastaan olivat 4-(3-25 pyridinyyli)-2-pyrimidinamiini (4e), 5-metyyli-4-(4-pyridi-nyyli)-2-pyrimidinamiini (4p) sekä 4-(4-pyridinyyli)-2-: pyrimidinamiinin N-asetyyli- ja N-propionyylijohdannainen (4h ja 4i). Näiden yhdisteiden anti-inflammatorisen aktiivisuuden suhteen on julkaisussa todettu seuraavaa: 30 "Yksikään niistä yhdisteistä, joiden vaikutusta apu aineella aiheutettua ödeemaa vastaan tutkittiin rotalla, ei :·. osoittanut sen tasoista aktiivisuutta, joka olisi riittänyt antamaan aihetta jatkotutkimukseen. Lisätutkimuksen perusteella kävisi ilmi, että nämä yhdisteet antavat virheelli-: " 35 siä positiivisia tuloksia karrageenanilla aiheutetussa ödeema-koemallissa." 2 73988
Julkaisussa kuvattuja yhdisteitä 4a ja 4g valmistettiin antamalla 3-dimetyyliamino-l-(4-pyridyyli)-2-propen-l-onin reagoida guanidiinin tai vastaavasti 1-metyyliguani-diinin kanssa. Yhdiste 4e valmistettiin antamalla 3-dimetyy-5 liamino-1-(3-pyridinyyli)-2-propen-l-onin reagoida gaunidii-nin kanssa, ja yhdiste 4p valmistettiin antamalla 2-dimetyy-liamino-3-metyyli-l-(4-pyridinyyli)-2-propen-l-onin reagoida guanidiinin kanssa.
Antiallergisina aineina käyttökelpoisia isomeerisiä 10 2-(4- tai 3-pyridinyyli)-4-pyrimidinamiineja on kuvattu US- patenttijulkaisuissa 4 086 233 ja RE 30 024 (US-patentti-julkaisun 4 032 523 korvaava uusi patenttijulkaisu). N-asetyyli-2-(4-pyridinyyli)-4-pyrimidinamiini sekä muita N-alkanoyyliyhdisteitä esitetään välituotteina US-patentti-15 julkaisussa 4 118 571.
Nyt on yllättäen havaittu, että kaavojen I ja II mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia kardiotonisina aineina.
Edullisia kaavojen I ja II mukaisia yhdisteitä ovat 20 ne, joissa PY on4-pyridinyyli tai 3-pyridinyyli, Q on vety, Q' on metyyli, NB tarkoittaa samaa kuin edellä ja NB' on amino.
Kaavojen I ja II mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia sekä vapaan emäksen muodossa että happoadditiosuolo-25 jen muodossa. Sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat ne, jotka saadaan mineraalihapoista, kuten rikkihaposta, fosforihaposta tai sulfamiinihaposta, tai orgaanisista hapoista, kuten etikkahaposta, sitruunahaposta, maitohaposta, viinihaposta, metaanisulfonihaposta, etaanisul-30 fonihaposta, bentseenisulfonihaposta, p-tolueenisulfoni- haposta, sykloheksyylisulfamiinihaposta, kiinahaposta (1,3, 4-tetrahydroksisykloheksaanikarboksyylihaposta) tai vastaavasta.
Kaavojen I ja II mukaisia yhdisteitä ja niiden happo-35 additiosuoloja voidaan valmistaa siten, että 3 73988 a) 1,1-dimetyyliguanidiinia tai 1-metyyli-l-(2-hydrok-sietyyli)guanidiinia tai mainitun guanidiinin happoadditio-suolaa kuumennetaan 3-dimetyyliamino-2-Q-l-PY-2-propen-l-onin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, tai 5 b) gaunidiinia tai Ν,Ν-dimetyyliguanidiinia tai mai nitun guanidiinin happoadditiosuolaa kuumennetaan 3-dimetyy-liamino-2-Q-PY-3-Q'-2-propen-l-aalin kanssa, jolloin muodostuu kaavan II mukainen yhdiste, jossa NB' on amino tai dimetyyliamino, ja haluttaessa, saatu kaavan II mukainen 10 yhdiste, jossa NB' on amino, saatetaan reagoimaan asety-lointi- tai propionylointiaineen kanssa kaavan II mukaisen yhdisteen muodostamiseski, jossa NB' on asetyyliamino tai propionyyliamino; ja haluttaessa, saatu vapaa emäs muutetaan happoadditiosuolaksi.
15 Happoadditiosuolat valmistetaan joko liuottamalla vapaa emäs vesi- tai vesi-alkoholiliuokseen tai muihin sopiviin liuottimiin, jotka sisältävät sopivaa happoa, ja eristämällä suola haihduttamalla liuos, tai antamalla vapaan emäksen ja hapon reagoida orgaanisessa liuottimessa, 20 jossa tapauksessa suola erottuu suoraan tai se voidaan saada väkevöimällä liuos.
