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PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R1 und R2 einen C1 6-Alkylrest, R3 einen Cl 3-Alkyl- rest und R4 Methylen oder einen C2 < -Alkylidenrest darstellen, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 einen C15-Alkylrest darstellen.
3. Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 Methyl darstellen.
4. Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 Äthyl darstellen.
5. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Methyl ist.
6. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Äthyl ist.
7. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Propyl oder Isopropyl ist.
8. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass R4 Methylen ist.
9. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass R4 Äthyliden ist.
10. 2,4-Diamino-5-(4-isopropenyl-3,5-dimethoxybenzyl)- -pyrimidin als Verbindung gemäss Anspruch 1.
11. 2,4-Diamino-5-(3 ,5-diäthoxy-4-isopropenylbenzyl)- -pyrimidin als Verbindung gemäss Anspruch 1.
12. 2,4-Diamino-5-(3-äthoxy-4-isopropenyl-5-methoxy- benzyl)-pyrimidin als Verbindung gemäss Anspruch 1.
13. 2,4-Diamino-5- {3 ,5-dimethoxy-4- [3-(2-pentenyl)] -benzyl}-pyrimidin als Verbindung gemäss Anspruch 1.
14. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt eines Benzylpyrimidins der Formel I aus Anspruch 1 oder einem physiologisch verträglichen Säureadditionssalz davon und einem zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, festen oder flüssigen Träger.
15. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 14, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Benzylpyrimidin der Formel I aus Anspruch 1 oder einem physiologisch verträglichen Säureadditionssalz davon und einem antibakteriell wirksamen Sulfonamid, sowie einem zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, festen oder flüssigen Träger.
16. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzylpyrimidinen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, R5 einen C14- Alkylrest und R6 Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe darstellen, gegebenenfalls unter gleichzeitiger Abspaltung vorhandener Aminoschutzgruppen, dehydratisiert.
17. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzylpyrimidinen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.3
worin die Reste R1-R4 wie oben definiert sind und Z eine Gruppe der Formel -CH2-CH(CN)-CH(OR7)2 oder -CH2-C(=CHY)CN darstellt, worin R7 eine C1¯4-Alkyl- gruppe oder beide Reste R7 zusammen eine C1 4-Alkylen- gruppe und Y eine Abgangsgruppe bedeuten, mit Guanidin oder einem Guanidinsalz umsetzt.
18. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzylpyrimidinen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydroxygruppe in einer Verbindung der Formel
EMI1.4
worin R2, R3 und R4 wie oben definiert sind, zu einer C1 6-Alkoxygruppe veräthert.
19. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzylpyrimidinen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel
EMI1.5
worin X Chlor oder Brom darstellt und R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, den Substituenten X reduktiv entfernt.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 16-19, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzylpyrimidine, und zwar substituierte 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidine der allgemeinen Formel
EMI2.1
worin R1 und R2 einen C1 < -Alkylrest, R3 einen C1 3-Alkyl- rest und R4 Methylen oder einen C2 4-Alkylidenrest darstellen, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten.
Unter C1ff-Alkylresten werden sowohl gerad- wie verzweigtkettige Reste verstanden, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert-Butyl usw. C2 4- Alkylidenreste sind Äthyliden, Propyliden, Isopropyliden, Butyliden, Isobutyliden und sek.-Butyliden.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind einerseits solche, in denen Rl und R2 einen C,,-Alkylrest, insbesondere einen Methyl- oder Äthylrest darstellen und andererseits solche, in denen R3 einen C1 3-Alkylrest und R4 Methylen oder Äthyliden bedeuten.
