DE2819212A1

DE2819212A1 - Benzylpyrimidine und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2819212A1
Application number: DE19782819212
Authority: DE
Inventors: Ivan Dr Kompis; Alexander Eduard Dr Wick
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1977-05-05
Filing date: 1978-05-02
Publication date: 1978-11-16
Also published as: GB1583817A; DK143447C; IT1096292B; NZ187115A; CA1084498A; NL7804776A; BR7802834A; MC1194A1; US4203980A; FI781350A; US4254286A; PT67994B; IT7823093A0; ATA320578A; FR2389611A1; SE7805186L; ES469450A1; NO781587L; DK195678A; DK143447B

Description

Patentanwälte

Dt. Franz Lederer , 2.MsL 1S78

Dip!. In. R-:r/ ^r:. Myer 3 *^ft * *"* *^{L ö}

-iarar.."i--:r. l_. i:!. _vi,iv)472947

RAN 4440/151

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Benzylpyrimidine und Verfahren zu deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzylpyrimidine, und zwar substituierte 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidine der allgemeinen Formel

R¹

-(OV-

1 2
worin R und R einen C₁ ^.-Alkylrest,

R einen C₁ -.-Alkylrest und

4
R Methylen oder einen C₂_₄-Alkylidenrest

darstellen,

und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, sowie Verfahren zu deren Herstellung.

2.3.78/Mez 809846/0762

Unter C₁_g-Alkylresten werden sowohl gerad- wie verzweigtkettige Reste verstanden, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl etc. C₂_₄~Alkylidenreste sind Aethyliden, Propyliden, Isopropyliden, Butyliden, Isobutyliden und sek.-Butyliden.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind einerseits

1 solche, in denen R und R einen C, ,-Alkylrest, insbesondere einen Methyl- oder Aethylrest darstellen und andererseits solche, in denen R einen C. --Alkylrest und

4 J —-j

R Methylen oder Aethyliden bedeuten.

Beispiele erfindungsgemässer Verbindungen der Formel I sind:

2,4-Diamino-5-(4-isopropenyl-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin,

2,4-Diamino-5-(3-äthoxy-4-isopropenyl-5-methoxybenzyl)-pyrimidin,

2 ,4-Diamino-5-(3,5-diäthoxy-4-isopropenylbenzyl)-pyrimidin, 20

2,4-Diamino-5-<3,5-dimethoxy-4-[2-(2-butenyl)]-benzyl>pyrimidin,

2,4-Diamino-5-<3,5-diäthoxy-4-[2-(2-butenyl)]-benzyl>pyrimidin,

2,4-Diamino-5-<3,5-dimethoxy-4-[3-(2-pentenyl)]-benzyl>pyrimidin und 2,4-Diamino-5-<3,5-diäthoxy-4-[3-(2-pentenyl)]-benzyl>pyrimidin.

809846/0762

Die Benzylpyrimidine der Formel I und ihre Salze können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man

a) eine Verbindung der Formel

R¹
_R3 ) . _/ N,

HO-

—(o

HR⁶

12 3
worin R , R und R wie oben definiert sind,

R einen C₁ .-Alkylrest und R Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe darstellen,

gegebenenfalls unter gleichzeitiger Abspaltung vorhandener Aminoschutzgruppen, dehydratisiert, oder dass man

b) eine Verbindung der Formel

III

1 4
worin die Reste R-R wie oben definiert sind und

Z eine Gruppe der Formel -CH₂-CH(CN)-CH(OR⁷)₂ oder

-CH₀-C(=CHY)CN darstellt, worin

7
R eine C₁ .-Alkylgruppe oder beide

7 Reste R zusammen eine C, .-Alkylen-

gruppe und Y eine Abgangsgruppe bedeuten,

809846/0762

-Jf-

mit Guanidin oder einem Guanidinsalz umsetzt, oder dass man

c) die Hydroxygruppe in einer Verbindung der Formel

H₂ /Q V-NH.

Γ*

2 3 4
worin R , R und R wie oben definiert sind,

zu einer C, ,-Alkoxygruppe veräthert oder dass man

d) aus einer Verbindung der Formel R¹n X

VIII

12 3 4 worin X Chlor oder Brom darstellt und R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

den Substituenten X reduktiv entfernt, und dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

Gemäss Variante (a) des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der Formel II dehydratisiert. Die Dehydratisierung kann in an sich bekannter Weise erfolgen, d.h. nach Methoden, die für die Wasserabspaltung aus sekundären und tertiären Alkoholen bekannt sind (vgl. z.B. Fieser & Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Bände 1-5, John Wiley & Sons,

809846/0762

Inc., N.Y., 1967-1975). Sie wird vorzugsweise in Gegenwart saurer Dehydratisierungsmittel, wie anorganischer oder organischer Säuren (z.B. HCl, HBr, p-Toluolsulfonsäure) durchgeführt, zweckmässigerweise in wässrig-alkoholischer Lösung, bei einem pH unter 5 und bei Raum- bis Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Es kann aber auch in Suspension unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid etc., gearbeitet werden. Die Dehydratisierung kann aber auch rein thermisch, d.h. durch Erhitzen in einem geeigneten Lösungsmittel auf ca. 100 bis zur Rückflusstemperatur des Gemisches, erfolgen.