: Menetelmävaihtoehdon a) mukaan 1,1-dimetyyliguanidii nia tai 1-metyyli-l-(2-hydroksietyyli)guanidiinia, edullisesti happoadditiosuolan, esimerkiksi sulfaatin tai karbo-25 naatin muodossa kuumennetaan 3-dimetyyliamino-2-Q-l-PY-2-propen-l-onin kanssa. Guanidiinisuolan ollessa valmistettu : vahvasta haposta, esimerkiksi rikki- tai kloorivetyhaposta, reaktio toteutetaan alemmassa alkanolissa olevan emäksen, kuten alemman alkoksidin läsnäollessa, edullisesti refluksoi-30 dussa etanolissa tai metanolissa olevan natriumetoksidin tai -metoksidin läsnäollessa. Emäs ei ole välttämätön käy-tettäessä heikon hapon guanidiinikarbonaattia tai -asetaat-tia. Liuottimia, esimerkiksi n-propanolia, 2-propanolia, p-dioksaania, tetrahydrofuraania, dimetyyliformamidia, 1,2-: ' 35 dimetoksietaania ja vastaavia, voidaan myös käyttää.
4 73988 3-dimetyyliamino-2-Q-l-PY-2-propen-l-onivälituotteet ovat yleisesti tunnettuja ja ne valmistetaan tunnetuin menetelmin, esimerkiksi julkaisussa J. Med. Chem. 21 (1978) 623-628 kuvatulla tavalla.
5 Menetelmävaihtoehdon b) mukaan guanidiinia tai N,N- dimetyyliguanidiinia tai niiden suolaa, esimerkiksi sulfaattia tai karbonaattia, kuumennetaan 3-dimetyyliamino-2-PY- 3-Q’-2-propen-l-aalin kanssa. Tämä reaktio voidaan toteuttaa edellä menetelmävaihtoehdon a) yhteydessä kuvatulla 10 tavalla.
3-dimetyyliamino-2-PY-3-Q'-2-propen-l-aalivälituotteet ovat yleisesti tunnettuja ja ne valmistetaan tunnetuin menetelmin (US-patenttijulkaisu 4 004 012).
Kaavan II mukaiset yhdisteet, jossa NB' on asetyyli-15 amino tai propionyyliamino, valmistetaan antamalla kaavaa II mukaisen yhdisteen, jossa NB' on amino, reagoida asety-loivan tai propionyloivan aineen, edullisesti etikkahappo-tai propionihappoanhydridin, kanssa kuumentaen reagoivia aineita sopivasti aproottisessa liuottimessa, esimerkiksi 20 pyridiinissä, p-dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, dimetyy-liformamidissa, 1,2-dimetoksietaanissa tai vastaavassa.
Kaavoja I ja II mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttiset! hyväksyttävien suolojen käyttökelpoisuuden kardiotonisina aineina osoittaa niiden tehokkuus tavanomai-25 sissa farmakologisissa testimenetelmissä, esimerkiksi eristettyjen kissan tai marsun sydämen eteisten ja papillaari-sen lihaksen supistumisvoiman huomattavan kasvun aikaansaannissa ja/tai sydäemn supistumisvoiman huomattavan kasvun aikaansaannissa nukutetulla koiralla sydämen lyöntiti-30 heyden ja verenpaineen muutosten ollessa pieniä tai merkityksettömiä. Näiden testimenetelmien yksityiskohtaiset kuvaukset ilmenevät US-patenttijulkaisusta 4 072 746.
Tutkittaessa menetelmällä, jossa käytetään eristettyjä kissan tai marsun eteisiä ja papillaarista lihasta, to-35 dettiin kaavojen I ja II mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen annok- 5 73988 sinä 10, 30, 100 ja/tai 300 ^ug/ml saavan aikaan huomattavia lisäyksiä, so. yli 25 %sn (kissa) tai 30 %:n (marsu) lisäyksiä, papillaarisen lihaksen supistumisvoimassa ja huomattavia lisäyksiä, so. yli 25 %:n (kissa) tai 30 %:n (marsu) 5 lisäyksiä, oikean eteisen supistusvoimassa oikean eteisen sykkimistiheyteen aiheutetun kohoamisen ollessa samalla prosentuaalisesti pienempi. Marsun kudosten pienenhköjen aktiivisten vastustusjännitysten vuoksi prosentuaalinen muutos sekä sykkimistiheys- että supistumisvoimavasteen vertailu-10 arvoista kasvaa hiukan, so. 5 %. Siten kun kardiotoninen aktiivisuus todetaan kissakokeessa papillaarisen lihaksen tai oikean eteisen supistusvoiman lisääntymisestä 26 % tai enemmän, niin vastaavan aktiivisuuden merkkinä on marsuko-keessa papillaarisen lihaksen tai oikean eteisen supistumis-15 voiman lisääntyminen 31 % tai enemmän. Testattaessa kaavojen I ja II mukaisia yhdisteitä kissa- tai marsukokeessa käyttäen mainittuja annostasoja todettiin ko. yhdisteiden saavan aikaan lisäystä papillaarisen lihaksen supistumisvoimassa (PMF) ja oikean eteisen supistumisvoimassa (RAF) 20 seuraavasti:
Taulukko A
: Kardiotoninen aktiivisuus in vitro
Esi- Kissa tai Annos Prosentuaalinen lisäys
merkki marsu juq/ml RARa RAF*3 PMFC
25 1 kissa 100 48 57 104 3/4 2 kissa 30 20 26 38 3/5 100 44 51 66 3/5 3 marsu 30 10 32 56 6/8 100 19 118 127 6/8 4 kissa 30 30 34 63 3/5 30 100 30 107 179 3/5 5 marsu 100 0 36 68 3/4 6 kissa 30 8 26 26 2/3 \ 100 12 40 79 2/3 7 marsu 100 41 279 51 3/5 r 35 8 kissa 100 33 57 63 2/2 9 marsu 10 20 50 84 3/5 30 49 96 147 3/5 100 60 191 198 3/5 6 73988
Taulukko A (jatkoa)
Kardiotoninen aktiivisuus in vitro Prosentuaalinen lisäys
Esi- Kissa tai Annos 5 merkki marsu «q/rnl RARa RAFb PMFC Nd 10 kissa 100 15 31 54 2/5 11 kissa 300 15 58 36 2/2 a) Oikean eteisen sykkimistiheys (right atrial rate).