Beispiele erfindungsgemässer Verbindungen der Formel I sind:
2,4-Diamino-5-(4-isopropenyl-3 ,5-dimethoxybenzyl) -pyrimidin, 2,4-Diamino-5-(3-äthoxy-4-isopropenyl-5-methoxyben- zyl)-pyrimidin, 2,4-Diamino-5-(3 ,5-diäthoxy-4-isopropenylbenzyl)-pyri- midin,
2,4-Diamino-5-{3,5-dimethoxy-4-[2-(2-butenyl)]-benzyl}- -pyrimidin, 2.4-Diamino-5- { 3 ,5-diäthoxy-4- 2-(2-butenyl) -benzyl} - -pyrimidin,
2,4-Diamino-5-{3 ,5-dimethoxy-4- [3-(2-pentenyl)l -ben zyl)-pyrimidin und
2,4-Diamino-5- (3,5-diäthoxy-4- [3-(2-pentenyl)]-benzyl }- -pyrimidin.
Die Benzylpyrimidine der Formel I und ihre Salze können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man a) eine Verbindung der Formel
EMI2.2
worin R', R2 und 3 wie oben definiert sind, R5 einen C1-4 Alkylrest und R6 Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe darstellen, gegebenenfalls unter gleichzeitiger Abspaltung vorhandener Aminoscbutzruppen, dehydratisiert, oder dass man b) eine Verbindung der Formel
EMI2.3
worin die Reste R1-R4 wie oben definiert sind und Z eine Gruppe der Formel -CH2-CH(CN)-CH(OR7)2 oder -CH-C(=CHY)CN darstellt, worin R7 eine C, 4-Alkylgruppe oder beide Reste R7 zusammen eine Cl 4-Alkylengruppe und Y eine Abgangsgruppe bedeuten, mit Guanidin oder einem Guanidinsalz umsetzt,
oder dass man c) die Hydroxygruppe in einer Verbindung der Formel
EMI2.4
worin R2, R3 und R4 wie oben definiert sind.
zu einer C1 6-Alkoxygruppe veräthert oder dass man d) aus einer Verbindung der Formel
EMI2.5
worin X Chlor oder Brom darstellt und R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
den Substituenten X reduktiv entfernt, und dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
Gemäss Variante (a) des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der Formel II dehydratisiert. Die Dehydratisierung kann in an sich bekannter Weise erfolgen, d.h. nach Methoden, die für die Wasserabspaltung aus sekundären und tertiären Alkoholen bekannt sind (vgl. z.B.
Fieser & Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Bände 1-5, John Wiley & Sons, Inc., N.Y., 1967-1975). Sie wird vorzugsweise in Gegenwart saurer Dehydratisierungsmittel, wie anorganischer oder organischer Säuren (z.B. HCI, HBr, p-Toluolsulfonsäure) durchgeführt, zweckmässigerweise in wässrig-alkoholischer Lösung, bei einem pH unter 5 und bei Raum- bis Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Es kann aber auch in Suspension unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid usw., gearbeitet werden.Die Dehydratisie- rung kann aber auch rein thermisch, d.h. durch Erhitzen in einem geeigneten Lösungsmittel auf ca. 100" bis zur Rückflusstemperatur des Gemisches, erfolgen.
Allfällig in einer Verbindung der Formel II anwesende Aminoschutzgruppen, wie z.B. Acylreste (z.B. Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl), Alkoxycarbonylreste (z.B. tert.-Butoxycarbonyl) oder Aralkoxycarbonylreste (z.B. Benzyloxycarbonyl), werden unter den Bedingungen einer sauren Dehydratisierung unter Bildung von Aminogruppen abgespalten.
Gemäss Variante (b) des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung III mit Guanidin oder einem Guani dinsalz umgesetzt. Die Umsetzung kann in an sich bekannter Weise erfolgen, z.B. in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkanol (Methanol, Äthanol), in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder N-Methylpyrazolon, bei einer Temperatur zwischen 25 und 200 , vorzugsweise zwischen 50 und 1700. Als Guanidinsalze können beispielsweise das Carbonat und das Hydrochlorid verwendet werden. Repräsentative Beispiele für durch das Symbol Y in Formel III dargestellte Abgangsgruppen sind z.B.