Allfällig in einer Verbindung der Formel II anwesende Aminoschutzgruppen, wie z.B. Acylreste (z.B. Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl), Alkoxycarbonylreste (z.B. tert.-Butoxycarbonyl) oder Aralkoxycarbonylreste (z.B. Benzyloxycarbonyl), werden unter den Bedingungen einer sauren Dehydratisierung unter Bildung von Aminogruppen abgespalten.

Gemäss Variante (b) des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung III mit Guanidin oder einem Guanidinsalz■

2,0 - umgesetzt. Die Umsetzung kann in an sich bekannter Weise erfolgen, z.B. in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkanol (Methanol, Aethanol), in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder N-Methylpyrazolon, bei einer Temperatur zwischen 25 und 200°, vorzugsweise zwischen 50 und 170°. Als Guanidinsalze können beispielsweise das Carbonat und das Hydrochlorid verwendet werden. Repräsentative Beispiele für durch das Symbol Y in Formel III dargestellte Abgangsgruppen sind z.B. Alkoxygruppen, wie Methoxy, Aethoxy, Propoxy etc., Alkylthiogruppen, Amino, durch aliphatische, aromatische oder heterocyclische Reste substituiertes Amino, wie Alkylamino, Benzylamino, Arylamino (z.B. gegebenenfalls substituiertes Anilino, oder Naphthylamine), Dialkylamino, Pyrrolidino, Piperidino, Piperazino oder Morpholino. Besonders bevorzugt ist der Anilinorest, dessen Phenylring gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Alkyl oder Alkoxy substituiert sein kann.

809846/0762

Die Ausgangsverbindungen der Formel III können nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:

CHO

Vl

CHO

\. NC-CH₂-CH₂OR⁷

2. HOR'

+ H₂C'

CH₂Y

OR'

CHY

8098A6/0782

III-2

Eine Verbindung der Formel VI (bekannt z.B. aus der belgischen Patentschrift No. 818 131) wird in Analogie zu der vorstehend als Variante (a) beschriebenen Weise zu einer Verbindung der Formel V dehydratisiert, die dann, in Analogie zu den in der belgischen Patentschrift No. 818 131 beschriebenen Methoden, entweder durch Kondensation mit einem /3-Alkoxypropionitril und anschliessende Addition eines Alkanols R OH in eine Verbindung der Formel III-l oder durch basenkatalysierte Kondensation mit einem ß-substituierten Propionitril der Formel Y-CH₂-CH₂-CN in einem polaren aprotischen Lösungsmittel in eine Verbindung der Formel III-2 übergeführt wird.

Die Zwischenprodukte der Formel V sind neue Verbindungen und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Durch Umsetzung eines substituierten Benzaldehyds V mit Malodinitril erhält man eine Verbindung der Formel

VII CN

die durch Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid, z.B. mit Natriumborhydrid, bei Raumtemperatur leicht in eine 20. Verbindung III-2 mit Y=Amino übergeführt werden kann.

Gemäss Verfahrensvarxante (c) wird die Hydroxygruppe einer Verbindung IV veräthert. Dies geschieht in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel R¹X, worin R¹ wie oben definiert ist und X beispielsweise Chlor, Brom oder Jod darstellt. Diese Verfahrensvarxante ist besonders geeignet für die Herstellung von Verbindungen I, in

809846/0762

1 2

denen R ^R. Die Ausgangsverbindungen können in an sich bekannter Weise erhalten werden. Sie lassen sich beispielsweise sehr einfach und mit hoher Ausbeute durch partielle Demethylierung von 3,5-Dimethoxybenzy!verbindungen der Formel I mit überschüssigem Natriumathylmercaptxd in Dimethylformamid herstellen.

Die Entfernung eines Chlor- oder Brom-Substituenten aus einer Verbindung VIII gemäss VerfahrensVariante (d) kann durch Behandlung und einem Reduktionsmittel in an sich bekannter Weise erfolgen. Als Reduktionsmittel eignet sich beispielsweise Zink, vorzugsweise in amalgamierter Form, in essigsaurer Lösung.

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen VIII kann in an sich bekannter Weise erfolgen, z.B. auf den im folgenden Reaktionsschema angegebenen Wegen.