10 b) Oikean eteisen supistumisvoima (right atrial force).
c) Papillaarisen lihaksen supistumisvoima (papillary muscle force).
d) Preparaattien lukumäärä.
Mainitulla nukutettu koira-menetelmällä testattaessa 15 kaavojen I ja II mukaisten yhdisteiden havaittiin annoksina 3,0 ja/tai 10 mg/kg laskimoon annettuina saavan aikaan huomattavia lisäyksiä, so. 25 %:n tai sitä suurempia lisäyksiä, sydämen supistumisvoimassa tai sydämen kontraktiliteetissa sydämen lyöntitiheyden ja verenpaineen muutosten ollessa 20 samalla pienempiä. Käyttäen edellä mainittuja annostasoja esimerkkien 7, 10 ja 11 mukaisten yhdisteiden todettiin saavan aikaan noin 30-90 %:n lisäyksiä supistumisvoimassa ja aiheuttavan pienempiä muutoksia sydämen lyöntitiheyteen ja verenpaineeseen.
25 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä lähemmin ra joittamatta sitä kuitenkaan niihin.
Esimerkki 1 N,N-dimetyyli-4-(3-pyridinyyli)-2-pyrimidinamiini Liuokseen, joka sisälsi 2,3 g natriumia liuotettuna 30 200 mlraan etanolia, lisättiin 13,6 g 1,1-dimetyyliguani- diinisulfaattia ja 17,6 g 3-dimetyyliamino-l-(3-pyridinyyli) -2-propen-l-onia, ja tulokseksi saatua seosta refluksoi-tiin kolme tuntia ja sen annettiin jäähtyä. Kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin.
35 Jäännös liuotettiin isopropyylialkoholiin ja liuos tehtiin happamaksi etikkahapolla ja suodatettiin. Suodos haihdutet- 7 73988 tiin kuiviin ja jäännös liuotettiin eetteriin. Eetteriker-ros käsiteltiin värinpoistohiilellä, pestiin useaan kertaan 5-%:isella kaliumkarbonaatin vesiliuoksella ja käsiteltiin sitten kloorivedyn etanoliliuoksella, seosta sekoitettiin 5 hyvin ja erottunut kiinteä aine kerättiin. Kiinteä aine kiteytettiin uudelleen minimimäärästä kuumaa metanolia, mitä seurasi etanolin lisäys ja jäähdytys. Saostunut tuote kerättiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 9,2 g N,N-dimetyyli-4-(3-pyridinyyli)-2-pyrimidinamiinia dihydrokloridina, sp.
10 230-241°C.
Esimerkki 2 N-(2-hydroksietyyli)-N-metyyli-4-(4-pyridinyyli)- 2-pyrimidinamiini
Liuokseen, joka sisälsi 5 g natriumia liuotettuna 15 300 ml:aan etanolia, lisättiin 20 g N-(2-hydroksietyyli)- N-metyyliguanidiinisulfaattia ja 17,6 g 3-dimetyyliamino-l-(4-pyridinyyli)-2-propen-l-onia ja seosta kuumennettiin höyryhauteella ja samalla sekoittaen 75 minuuttia. Reaktio-seos tehtiin happamaksi etikkahapolla ja seuraavaksi emäksi-20 seksi ammoniumhydroksidillä ja tulokseksi saatu liuos haihdutettiin kuiviin. Jäännös uutettiin etterillä ja sen jäl-: keen lämpimällä isopropyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutto- ____ liuokset jäähdytettiin ja erottunut kiinteä aine kerättiin.