Alkoxygruppen, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy usw., Alkylthiogruppen, Amino, durch aliphatische, aromatische oder heterocyclische Reste substituiertes Amino wie Alkylamino, Benzylamino, Arylamino (z.B. gegebenenfalls substituiertes Anilino, oder Naphthylamino), Dialkylamino, Pyrrolidino, Piperidino, Piperazino oder Morpholino. Besonders bevorzugt ist der Anilinorest, dessen Phenylring gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Alkyl oder Alkoxy substituiert sein kann.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III können nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
EMI3.1
Eine Verbindung der Formel VI (bekannt z.B. aus der belgischen Patentschrift No. 818 131) wird in Analogie zu der vorstehend als Variante (a) beschriebenen Weise zu einer Verbindung der Formel V dehydratisiert, die dann, in Analogie zu den in der belgischen Patentschrift No. 818 131 beschriebenen Methoden, entweder durch Kondensation mit einem ss-Alkoxypropionitril und anschliessende Addition eines Alkanols R7OH in eine Verbindung der Formel III-1 oder durch basenkatalysierte Kondensation mit einem ss-sub- stituierten Propionitril der Formel Y-CH2-CH2-CN in einem polaren aprotischen Lösungsmittel in eine Verbindung der Formel III-2 übergeführt wird.
Durch Umsetzung eines substituierten Benzaldehyds V mit Malodinitril erhält man eine Verbindung der Formel
EMI4.1
die durch Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid, z.B. mit Natriumborhydrid, bei Raumtemperatur leicht in eine Verbindung III-2 mit Y=Amino übergeführt werden kann.
Gemäss Verfahrensvariante (c) wird die Hydroxygruppe einer Verbindung IV veräthert. Dies geschieht in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel R'X, worin R1 wie oben definiert ist und X beispielsweise Chlor, Brom oder Jod darstellt. Diese Verfahrensvariante ist besonders geeignet für die Herstellung von Verwindungen I, in denen R1 + R2. Die Ausgangsverbindungen können in an sich bekannter Weise erhalten werden. Sie lassen sich beispielsweise sehr einfach und mit hoher Ausbeute durch partielle Demethylierung von 3,5-Dimethoxybenzylverbindungen der Formel I mit überschüssigem Natriumäthylmercaptid in Dimethylformamid herstellen.
Die Entfernung eines Chlor- oder Brom-Substituenten aus einer Verbindung VIII gemäss Verfahrensvariante (d) kann durch Behandlung und einem Reduktionsmittel in an sich bekannter Weise erfolgen. Als Reduktionsmittel eignet sich beispielsweise Zink, vorzugsweise in amalgamierter Form, in essigsaure Lösung.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen VIII kann in an sich bekannter Weise erfolgen, z.B. auf den im fol genden Reaktionsschema angegebenen Wegen.
Reaktionsschema
EMI4.2
Für die Herstellung von Säureadditionssalzen, insbesondere von in pharmazeutischen Präparaten verwendbaren, d.h. physiologisch verträglichen Salzen, kommen die üblicherweise für diesen Zweck verwendeten anorganischen und organischen Säuren in Betracht, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Lävulinsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Isocitronensäure, Adipinsäure, Milchsäure, -a-Ketoglutarsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Glycerinsäure, Mevalonsäure, Glucuronsäure, Neuraminsäure, Glutarsäure, Asparaginsäure, Gluconsäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure, Lactobionsäure, Glucoheptonsäure, Glutaminsäure, Nicotinsäure, Panthotensäure, Folsäure, Adenylsäure, Geranylsäure, Cytidinsäure und Inosinsäure.