809846/0762

Reaktionsschema

H=C

H₂ CH

COOC₂H₅

+ Guanidin

viii

8098A6/0762

Für die Herstellung von Säureadditionssalzen, insbesondere von in pharmazeutischen Präparaten verwendbaren, d.h. physiologisch verträglichen Salzen, kommen die üblicherweise für diesen Zweck verwendeten anorganischen und organischen Säuren in Betracht, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Lävulinsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Isocitronensäure, Adipinsäure, Milchsäure, a-Ketoglutarsäure, Aepfelsäure, Malonsäure, Glycerinsäure, Mevalonsäure, Glucuronsäure, Neuraminsäure, Glutarsäure, Asparaginsäure, Gluconsäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure, Lactobionsäure, Glucoheptonsäure. Glutaminsäure, Nicotinsäure, Panthotensäure. Folsäure, Adenylsäure, Geranylsäure, Cytidinsäure und Inosinsäure.

Die Verbindungen der Formel I sind antibakteriell wirksam. Sie hemmen die bakterielle Dihydrofolsäurereduktase (DHFR) und potenzieren darüberhinaus die Wirkung von Sulfonamiden und anderen Dihydrofolsäuresynthetasehemmern. Beispiele von Sulfonamiden, die durch die erfindungsgemässen Verbindungen potenziert werden sind Sulfadiazin, SuIfadimethoxin, Sulfadoxin, SuIfamethoxazol, SuIfisoxazol, Sulfamoxol, 3-Sulfanilamido-4,5-dimethyl-isoxazol, Sulfalen, Sulfamerazin, Sulfameter, Sulfamethazin und 6-Methoxy-4-sulfanilamido-pyrimidin. Qualitativ sind sie strukturell ähnlichen Benzylpyrimidinen vergleichbar, beispielsweise dem anerkanntermassen gut wirksamen 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzy1)-pyrimidin oder dem 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-methylbenzyl)-pyrimidin. Quantitativ zeichnen sich die erfindungsgemässen Verbindungen aber gegenüber den bekannten Verbindungen durch niedrigere 50%ige Hemmkonzentrationen der bakteriellen DHFR, beispielsweise bei E. coli, und durch wesentlich höhere Q-Werte (50%ige Hemmung der DHFR bei Ratte/50%ige Hemmung der DHFR bei E. coli), die ein Mass für die Selektivität der Hemmung der bakteriellen DHFR darstellen, aus.

In der folgenden Tabelle sind für drei repräsentative erfindungsgemässe Verbindungen diese Werte angegeben:

809846/0762

IX

	R¹	R²	R³	50%	Hemmung der DHFR	1) χ 10^ö Ratte/E, coli
Verbindung	°°2^Η5	CH		E.	(Mol/ coli	16Ο 0OO
1		^XCH₂		o,	22

	OCH₃		OCH₃			44Ο 0OO
2	OCH₃	-c^/CH3	OC₂H₅	0,	34	>1OO 000
3			o,	32

809846/0762

Die erfindungsgemässen Verbindungen können als pharmazeutische Präparate mit direkter oder verzögerter Freigabe des Wirkstoffes in Mischung mit einem für die orale, rektale oder parenterale Applikation geeigneten organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Oelen, Polyalkylenglykolen, Vaseline, usw. verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; in

Ί0 halbfester Form, z.B. als Salben; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten weitere Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Mittel zur geschmacklichen Ver-

■J5 besserung, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffersubstanzen. Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann in der jedem Fachmann geläufigen Weise erfolgen.

In Präparaten, in denen die erfindungsgemässen Verbindungen in Kombination mit Sulfonamiden verabreicht werden, kann das Gewichtsverhältnis der beiden Komponenten zueinander innerhalb weiter Grenzen variieren. Es kann zwischen 1:40 und 10:1 liegen und beträgt vorzugsweise 1:5 bis 5:1. Eine Tablette kann beispielsweise 80 bis 400 mg einer Verbindung I und 400-8O mg eines Sulfonamids enthalten. Bei Präparaten mit einer Verbindung I als einziger aktiver Komponente kann als Richtwert für eine Einzeldosis lOO-lOOO mg gelten, die, je nach Erfordernis, ein- oder mehrmals täglich verabreicht werden kann.

809846/0782

Beispiel 1

Eine Suspension von 31,8 g 4-[(2,4-Diamino-5-pyrimidyl)-methyl]-2,6-dimethoxy-a,α-dimethy!benzylalkohol in 600 ml Methanol und 60 ml konz. Salzsäure wurde 1 Stunde unter Rühren zum Rückfluss erhitzt und anschliessend unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 300 ml Wasser suspendiert und die Suspension nach Zusatz von 25%iger wässriger Ammoniak-Lösung unter Eiskühlung bis zu einem pH von ca. 10 noch eine weitere Stunde gerührt. Der feste Rückstand wurde abgenutscht, mit Wasser neutralgewaschen, getrocknet und lieferte 27,6 g (92%) 2,4-Diamino-5-(4-isopropenyl)-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin, F. 228-229 C (aus Methanol).