Kiinteä aine liuotettiin metyleenikloridiin, käsiteltiin vä-25 rinpoistohiilellä ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin, jäännös liuotettiin isopropyylialkoholiin ja alkoholi-liuos käsiteltiin ylimäärin kloorivetyä sisältävällä abso-luuttiseen etanoliin tehdyllä liuoksella. Erottunut kiinteä aine kerättiin, pestiin perätysten isopropyylialkoholilla, 30 kuumalla isopropyyliasetaatilla ja eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 22,5 g N-(2-hydroksietyyli)-N-metyyli-4-(4-pyridinyyli)-2-pyrimidinamiinia dihydrokloridina, sp. 191-195°C.
Edellä mainittu N-(2-hydroksietyyli)-N-metyyliguani- " 35 diinisulfaattivälituote valmistettiin seuraavasti: Seosta, ··-' joka sisälsi 83,6 g metyyli-isotioureasulfaattia ja 90 g 8 73988 N-(2-hydroksietyyli)metyyliamiinia, kuumennettiin höyryhau-teella alipaineessa, kunnes metyylimerkaptaania ei enää kehittynyt. Jäljelle jäänyttä kiinteää ainetta keitettiin perätysten kuuman isopropyylialkoholin, kuuman absoluuttisen 5 etanolin ja sitten eetterin kanssa ja se kerättiin, jolloin saatiin 91 g kiteistä N-(2-hydroksietyyli)-N-metyyliguani-diinisulfaattia.
Esimerkki 3 N-(2-hydroksietyyli)-N-metyyli-4-(3-pyridinyyli)-10 2-pyrimidinamiini
Valmistettiin dihydrokloridihemihydraattina, sp. 201-205°C, esimerkissä 2 kuvattua menettelytapaa noudattaen ja käyttäen 5,5 g natriumia 300 ml:ssa absoluttista etanolia, 22 g N-(2-hydroksietyyli)-N-metyyliguanidiinisulfaat-15 tia, 17,6 g 3-dimetyyliamino-l-(3-pyridinyyli)-2-propen-l-onia ja 90 minuutin refluksointiaikaa.
Esimerkki 4 N,N-dimetyyli-4-(4-pyridinyyli)-2-pyrimidinamiini 500 ml:aan absoluuttista etanolia lisättiin 26,4 g 20 3-dimetyyliamino-l-(4-pyridinyyli)-2-propen-l-onia, 19,1 g 1,1-dimetyyliguanidiinisulfaattia ja 7,6 g natriummetoksi-dia. Reaktioseosta refluksoitiin kolme tuntia, sen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja se suodatettiin. Suodos haihdutettiin suurimman osan etanolia poistamiseksi ja kä-25 siteltiin sen jälkeen moninkertaisella tilavuusmäärällä eetteriä. Syntynyt sakka erotettiin suodattamalla ja suodos ’ väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 23,6 g viskoosia oranssia öljyä. Tämä öljy siirrettiin eetterin (20 ml) avulla silikageelikerrokselle (halkaisija 5 tuumaa ja korkeus 30 3 tuumaa). Kerros eluoitiin eetterillä ja eetterijakeet (jotka kaikki sisälsivät vain yhden täplän) yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäljelle jäänyt viskoosi öljy kiteytyi jäähdytettäessä ja lasisauvalla raaputettaessa. Kiinteä aine hajotettiin, trituroitiin pienen määrän kanssa 35 vedetöntä eetteriä, kerättiin ja kuivattiin vakuumieksik-kaattorissa silikageelikäsittelystä peräisin olevien vii- 9 73988 meisten liuotinjäämien poistamiseksi, jolloin saatiin 16,3 g hygroskooppista N,N-dimetyyli-4-(4-pyridinyyli)-2-pyrimidinamiinia, sp. 44-47°C.
N,N-dimetyyli-4-(4-pyridinyyli)-2-pyrimidinamiinin 5 happoadditiosuoloja valmistetaan sopivasti lisäämällä seokseen, joka sisältää 1 g N,N-dimetyyli-4-(4-pyridinyyli)-2-pyrimidinamiinia noin 20 ml:ssa vesi-metanoliseosta, sopivaa happoa, esimerkiksi metaansulfonihappoa, väkevää rikkihappoa, väkevää fosforihappoa, kunnes pH saavuttaa suunnil-10 leen arvon 2-3, jäähdyttämällä seos osittaisen haihduttamisen jälkeen ja keräämällä saostunut suola, esimerkiksi vastaavasti, dimetaanisulfonaatti, sulfaatti, fosfaatti. Hap-poadditiosuola valmistetaan myös sopivasti vesiliuoksessa lisäämällä veteen samalla sekoittaen ekvivalenttiset mooli-15 määrät sekä N,N-dimetyyli-4-(4-pyridinyyli)-2-pyrimidinamii-nia että sopivaa happoa, esimerkiksi maitohappoa tai kloori-vetyhappoa, jolloin saadaan vastaavsti N,N-dimetyyli-4-(4-pyridinyyli)-2-pyrimidinamiinin laktaatti- tai hydrokloridi-suolaa veteen liuenneena.