Die Verbindungen der Formel I sind antibakteriell wirksam. Sie hemmen die bakterielle Dihydrofolsäurereduktase (DHFR) und potenzieren darüberhinaus die Wirkung von Sulfonamiden und anderen Dihydrofolsäuresynthetasehemmern. Beispiele von Sulfonamiden, die durch die erfindungsgemässen Verbindungen potenziert werden sind Sulfadiazin, Sulfadimethoxin, Sulfadoxin, Sulfamethoxazol, Sulfisoxazol, Sulfamoxol, 3-Sulfanilamido-4,5-dimethyl-isoxazol, Sulfalen, Sulfamerazin, Sulfameter, Sulfamethazin und 6-Methoxy-4 -sulfanilamido-pyrimidin. Qualitativ sind sie strukturell ähnlichen Benzylpyrimidinen vergleichbar, beispielsweise dem anerkanntermassen gut wirksamen 2,4-Diamino-5-(3,4,5 -trimethoxybenzyl)-pyrimidin oder dem 2,4-Diamino-5-(3,5 -dimethoxy-4-methylbenzyl)-pyrimidin.
Quantitativ zeichnen sich die erfindungsgemässen Verbindungen aber gegenüber den bekannten Verbindungen durch niedrigere 50%ige Hemmkonzentrationen der bakteriellen DHFR, beispielsweise bei E. coli, und durch wesentlich höhere Q-Werte (50%ige Hemmung der DHFR bei Ratte/50% Hemmung der DHFR bei E. coli), die ein Mass für die Selektivität der Hemmung der bakteriellen DHFR darstellen, aus.
In der folgenden Tabelle sind für drei repräsentative erfindungsgemässe Verbindungen diese Werte angegeben:
EMI5.1
EMI5.2
<tb> Verbindung <SEP> OR1 <SEP> R4 <SEP> OR2 <SEP> 50% <SEP> Hemmung <SEP> der <SEP> DHFR
<tb> <SEP> (Mol/l) <SEP> X <SEP> 10-8
<tb> <SEP> E. <SEP> coli <SEP> Ratte/E.
<SEP> coli
<tb> <SEP> CH2
<tb> OC2H5 <SEP> -C <SEP> OC2Hs <SEP> 0,22 <SEP> 160 <SEP> 000
<tb> <SEP> CH2
<tb> <SEP> CH3
<tb> 2 <SEP> OCH3 <SEP> -Cf <SEP> OCH3 <SEP> 0,34 <SEP> 440000
<tb> <SEP> CH2
<tb> <SEP> CH3
<tb> 3 <SEP> OCH3 <SEP> -C¯ <SEP> OC2Hs <SEP> 0,32 <SEP> > <SEP> 100 <SEP> 000
<tb> <SEP> CH2
<tb>
Die erfindungsgemässen Verbindungen können als pharmazeutische Präparate mit direkter oder verzögerter Freigabe des Wirkstoffes in Mischung mit einem für die orale, rektale oder parenterale Applikation geeigneten organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Ölen, Polyalkylenglykolen, Vaseline, usw. verwendet werden.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form. z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln in halbfester Form, z.B. als Salben; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten weitere Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Mittel zur geschmacklichen Verbesserung, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffersubstanzen. Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann in der jedem Fachmann geläufigen Weise erfolgen.
In Präparaten, in denen die erfindungsgemässen Verbindungen in Kombination mit Sufonamiden verabreicht wer den, kann das Gewichtsverhältnis der beiden Komponenten zueinander innerhalb weiter Grenzen variieren. Es kann zwischen 1:40 und 10:1 liegen und beträgt vorzugsweise 1:5 bis 5:1. Eine Tablette kann beispielsweise 80 bis 400 mg einer Verbindung I und 40û-80 mg eines Sulfonamids enthalten.
Bei Präparaten mit einer Verbindung I als einziger 'aktiver Komponente kann als Richtwert für eine Einzeldosis 1001000 mg gelten, die, je nach Erfordernis, ein- oder mehrmals täglich verabreicht werden kann.