Beispiel 2

Eine Lösung von 5,0 mg 4-[(4-Acetylamino-2-amino-5-pyrimidyl)-methyl]-2,6-dimethoxy-a,a-dimethy!benzylalkohol wurde 1 Stunde in 1 ml konz. Salzsäure unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches wurde mit konz. wässrigem Ammoniak auf pH 10 gebracht und dreimal mit jeweils 2 ml Essigsäure-äthy!ester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, eingedampft und der Rückstand lieferte nach ümkristallisation aus Methanol 3,2 mg 2,4-Diamino-5-(4-isopropenyl-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin, F. 228-229°c.

Beispiel 3

Eine Suspension aus 280,7 mg Guanidincarbonat, 162 mg Natriummethylat und 273 mg 4-Isopropenyl-3,5-dimethoxy-a-(methoxymethylen)-dihydrozimtsäurenitril wurde 18 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen, der Rückstand 30 Minuten lang mit 20 ml Wasser verrührt und das feste Rohprodukt abgenutscht. Nach Ümkristallisation aus Methanol erhielt man 180 mg (60%) 2,4-Diamino-5-(4-isopropenyl-3,5-dimethoxybenzyl)-

809846/0782

Zo

pyrimidin, F. 228-229° C.

Das Ausgangsmaterial wurde folgendermassen hergestellt:

Zu einer Lösung von 22,4 g 4-(2-Hydroxy-2-propyl)-3,5-dimethoxybenzaldehyd in 150 ml Benzol wurden 10 ml Methanol und 10 ml 2 N Salzsäure gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Stickstoffbegasung zum Rückfluss erhitzt, unter vermindertem Druck zur Trockene gebracht und der Rückstand aus n-Heptan umkristallisiert. Es wurden 15 g 4-Isopropenyl-3,5-dimethoxybenzaldehyd, F. 97-98° C, erhalten.

Eine Lösung von 1 g 4-Isopropenyl-3,5-dimethoxybenzaldeyd, 0,375 g /3-Methoxy-propionitril und 0,1 g Natriummethylat in 5 ml Methanol wurde 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen, der Rückstand in 10 ml Benzol und 5 ml Wasser gelöst und die Benzolphase abgetrennt, die nach mehrmaligem Waschen mit Wasser getrocknet und eingeengt wurde. Man erhielt 0,92 g 4-Isopropenyl-3,5-dimethoxy-oc-(methoxymethylen)-dihydrozimtsäurenitril, das nach chromatographischer Reinigung an Silicagel mit Aether einen Schmelzpunkt von etwa 40 c aufwies.

Beispiel 4
20

Zu einer Lösung von 0,73 g metallischem Natrium in 25 ml Aethanol wurden 2,85 g Guanidincarbonat und 3,5 g 4-Isopropenyl-3,5-dimethoxy-a-(anilinomethylen)-dihydrozimtsäurenitril zugesetzt und die Suspension wurde 18 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, der Rückstand mit 50 ml Wasser verrührt und abgenutscht. Nach ümkristallisation aus Methanol wurden 2,9 g (83%) 2,4-Diamino-5-(4-isopropenyl-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin, F. 228-229°C, erhalten.

Das Ausgangsmaterial wurde folgendermassen erhalten:

809846/0782

Zu einer auf 60° C erwärmten Lösung von 10,3 g 4-Isopropenyl-3,5-dimethoxybenzaldehyd und 7,7 g ß-Morpholino-propionitril in 8 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wurden 0,54 g Natriummethylat gegeben. Während die Temperatur auf 70°c stieg, wurde 15 Minuten weitergerührt, dann auf 15°C abgekühlt, mit 10 ml Isopropanol verdünnt und unter Kühlung mit Eiswasser tropfenweise mit insgesamt 40 ml Wasser versetzt. Die entstandene Suspension wurde 2 Stunden bei O-5°C gerührt, filtriert und der Rückstand mit einem kalten Gemisch aus Isopropanol und

ig Wasser (1:4, v/v) gewaschen. Nach dem Trocknen wurden 13,3 g 4-Isopropenyl-3,5-dimethoxy-cc- (morpholinomethylen) -dihydrozimtsäurenitril, F. 124-125°C (aus Methanol), erhalten.

Eine Suspension von 2,4 g Anilin, 2,2 ml konz. Salzsäure und 8,5 g 4-Isopropenyl-3,5-dimethoxy-a-(morpholinomethylen)-dihydrozimtsäurenitril in 30 ml Isopropanol wurde unter Rühren 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das

dihydrozimtsäurenitril, F. 188-191°C (aus Methanol), abgenutscht

kristalline 4-Isopropenyl-3,5-dimethoxy-a-(anilinomethylen)-dihydrozimtsäurenitril, F. 188-
und getrocknet (Ausbeute 83%).