20 Esimerkki 5 N,N,5-trimetyyli-4-(4-pyridinyyli)-2-pyrimidinamiini
Sp. 114-116°C, 9,5 g, saatiin esimerkissä 4 kuvattua menettelytapaa noudattaean ja käyttäen 13,6 g N,N-dimetyyli-guanidiinisulfaattia, 20,9 g 3-dimetyyliamino-2-metyyli-l- ____ 25 (4-pyridinyyli)-2-propen-l-onia, 5,4 g natriummetoksidia, ; - 380 ml absoluuttista etanolia ja 17 tunnin refluksointiai- kaa.
N,N,5-trimetyyli-4-(4-pyridinyyli)-2-pyrimidinamiinin happoadditiosuoloja valmistetaan sopivasti lisäämällä seok-30 seen, joka sisältää 1 g N,N,5-trimetyyli-4-(4-pyridinyyli)- 2-pyrimidinamiinia noin 20 ml:ssa vesi-metanoliseosta, so-i pivaa happoa, esimerkiksi metaanisulfonihappoa, väkevää rik- : : : kihappoa, väkevää fosforihappoa, kunnes pH saavuttaa suun nilleen arvon 2-3, jäähdyttämällä seos osittaisen haihdut-... 35 tamisen jälkeen ja keräämällä saostunut suola, esimerkiksi, vastaavasti, dimetaanisulfonaatti, sulfaatti, fosfaatti.
10 73988
Happoadditiosuola valmistetaan myös sopivasti vesiliuoksessa lisäämällä veteen samalla sekoittaen ekvivalenttiset moo-limäärät sekä N,N,5-trimetyyli-4~(4-pyridinyyli)-2-pyrimidin-amiinia että sopivaa happoa, esimerkiksi maitohapoa tai 5 kloorivetyhappoa, jolloin saadaan vastaavsti N,N,5-trimetyy-li-4-(4-pyridinyyli)-2-pyrimidinamiinin laktaatti- tai hydroksikloridisuolaa veteen liuenneena.
Esimerkki 6 5-(4-pyridinyyli)-2-pyrimidinamiini 10 Seosta, joka sisälsi 20 g 3-dimetyyliamino-2-(4-pyri dinyyli) -2-propen-l-aalia, 25 g guanidiinikarbonaattia ja 100 ml etanolia, refluksoitiin neljä tuntia ja seos väke-vöitiin alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Jäännöstä sekoitettiin jääkylmässä vedessä ja kiteinen tuote kerät-15 tiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 12,1 g 5-(4-pyridinyyli)-2-pyrimidinamiinia, sp. 210-212°C.
5-(4-pyridinyyli)-2-pyrimidinamiinin happoadditiosuo-loja valmistetaan sopivasti lisäämällä seokseen, joka sisältää 1 g 5-(4-pyridinyyli)-2-pyrimidinamiinia noin 20 ml:ssa 20 vesi-metanoliseosta, sopivaa happoa, esimerkiksi metaani-sulfonihappoa, väkevää rikkihappoa, väkevää fosforihappoa, kunnes pH saavuttaa suunnilleen arvon 2-3, jäähdyttämällä seos osittaisen haihduttamisen jälkeen ja keräämällä saostunut suola, esimerkiksi, vastaavasti, dimetaanisulfonaat-25 ti, sulfaatti, fosfaatti. Happoadditiosuola valmistetaan myös sopivasti vesiliuoksessa lisäämällä veteen samalla sekoittaen ekvivalenttiset moolimäärät sekä 5-(4-pyridinyyli) -2-pyrimidinamiinia että sopivaa happoa, esimerkiksi maitohappoa tai kloorivetyhappoa, jolloin saadaan vastaa-30 vasti 5-(4-pyridinyyli)-2-pyrimidinamiinin laktaatti- tai hydrokloridisuolaa veteen liuenneena.
Esimerkki 7 N,N-dimetyyli-5-(4-pyridinyyli)-2-pyrimidinamiini
Sp. 176-178°C, 5,8 g, valmistettiin esimerkissä 6 35 kuvattua menettelytapaa noudattaen ja käyttäen 17,6 g 3-di-metyyliamino-2-(4-pyridinyyli)-2-propen-l-aalia, 27,2 g 11 73988 1,1-dimetyyliguanidiinisulfaattia, 10,8 g natriummetoksidia 100 ml etanolia ja tuotteen uudelleenkiteyttämistä etanolista.
Esimerkki 8 5 N,N-dimetyyli-5-(3-pyridinyyli)-2-pyrimidinamiini
Seosta, joka sisälsi 17 g 3-dimetyyliamino-2-(3-pyridinyyli) -2-propen-l-aalia, 13,6 g 1,1-dimetyyliguanidiini-sulfaattia, 16 g natriummetoksidia ja 500 ml metanolia, refluksoitiin kolme tuntia ja sitten sen annettiin seisoa 10 huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktioseos haihdutetitin alipaineessa liuottimen poistamiseksi ja jäännökseen lisättiin vettä. Kiinteä aine kerättiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Kiinteä aine liuotettiin 6N suolahappoon, liuos suodatettiin piimään läpi ja suodos käsiteltiin isopropyyli-15 alkoholilla ja jäähdytettiin. Erottunut tuote kerättiin, pestiin perätysten isopropyylialkholilla ja eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 4 g N,N-dimetyyli-5-(3-pyri-dinyyli)-2-pyrimidinamiinia hydrokloridina, sp. 295°C suolan hajotessa samalla.