Beispiel
Eine Suspension von 31,8 g 4-[(2,4-Diamino-5-pyrimidyl)- -methyl]-2,6-dimethoxy-a,x-dimethylbenzylalkohol in 600 ml Methanol und 60 ml konz. Salzsäure wurde 1 Stunde unter Rühren zum Rückfluss erhitzt und anschliessend unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 300 ml Wasser suspendiert und die Suspension nach Zusatz von 25 %Der wässriger Ammoniak-Lösung unter Eiskühlung bis zu einem von ca. 10 noch eine weitere Stunde gerührt. Der feste Rückstand wurde abgenutscht, mit Wasser neutralgewaschen, getrocknet und lieferte 27,6 g (92%) 2,4-Diamino-5-(4-isopropenyl)-3,5-dimethoxybenzyl)- -pyrimidin, F. 228-2290C (aus Methanol).
Beispiel 2
Eine Lösung von 5,0 mg 4-[(4-Acetylamino-2-amino-5 -pyrimidyl)-methyl] -2,6-dimethoxy-a,a-dimethylbenzylalkohol wurde 1 Stunde in 1 ml konz. Salzsäure unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches wurde mit konz. wässrigem Ammoniak auf pH 10 gebracht und dreimal mit jeweils 2 ml Essigsäure-äthylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, eingedampft und der Rückstand lieferte nach Umkristallisation aus Methanol 3,2 mg 2,4-Di amino-5-(4-isopropenyl-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin, F. 228-2290C.
Beispiel 3
Eine Suspension aus 280,7 mg Guanidincarbonat, 162 mg Natriummethylat und 273 mg 4-Isopropenyl-3,5-dimethoxy -a-(methoxymethylen)-dihydrozimtsäurenitril wurde 18 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen, der Rückstand 30 Minuten lang mit 20 ml Wasser verrührt und das feste Rohprodukt abgenutscht. Nach Umkristallisation aus Methanol erhielt man 180 mg (60%) 2,4-Diamino-5-(4 -isopropenyl-3 ,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin, F. 228-2290C.
Das Ausgangsmaterial wurde folgendermassen hergestellt:
Zu einer Lösung von 22.4 g 4-(2-Hydroxy-2-propyl)-3,5 -dimethoxybenzaldehyd in 150 ml Benzol wurden 10 ml Methanol und 10 ml 2 N Salzsäure gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Stickstoffbegasung zum Rückfluss erhitzt, unter vermindertem Druck zur Trockene gebracht und der Rückstand aus n-Heptan umkristallisiert. Es wurden
15 g 4-Isopropenyl-3,5-dimethoxybenzaldehyd, F. 97-980C, erhalten.
Eine Lösung von 1 g 4-Isopropenyl-3,5-dimethoxybenz aldehyd, 0,375 g ,3-Methoxy-propionitril und 0,1 g Natriummethylat in 5 ml Methanol wurde 24 Stunden unter Rück fluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen, der Rück stand in 10 ml Benzol und 5 ml Wasser gelöst und die Ben zolphase abgetrennt, die nach mehrmaligem Waschen mit
Wasser getrocknet und eingeengt wurde. Man erhielt 0,92 g 4-Isopropenyl-3 ,5-dimethoxy-a-(methoxymethylen)-dihydro- zimtsäurenitril, das nach chromatographischer Reinigung an
Silicagel mit Äther einen Schmelzpunkt von etwa 400C aufwies.
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 0.73 g metallischem Natrium in 25 ml Äthanol wurden 2.85 g Guanidincarbonat und 3,5 g 4-Isopropenyl-3,5-dimethoxy-a-(anilinomethylen)-dihydro- zimtsäurenitril zugesetzt und die Suspension wurde 18 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, der Rückstand mit 50 ml Wasser verrührt und abgenutscht. Nach Umkristallisation aus Methanol wurden 2,9 g (83%) 2,4-Di nmino-5-(4-isopropenyl-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin, F. 228-229"C, erhalten.