Beispiel 5

Eine Suspension von 164 mg 4-Isopropenyl-3,5-dimethoxy-a-(morpholinomethylen)-dihydrozimtsäurenitril und 0,17 g Guanidincarbonat in 0,25 ml Dimethylsulfoxid wurde unter Rühren 3 Stunden auf 160⁰C erwärmt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 1,5 ml Eiswasser versetzt, 1 Stunde gerührt, das feste Rohprodukt abgenutscht, mit wenig Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Methanol wurde reines 2,4-Diamino-5-(4-isopropenyl-3,5-dimethoxybenzyD-pyrimidin, F. 228-229°c, erhalten.

809846/076 2

Beispiel 6

Zu einer aus 1 g Natrium und 50 ml Aethanol frisch hergestellten Natriumäthylatlösung wurden 5,5 g 3,5-Diäthoxy-4-isopropenyl-oc-(anilinomethylen) -dihydrozimtsäurenitril und 8,1 g Guanidincarbonat gegeben. Das Gemisch wurde 60 Stunden unter Rückfluss erhitzt, das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in Eiswasser aufgeschlämmt, abgenutscht und das kristalline Rohprodukt aus Essigester/Petroläther umkristallisiert. Es wurden 4,5 g 2,4-Diamino-5-(3,5-diäthoxy-4-isopropenylbenzyU-pyrimidin, P. 197-198° C, erhalten.

Das Ausgangsmaterial wurde folgendermassen erhalten:

Eine Lösung von 24 g 2,6-Diäthoxy-4-formylbenzoesäureäthylester in 100 ml Aethanol, 13,2 g Orthoameisensäureäthylester und 1 ml konz. Salzsäure wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und anschliessend unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand, in 500 ml Aether gelöst, wurde zu einer Grignard-Lösung getropft, die aus 6,5 g Magnesium, 42,6 g Methyljodid und 240 ml Aether hergestellt worden war. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 30 ml Wasser und mit 30 ml 3 N Natronlauge versetzt. Die ätherische Phase wurde abgetrennt, mit 30 ml 3 N Natronlauge gewaschen und die wässrigen Phasen wurden erschöpfend mit Aether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden auf 150 ml eingeengt, mit 60 ml 1 N Salzsäure versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur geschüttelt. Aufarbeitung der ätherischen Phase lieferte 21 g 3,5-Diäthoxy-4-isopropeny!-benzaldehyd, F. 60°c.

Eine Lösung von 11 g 3,5-Diäthoxy-4-isopropenyl-benzaldehyd und 7 g ß-Morpholino-propionitril in 100 ml Dimethylformamid wurde auf 60°C erwärmt. Nach Zugabe von 1,1 g Natriummethylat wurde 3O Minuten gerührt, das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand abgenutscht und zweimal mit je lOO ml Aether gewaschen. Es wurden 12,5 g 3,5-Diäthoxy-4-isopropenyl-a-(mor-

809846/0762

pholinomethylen)-dihydrozimtsäurenitril, F.75-80° C (aus Essigester/Petroäther) , erhalten.

Zu einem eisgekühlten Gemisch aus 3,6 ml Anilin und 2,25 ml Essigsäure wurde eine Lösung von 12 g 3,5-Diäthoxy-4-isopropenyl-cc-(morpholinomethylen) -dihydrozimtsäurenitril in 20 ml Isopropanol gegeben. Es wurde 90 Minuten auf 80° C erwärmt, mit 40 ml Wasser versetzt, auf 1O°C abgekühlt und abgenutscht. Der kristalline Rückstand lieferte nach Waschen mit Wasser und Aether 9,5 g 3,5-Diäthoxy-4-isopropenyl-a-(anilinomethylen)-dihydrozimtsäurenitril, F. 176-178°C.

Beispiel 7

Ein Gemisch aus 9,4 g 2,4-Diamino-5-(3-hydroxy-4-isopropenyl-5-methoxybenzyl)-pyrimidin, 65,6 ml 1 N Natronlauge, 130 ml 50%igem wässrigem Aethanol und 11,12 g Diäthylsulfat wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Aethanol abgedampft, der Rückstand mit 50 ml Wasser verdünnt, mit konz. Ammoniak alkalisch gemacht und das Rohprodukt abgenutscht. Nach Umkristallisation aus Methanol wurden 5,5 g 2,4-Diamino-5-(3-äthoxy-4-isopropenyl-5~methoxybenzyl)-pyrimidin, F. 197-199° c, erhalten.