20 Esimerkki 9 4-metyyli-5-(4-pyridinyyli)-2-pyrimidinamiini : Seosta, joka sisälsi 15,6 g 3-dimetyyliamino-3-metyy- li-2-(4-pyridinyyli)-2-propen-l-aalia, 17,7 g guanidiini-karbonaattia, 5,4 g natriummetoksidia ja 150 ml absoluut-25 tista etanolia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa kuusi : - tuntia ja kuumennettiin sitten höyryhauteella noin 20 mi- Y.' nuuttia ja seos jäähdytettiin. Reaktioseos haihdutettiin alipaineessa, tulokseksi saatu kiinteä aine lietettiin veteen ja seos tehtiin happamaksi etikkahappoa käyttäen ja 30 pantiin jääkaappiin yön ajaksi. Erottunut kiinteä aine kerättiin, kuivattiin vakuumiuunissa 60°C:ssa, kiteytettiin : uudelleen kuumasta etanolista ja kuivattiin alipaineessa : : : 95°C:ssa, jolloin saatiin 9,6 g 4-metyyli-5-(4-pyridinyyli)- :·* 2-pyrimidinamiinia, sp. 215-217°C.
12 73988
Esimerkki 10 N-£5- (4-pyridinyyli) -2-pyrimidinyyli7asetamidi
Seosta, joka sisälsi 17,2 g 5-(4-pyridinyyli)-2-pyrimidinamiinia, 61,2 g etikkahappoanhydridiä ja 200 ml 5 pyridiiniä refluksoitiin kaksi tuntia ja seos jäähdytettiin. Erottunut kiinteä aine kerättiin, pestiin perätysten etanolilla ja eetterillä ja kuivatitin sen jälkeen. Kiinteä aine kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidista, pestiin perätysten etanolilla ja eetterillä ja kuivattiin, jolloin saa-10 tiin 10 g N-£5-(4-pyridinyyli)-2-pyrimidinyyli7asetamidia, sp. 261-264°C.
Esimerkki 11 N-£5-(4-pyridinyyli)-2-pyrimidinyylj7propanamidi
Seosta, joka sisälsi 17 g 5-(4-pyridinyyli)-2-pyrimi-15 dinamiinia, 78 g propionihappoanhydridiä ja 500 ml kloroformia, refluksoitiin 90 minuuttia, jonka ajan kuluttua mitään näkyvää reaktiota ei ollut tapahtunut. Reaktioseokseen lisättiin 30 ml pyridiiniä ja refluksointia jatkettiin neljä tuntia, jonka ajan kuluttua mitään näkyvää reaktiota ei 20 ollut tapahtunut. Sen jälkeen kloroformi haihdutettiin pois alipaineessa, lisättiin 200 ml pyridiiniä ja reaktioseosta .*·’ refluksoitiin 40 tuntia ja se jäähdytettiin. Erottunut kiin teä aine kerättiin, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin. Suodos haihdutettiin alipaineessa ja tulokseksi saatu jään-25 nös käsiteltiin kylmällä vedellä, kerättiin, pestiin pienellä määrällä vettä ja kuivattiin. Kiinteät aineet yhdistettiin, kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidista, pestiin perätysten etanolilla ja eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 9,5 g N-£5-(4-pyridinyyli)-2-pyrimidinyyli7~ 30 propanamidia, sp. 220-223°C.
N-£5-(4-pyridinyyli)-2-pyrimidinyyli7propanamidin happoadditiosuoloja valmistetaan sopivasti lisäämällä seokseen, joka sisältää 1 g N-£5-(4-pyridinyyli)-2-pyrimidinyy-14Jpropanamidia noin 20 ml:ssa vesi-metanoliseosta, sopivaa 35 happoa, esimerkiksi metaanisulfonihappoa, väkevää rikkihappoa, väkevää fosforihappoa, kunnes pH saavuttaa suunnilleen 13 73988 arvon 2-3, jäähdyttämällä seos osittaisen haihduttamisen jälkeen ja keräämällä saostunut suola, esimerkiksi, vastaavasti, dimetaanisulfonaatti, sulfaatti, fosfaatti. Happo-additiosuola valmistetaan myös sopivasti vesiliuoksessa 5 lisäämällä veteen samalla sekoittaen ekvivalenttiset mooli-määrät sekä N-£5-(4-pyridinyyli)-2-pyrimidinyyli7propanami-dia että sopivaa happoa, esimerkiksi maitohappoa tai kloo-rivetyhappoa, jolloin saadaan vastaavasti N-£S-(4-pyridi-nyyli)-2-pyrimidinyyli7propanamidin laktaatti- tai hydro-10 kloridisuolaa veteen liuenneena.