Das Ausgangsmaterial wurde folgendermassen erhalten:
Zu einer auf 600C erwärmten Lösung von 10,3 g 4-Isopropenyl-3,5-dimethoxybenzaldehyd und 7,7 g ss-Morpholino- -propionitril in 8 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wurden 0,54 g Natriummethylat gegeben. Während die Temperatur auf 700C stieg, wurde 15 Minuten weitergerührt, dann aufl50Cabgekühlt, mit 10 ml Isopropanol verdünnt und unter Kühlung mit Eiswasser tropfenweise mit insgesamt 40 ml Wasser versetzt. Die entstandene Suspension wurde 2 Stunden bei 0-50C gerührt, filtriert und der Rückstand mit einem kalten Gemisch aus Isopropanol und Wasser (1:4, v/v) gewaschen. Nach dem Trocknen wurden 13,3 g 4-Isopropenyl -,35-dimethoxy-a-(morpholinomethylen)-dihydrozimtsäure- nitril, F. 124-1250C (aus Methanol), erhalten.
Eine Suspension von 2,4 g Anilin, 2,2 ml konz. Salzsäure und 8,5 g 4-Isopropenyl-3,5-dimethoxy-a-(morpholin thylen)-dihydrozimtsäurenitril in 30 ml Isopropanol wurde unter Rühren 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das kristalline 4-Isopropenyl-3,5-dimethoxy -a-anilinomethylen)-dihydrozimtsäurenitril, F. 188-1910C (aus Methanol), abgenutscht und getrocknet (Ausbeute 83%).
Beispiel 5
Eine Suspension von 164 mg 4-Isopropenyl-3,5-dimethoxy-a-(morpholinomethylen)-dihydrozimtsäurenitril und 0,17 g Guanidincarbonat in 0,25 ml Dimethylsulfoxid wurde unter Rühren 3 Stunden auf 160"C erwärmt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 1,5 ml Eiswasser versetzt, 1 Stunde gerührt, das feste Rohprodukt abgenutscht, mit wenig Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Methanol wurde reines 2,4-Diamino -5-(4-isopropenyl-3 ,5-dimethoxybenzyl-pyrimidin F. 228 229"C, erhalten.
Beispiel 6
Zu einer aus 1 g Natrium und 50 ml Äthanol frisch hergestellten Natriumäthylatlösung wurden 5,5 g 3,5-Di äthoxy-4-isopropenyl-a-(anilinomethylen)-dihydrozimtsäure- nitril und 8,1 g Guanidincarbonat gegeben. Das Gemisch wurde 60 Stunden unter Rückfluss erhitzt, das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in Eiswasser aufgeschlämmt, abgenutscht und das kristalline Rohprodukt aus Essigester/ Petroläther umkristallisiert. Es wurden 4,5 g 2,4-Diamino-5 -(3,5-diäthoxy-4-isopropenylbenzyl)-pyrimidin, F. 197-1 980C, erhalten.
Das Ausgangsmaterial wurde folgendermassen erhalten:
Eine Lösung von 24 g 2,6-Diäthoxy-4-formylbenzoe- säureäthylester in 100 ml Äthanol, 13,2 g Orthoameisensäureäthylester und 1 ml konz. Salzsäure wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und anschliessend unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand, in 500 ml Äther gelöst, wurde zu einer Grignard-Lösung getropft, die aus
6,5 g Magnesium, 42,6 g Methyljodid und 240 ml Äther hergestellt worden war. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 30 ml Wasser und mit 30 ml 3 N Natronlauge versetzt.
Die ätherische Phase wurde abgetrennt, mit 30 ml 3 N Na tronlauge gewaschen und die wässrigen Phasen wurden erschöpfend mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden auf 150 ml eingeengt, mit 60 ml 1 N Salzsäure versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur geschüttelt. Aufarbeitung der ätherischen Phase lieferte 21 g 3,5 -Diäthoxy-4-isopropenyl-benzaldehyd, F. 600C.