Das Ausgangsmaterial wurde folgendermassen hergestellt:

Zu einer Suspension von 10,4 g Natriumhydrid (50%ig) in 130 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren und Stickstoffbegasung eine Lösung von 16,1 ml Aethylmercaptan in 130 ml Dimethylformamid getropft. Nach Beendigung der Gasentwicklung wurde noch 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit einer Lösung von 13 g 2,4-Diamino-5-(4-isopropenyl-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin in 260 ml Dimethylformamid versetzt, das Reaktionsgemisch 6 Stunden bei 120°C gerührt, das Lösungsmittel unter Hochvakuum entfernt, der feste Rückstand in Wasser gelöst, filtriert und das Filtrat mit 1 N HCl auf pH 4 eingestellt. Die saure Lösung wurde dann mit Ammoniak auf pH 8 ge-

809846/0762

bracht und das feste Rohprodukt isoliert (Ausbeute 98%). Umkristallisation aus Methanol lieferte reines 2,4-Diamino-5-(3-hydroxy-4-isopropenyl-5-methoxybenzyl)-pyrimidin, F. 218-219° C.

Beispiel 8

Eine Suspension .von 4 g 4-[(2,4-Diamino-5-pyrimidyl)-methyl]-2,6-dimethoxy-oc,a-diäthylbenzylalkohol in 72 ml Aethanol und 7,2 ml konz. Salzsäure wurde 3 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt und anschliessend unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Wasser suspendiert, die Suspension mit wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht (pH ca. 10) und weitere 2 Stunden gerührt. Das kristalline Produkt wurde nochmals mit 50 ml Wasser verrührt, abgenutscht und aus Aethanol umkristallisiert. Es wurden 3,1 g (78%) 2,4-Diamino-5-<'3/5-dimethoxy-4-[3- (2-pentenyl) ]-benzyl>pyrimidin, F. 197-199° c, erhalten.

Beispiel 9

Eine Lösung von 2 g 4-[(2,4-Diamino-5-pyrimidyl)-methyl]-2,6-diäthoxy-a,a-dimethy!benzylalkohol in 40 ml Methanol und 4 ml konz. Salzsäure wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgeschlämmt und die Suspension nach Zusatz von 25%iger Ammoniaklösung bis zu einem pH von ca. 10 etwa 1 Stunde gerührt. Der kristalline Rückstand wurde abgenutscht, mit Wasser neutralgewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Essigester wurden 1,9 g farbloses 2,4-Diamino-5-(3,5-diäthoxy-4-isopropenylbenzyl)-pyrimidin, F. 196-198°C, erhalten.

Beispiel 10

Zu einer Lösung von 0,9 g 2,4-Diamino-5-(4-isopropenyl-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin in 100 ml Methanol wurden 3,3 ml 1 N HCl gegeben. Die Lösung wurde auf 25 ml eingeengt

809846/0782

und nach dem Abkühlen wurden die Kristalle abgenutscht und getrocknet. Das erhaltene 2,4-Diamino-5-(4-isopropenyl-3,5-dimethoxybenzyD-pyrimidin-hydrochlorid schmilzt oberhalb von 300° C.

Beispiel 11

4,5 g 2,4-Diamino-5-(4-isopropenyl-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin und 1,9 g 72,5%ige Milchsäure wurden in 250 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde filtriert, auf die Hälfte eingeengt und abgekühlt und das kristalline 2,4-Diamino-5-(4-isopropenyl-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin-lactat, P. 287-290° c (Zers.), wurde abgenutscht.

Beispiel 12

Aus einem Gemisch von 0.8 g α-(Aminomethylen)-3,5-dimethoxy-4-isopropenylhydrozimtsäurenitril, 0.56 g Guanidincarbonat, 170 g Kaliumhydroxid, 1,5 ml Wasser und 10 ml Isoamylalkohol wurden unter vermindertem Druck etwa 2 ml Lösungsmittel abdestilliert. Die restliche Mischung wurde 24 Stunden bei 135°C unter Rückfluss gerührt. Nach Eindampfen zur Trockene wurde der Rückstand zunächst mit Aether, dann mit Wasser verrührt, das Produkt abgenutscht und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 0,11 g 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-isopropenylbenzyl)-pyrimidin, F. 226-229 C.

Das Ausgangsmaterial wurde folgendermassen hergestellt:

Ein Gemisch aus 10,3 g 3,5-Dimethoxy-4-isopropenylbenzaldehyd, 6,7 g Malodinitril und 2 Tropfen Piperidin wurde unter Stickstoffbegasung und Rühren 90 Minuten auf 120°C erwärmt, abgekühlt und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 80% α-Cyan-3,5-dimethoxy-4-isopropenylzimtsäurenitril, F. 129-131°C.