Claims (3)
1. Menetelmä kardiotonisesti vaikuttavien kaavojen I ja II mukaisten pyridinyyli-2-pyrimidiiniamiinijohdannais- 5 ten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, PY Q' VN an\ ® NB tt \ N —N 11 10 joissa kaavoissa PY on 4- tai 3-pyridinyyli, Q ja Q' tarkoittavat vetyä tai metyyliä, NB on dimetyyliamino tai N-(2-hydroksietyyli)metyyliamino ja NB' on amino, dimetyyliamino, asetyyliamino tai propionyyliamino, tunnettu siitä, että 15 a) 1,1-dimetyyliguanidiinia tai 1-metyyli-l-(2-hydrok- sietyyli)guanidiinia tai mainitun guanidiinin happoadditio-suolaa kuumennetaan 3-dimetyyliamino-2-Q-l-PY-2-propen-l-onin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, tai b) guanidiinia tai Ν,Ν-dimetyyliguanidiinia tai mai-20 nitun guanidiinin happoadditiosuolaa kuumennetaan 3-dimetyy-liamino-2-PY-3-Q'-2-propen-l-aalin kanssa, jolloin muodostuu kaavan II mukainen yhdiste, jossa NB’ on amino tai dimetyyliamino, ja haluttaessa, saatu kaavan II mukainen yhdiste, jossa NB' on amino, saatetaan reagoimaan asetyloin-25 ti- tai propionylointiaineen kanssa, kaavan II mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa NB' on asetyyliamino tai propionyyliamino; ja haluttaessa, saatu vapaa emäs muutetaan happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n -30 n e t t u siitä, että valmistetaan N,N-dimetyyli-4-(4- pyridinyyli)-2-pyrimidiiniamiini.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-metyyli-5-(4-pyri-dinyyli)-2-pyrimidiiniamiini.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US51682083 | 1983-07-25 | ||
| US06/516,820 US4512993A (en) | 1983-07-25 | 1983-07-25 | 4(Or 5)-(pyridinyl)-2-pyrimidinamines and cardiotonic use thereof |
| US8401051 | 1984-06-29 | ||
| PCT/US1984/001051 WO1985000604A1 (en) | 1983-07-25 | 1984-06-29 | Pyridinyl-2-pyrimidinamines useful as cardiotonics and preparation thereof |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI851112L FI851112L (fi) | 1985-03-20 |
| FI851112A0 FI851112A0 (fi) | 1985-03-20 |
| FI73988B FI73988B (fi) | 1987-08-31 |
| FI73988C true FI73988C (fi) | 1987-12-10 |
Family
ID=24057230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI851112A FI73988C (fi) | 1983-07-25 | 1985-03-20 | Foerfarande foer framstaellning av nya kardiotoniskt verkande pyridinyl-2-pyrimidinaminderivat. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4512993A (fi) |
| EP (1) | EP0150206A4 (fi) |
| JP (1) | JPS60501952A (fi) |
| KR (1) | KR850001192A (fi) |
| AU (1) | AU561765B2 (fi) |
| DK (1) | DK127385A (fi) |
| FI (1) | FI73988C (fi) |
| IL (1) | IL72307A (fi) |
| IT (1) | IT1176419B (fi) |
| NO (1) | NO851066L (fi) |
| NZ (1) | NZ208818A (fi) |
| PH (1) | PH20211A (fi) |
| WO (1) | WO1985000604A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA845263B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4788195A (en) * | 1986-01-13 | 1988-11-29 | American Cyanamid Company | 4,5,6-substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines |
| SG47583A1 (en) * | 1986-01-13 | 1998-04-17 | American Cyanamid Co | 4,5,6-Substituted-n- (substituted-phenyl) -2- pyrimidinamines |
| US4876252A (en) * | 1986-01-13 | 1989-10-24 | American Cyanamid Company | 4,5,6-substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines |
| US5952331A (en) * | 1996-05-23 | 1999-09-14 | Syntex (Usa) Inc. | Aryl pyrimidine derivatives |
| TW440563B (en) * | 1996-05-23 | 2001-06-16 | Hoffmann La Roche | Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof |
| US5958934A (en) * | 1996-05-23 | 1999-09-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Aryl pyrimidine derivatives and uses thereof |
| CO4940418A1 (es) | 1997-07-18 | 2000-07-24 | Novartis Ag | Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso |
| USRE43932E1 (en) | 1997-07-18 | 2013-01-15 | Novartis Ag | Crystal modification of a N-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use |
| WO2009007187A1 (de) * | 2007-07-09 | 2009-01-15 | Basf Se | Substituierte 5-hetarylpyrimidine |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US30024A (en) * | 1860-09-11 | Chaeles b | ||
| US4086233A (en) * | 1976-07-23 | 1978-04-25 | Sterling Drug Inc. | 4-(Substituted-amino)-2-(pyridinyl) pyrimidine derivatives |
| US4018770A (en) | 1975-03-03 | 1977-04-19 | Sterling Drug Inc. | N-(2-(pyridinyl)-4-pyrimidinyl)-aminomethylenemalonates and analogs |
-
1983
- 1983-07-25 US US06/516,820 patent/US4512993A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-06-29 AU AU31530/84A patent/AU561765B2/en not_active Ceased