809846/078 2

Zu einer Suspension von 2,5 g a-Cyan-3,5-dimethoxy-4-isopropenylzimtsäurenitril in 75 ml Aethanol und 2 Tropfen 1 N NaOH wurden portionsweise unter Rühren bei Zimmertemperatur 200 mg NaBH. gegeben. Nach 4stündigem Rühren wurde die Lösung eingedampft, der Rückstand in Wasser suspendiert und mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wurde getrocknet und zur Trockene eingedampft. Säulenchromatographie des Rohproduktes (2,6 g) an Kieselgel mit Benzol/Methanol (9:1, v/v) lieferte α-(Aminomethylen)-3,5-dimethoxy-4-isopropenylhydrozimtsäurenitril, mit einem Schmelzpunkt von 122-125°C (aus Aether).

Beispiel 13

Ein Gemisch aus 167,7 mg 2,6-Diamino-4-chlor-5-(3,5-dimethoxy-4-isopropenylbenzyl)-pyrimidin, 1,6 ml Eisessig, IO mg Quecksilber(II)-chlorid, 0,2 ml Wasser und 150 mg Zinkpulver wurde über Nacht unter Rühren und Rückfluss gekocht. Die Lösung wurde heiss filtriert, nicht umgesetztes Zink mit 0,5 ml Eisessig nachgewaschen, das Piltrat mit 2 ml Wasser verdünnt, unter Kühlung mit konz. Ammoniaklösung alkalisch gestellt und dreimal mit jeweils 5 ml Essigester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingeengt, der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 148 mg (73%) 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-isopropenylbenzyl)-pyrimidin, F. 226-229°C.

Das Ausgangsmaterial wurde folgendermassen erhalten:

Ein Gemisch aus 10,3 g 3,S-Dimethoxy^-isopropenylbenzaldehyd, 6,7 g Cyanessigsäureäthylester und 2 Tropfen Piperidin wurde im offenen Kolben unter Rühren 90 Minuten auf 120°C erwärmt, abgekühlt und aus n-Heptan umkristallisiert. Man erhielt 12,8 g (85%) a-Cyan-3,5-dimethoxy-4-isopropenylzimtsäureäthylester , F. 1OO-1O2°C.

Zu einer Suspension von 4,3 g a-Cyan-3,5-dimethoxy-4-isopropenylzimtsäureäthylester in 80 ml Aethanol und 2 Tropfen N NaOH wurden unter Rühren 0,14 g NaBH. gegeben, wobei

809846/0762

28192PT2

eine Lösung entsteht. Nach 30 Minuten wurde unter Wasserstrahlvakuum bei 40°C das Aethanol abgezogen, der Rückstand in Aether aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen und durch Kieselgel filtriert. Es wurden 3,4 g (79,1%) α-Cyan-(3,5-dimethoxy-4-isopropenyl)-hydrozimtsäureäthylester, F. 55 ,C, erhalten.

Zu einer Lösung von 0,55 g Natrium in 40 ml absolutem Aethanol wurden 2,.3 g Guanidinhydrochlorid gegeben. Nach 30 Minuten wurde die Suspension filtriert und dem Filtrat wurden 3,5 g α-Cyan-3,5-dimethoxy-4-isopropenylzimtsäureäthylester zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden unter Rückfluss gekocht, zur Trockene eingedampft, der Rückstand mehrmals mit Aether und anschliessend mit Wasser verrieben und abgenutscht. Es wurden 1,6 g (44%) 2,6-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-isopropenylbenzyl)-4-pyrimidinol, F. 256-258 C, erhalten.

Zu einer Suspension von 0,8 g 2,6-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-isopropenylbenzyl)-4-pyrimidinol in 6,5 g Phosphoroxy-

chlorid wurden unter Rühren tropfenweise 0,65 g Dimethylanilin gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rühren gekocht; dann wurde etwa die Hälfte des Phosphoroxychlorids unter ver-' mindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand wurden ca. 10 g Eis gegeben .. Man liess die Suspension bei Raumtemperatur 2 Tage stehen ,"stellte mit konz. Ammoniaklösung auf pH 10 ein und nutschte 2 Stunden später den Niederschlag ab. Dieser wurde durch Wasserdampfdestillation von Dimethylanilin befreit. Nach dem. Erkalten der wässrigen Suspension wurde das erhaltene rohe 2,6-Diamino-4-chlor-5-(3,5-dimethoxy-4-isopropenylbenzyl)-pyrimidin mit Benzol/Methanol (9:1, v/v) an Kieselgel chromatographiert und nach Abdampfen des Lösungsmittels aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 0,27 g (32%), F. 199-2OO°C.

809846/0762

Beispiel 14
Es wurden Tabletten, enthaltend je

2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-

,, , . . . ,. 8O,OO mg

isopropenylbenzyl)-pyrimidm ^

Stärke vorgelatiniert 12,50 mg

Natrium-carboxymethy1-stärke 12,50 mg

Lactose pulv. 131,25 mg

Maisstärke 12,50 mg

Magnesiumstearat 1,25 mg

250,00 mg

dadurch hergestellt, dass man das Gemisch unter Zusatz von Wasser feucht granulierte, trocknete und presste.

Beispiel 15
Injektionslösung, enthaltend pro ml

2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-

., , . ■ · j · 20,0 mg

isopropenylbenzyl)-pynmidin ³

Glycofurol 0,3 ml

Milchsäure ad pH 4,0 q.s.

Wasser ad 1,0 ml

Die Lösung wurde 20 Minuten bei 120°C sterilisiert.

809846/0762

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzylpyrimidinen der allgemeinen Formel R¹O

1 worin R und R einen C, g-Alkylrest,

R einen C₁__-Alkylrest und

4
R Methylen oder einen C2_4-Alkylidenrest

darstellen,

und von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) eine Verbindung der Formel R¹O

II

worin R

2 3
R und R wie oben definiert sind,

R einen C, ^-Alkylrest und

R Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe darstellen,

gegebenenfalls unter gleichzeitiger Abspaltung vorhandener Aminoschutzgruppen, dehydratisiert, oder dass man

809846/0762

b) eine Verbindung der Formel

R¹O

III

worin die Reste R - R wie oben definiert sind und

Z eine Gruppe der Formel

-CH -CH(CN)-CH(OR⁷)₂ oder

-CH₇-C(=CHY)CN darstellt, worin 7
R eine C,_^-Alkylgruppe oder beide

Reste R⁷ zusammen eine C-j^-Alkyl gruppe und

Y eine Abgangsgruppe bedeuten, mit Guanidin oder einem Guanidinsalz umsetzt, oder dass man

c) die Hydroxygruppe in einer Verbindung der Formel HO

H₂N

3 4
worin R , R und R wie oben definiert sind,

zu einer C,_₆-Alkoxygruppe veräthert oder dass man

d) aus einer Verbindung der Formel
R¹O X

809846/0762

worin X Chlor oder Brom darstellt und

R¹, R², R³ und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

den Substituenten X reduktiv entfernt, und dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch

gekennzeichnet, dass man 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-isopropenylbenzyD-pyrimidin oder eines seiner Säureadditionssalze herstellt.

809846/0782

- jr-

3./ Verbindungen der allgemeinen Formel
R¹-

worin R und R einen C. __fi-Alkylrest,

R^J einen C₁ ,-Alkylrest und
R Methylen oder einen C₂_^-Alkylidenrest

darstellen,
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.

4_a Verbindungen gemäss Anspruch 3 dadurch gekennzeichnet,

1 2 '

dass R und R einen C-,^-Alkylrest darstellen.

5_# Verbindungen gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,

1 2
dass R und R Methyl darstellen.

6. Verbindungen gemäss Anspruch 3 , dadurch gekennzeichnet, dass R und R Aethyl darstellen.

7 . Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 3-6 , dadurch gekennzeichnet, dass R Methyl ist.

8 . Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 3 - 6 / dadurch gekennzeichnet, dass R Aethyl ist.

9 . Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 3-6 , dadurch gekennzeichnet, dass R Propyl oder Isopropyl ist.

1° . Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 3-9 , dadurch

4
gekennzeichnet, dass R Methylen ist.

809846/0702

11. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 3-9 ,dadurch gekennzeichnet, dass R⁴ Aethyliden ist.

12. 2,4-Diamino-5-(4-isopropenyl-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin.

13. 2,4-Diamino-5-(3,5-diäthoxy-4-isopropenylbenzyl)-pyrimidin.

14. 2,4-Diamino-5-(3-äthoxy-4-isopropenyl-5-methoxybenzyl) ■ pyrimidin.

1 ⁵. 2,4-Diamino-5-<3,5-dimethoxy-4-[3-(2-pentenyl)]-benzyl) -pyrimdin.

16· Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzylpyrimidin der Formel I aus Anspruch 1 oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz davon, als aktiven Bestandteil, mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen, festen oder flüssigen Trägern vermischt und die erhaltene Mischung in eine geeignete galenische Form bringt.

17· Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzylpyrimidin der Formel I aus Anspruch 1 oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz davon und ein antibakteriell wirksames Sulfonamid als aktive Bestandteile mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen, festen oder flüssigen Trägern vermischt und das erhaltene Gemisch in eine geeignete galenische Form bringt.

809846/0762

18. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt eines Benzylpyrimdins der Formel I aus Anspruch 1 oder einem physiologisch verträglichen Säureadditionssalz davon und eines zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, festen oder flüssigen Trägeis.

19. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Benzylpyrimidin der Formel I aus Anspruch oder einem physiologisch verträglichem Säureadditionssalz davon und einem antibakteriell wirksamen Sulfonamid, sowie einem zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, festen oder flüssigen Träger.

809846/0762