- 1984-06-29 JP JP59502757A patent/JPS60501952A/ja active Pending
- 1984-06-29 WO PCT/US1984/001051 patent/WO1985000604A1/en not_active Application Discontinuation
- 1984-06-29 EP EP19840902865 patent/EP0150206A4/en not_active Ceased
- 1984-07-05 IL IL72307A patent/IL72307A/xx unknown
- 1984-07-06 NZ NZ208818A patent/NZ208818A/en unknown
- 1984-07-09 ZA ZA845263A patent/ZA845263B/xx unknown
- 1984-07-18 IT IT21939/84A patent/IT1176419B/it active
- 1984-07-19 KR KR1019840004260A patent/KR850001192A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-07-20 PH PH31007A patent/PH20211A/en unknown
-
1985
- 1985-03-18 NO NO851066A patent/NO851066L/no unknown
- 1985-03-20 FI FI851112A patent/FI73988C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-03-21 DK DK127385A patent/DK127385A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1176419B (it) | 1987-08-18 |
| IL72307A0 (en) | 1984-11-30 |
| FI851112L (fi) | 1985-03-20 |
| FI851112A0 (fi) | 1985-03-20 |
| IL72307A (en) | 1987-12-20 |
| US4512993A (en) | 1985-04-23 |
| EP0150206A4 (en) | 1986-03-18 |
| ZA845263B (en) | 1985-02-27 |
| WO1985000604A1 (en) | 1985-02-14 |
| NZ208818A (en) | 1988-02-12 |
| NO851066L (no) | 1985-03-18 |
| DK127385D0 (da) | 1985-03-21 |
| KR850001192A (ko) | 1985-03-16 |
| FI73988B (fi) | 1987-08-31 |
| PH20211A (en) | 1986-10-20 |
| JPS60501952A (ja) | 1985-11-14 |
| DK127385A (da) | 1985-03-21 |
| IT8421939A1 (it) | 1986-01-18 |
| IT8421939A0 (it) | 1984-07-18 |
| AU3153084A (en) | 1985-03-04 |
| AU561765B2 (en) | 1987-05-14 |
| EP0150206A1 (en) | 1985-08-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101169919B1 (ko) | 치환된 테트라하이드로-2ｈ-이소퀴놀린-1-온 유도체, 이의제조방법 및 약제로서의 이의 용도 | |
| DK151331B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-pyridinyl-2(1h)-pyridinon-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| FI73988C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya kardiotoniskt verkande pyridinyl-2-pyrimidinaminderivat. | |
| EP0165422B1 (de) | Neue substituierte Bis(4-aminophenyl)sulfone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE69521037T2 (de) | Chinazolinylamino derivate mit alfa-antagonist wirkung | |
| NO151322B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2(5-metyl-4-imidazolyl-metyltio)etylamino-(no2-heterocyklisk gruppe) forbindelser | |
| DE69301494T2 (de) | Indan-1,3-Dion und Indan-1,2,3-Trionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihrer therapeutische Verwendung | |
| US4504482A (en) | [5(or 4)-(Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]ureas and cardiotonic use thereof | |
| US4621088A (en) | N-acyl derivatives of amino acids and their esters, and drugs in which they are present | |
| US5883092A (en) | Pyrimidine derivatives as endothelin antagonists | |
| DE2443682C2 (de) | Neue 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidine | |
| US4587254A (en) | 1,3,4-thiadiazole derivatives, process for the production thereof and use thereof as antiulcer agent | |
| CA1175838A (en) | N-hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo- 5(pyridinyl)nicotinimidamides, their cardiotonic use, their preparation and conversion to corresponding 3- amino-5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinones | |
| NO752174L (fi) | ||
| DE3689321T2 (de) | Hydroxyalkoxy-4-phenylpropylindolderivate, ihre Salze, Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung, Anwendung als Heilmittel und Zusammensetzungen die sie enthalten. | |
| DE2221808C2 (de) | Hydrazinopyridazin-Derivate, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und Heilmittel | |
| US4473571A (en) | 8-Substituted-2-(4-pyridinyl)-9H-purin-6-amines and their cardiotonic use | |
| JPS6015616B2 (ja) | Ｎ−２−（ピロリジニルメチル）置換ベンズアミド誘導体またはその塩類の製造法 | |
| DE2558150A1 (de) | Neue benzylpyrimidine | |
| US4956463A (en) | Pyrimidone compound and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| SU501668A3 (ru) | Способ получени производных 2-аминобензиламина | |
| DE2819212A1 (de) | Benzylpyrimidine und verfahren zu deren herstellung | |
| US4503228A (en) | 2-(Pyridinyl)-4,5,6-pyrimidinetriamines | |
| US5446060A (en) | Aminoalkyl thienyl ketone derivatives and their use as peripheral vasodilators | |
| CA1195981A (en) | (3-and/or 4)-(di-or monomethyl)-5-(pyridinyl or hydroxyphenyl)-2(1h)-pyridinones, their preparation and their cardiotonic use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: STERLING DRUG INC |