Eine Lösung von 11 g 3,5-Diäthoxy-4-isopropenyl-benzaldehyd und 7 g ss-Morpholino-propionitril in 100 ml Dimethylformamid wurde auf 60"C erwärmt. Nach Zugabe von 1,1 g Natriummethylat wurde 30 Minuten gerührt, das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand abgenutscht und zweimal mit je 100 ml Äther gewaschen. Es wurden 12,5 g 3,5-Diäthoxy-4-isopropenyl-a-(morpholinomethylen)-dihydro- zimtsäurenitril, F. 75-80"C (aus Essigester/Petroläther), erhalten.
Zu einem eisgekühlten Gemisch aus 3,6 ml Anilin und 2,25 ml Essigsäure wurde eine Lösung von 12 g 3,5-Di äthoxy-4-isopropenyl-a-(morpholinomethylen)-dihydrozimt- säurenitril in 20 ml Isopropanol gegeben. Es wurde 90 Minuten auf 830C erwärmt, mit 40 ml Wasser versetzt, auf 10 C abgekühlt und abgenutscht. Der kristalline Rückstand lieferte nach Waschen mit Wasser und Äther 9,5 g 3,5-Di äthoxy-4-isopropenyl-a-(anilinomethylen)-dihydrozimtsäure- nitril, F. 176-178"C.
Beispiel 7
Ein Gemisch aus 9,4 g 2,4-Diamino-5-(3-hydroxy-4-isopropenyl-5-methoxybenzyl)-pyrimidin, 65,6 ml 1 N Natronlauge, 130 ml 50%igem wässrigem Äthanol und 11,12 g Diäthylsulfat wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Dann wurde das Äthanol abgedampft, der Rückstand mit 50 ml Wasser verdünnt, mit konz. Ammoniak alkalisch gemacht und das Rohprodukt abgenutscht. Nach Umkristallisation aus Methanol wurden 5,5 g 2,4-Diamino-5-(3-äthoxy -4-isopropenyl-5-methoxybenzyl)-pyrimidin, F. 197-199"C, erhalten.
Das Ausgangsmaterial wurde folgendermassen hergestellt:
Zu einer Suspension von 10,4 g Natriumhydrid (50%ig) in 130 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren und Stickstoffbegasung eine Lösung von 16,1 ml Äthylmercaptan in 130 ml Dimethylformamid getropft. Nach Beendigung der Gasentwicklung wurde noch 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit einer Lösung von 13 g 2,4-Diamino-5-(4-isopropenyl-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin in 260 ml Dimethylformamid versetzt, das Reaktionsgemisch 6 Stunden bei 1200C gerührt, das Lösungsmittel unter Hochvakuum entfernt, der feste Rückstand in Wasser gelöst, filtriert und das Filtrat mit 1 N HC1 auf pH 4 eingestellt. Die saure Lösung wurde dann mit Ammoniak auf pH 8 gebracht und das feste Rohprodukt isoliert (Ausbeute 98%).
Umkristallisation aus Methanol lieferte reines 2,4-Diamino-5-(3-hydroxy-4 -isopropenyl-5-methoxybenzyl)-pyrimidin, F. 218-21 90C.
Beispiel 8
Eine Suspension von 4 g 4-[(2,4-Diamino-5-pyrimidyl) -methyl] -2,6-dimethoxy-a.a-diäthylbenzylalkohol in 72 ml Äthanol und 7,2 ml konz. Salzsäure wurde 3 Stunden-unter Rühren zum Rückfluss erhitzt und anschliessend unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Wasser suspendiert, die Suspension mit wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht (pH ca. 10) und weitere 2 Stunden gerührt. Das kristalline Produkt wurde nochmals mit 50 ml Wasser verrührt, abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden 3,1 g (78%) 2,4-Di amino-5- f3 ,5-dimethoxy-4- 3-(2-pentenyl)] -benzyl}-pyrimidin, F. 197-1990C, erhalten.
Beispiel 9
Eine Lösung von 2 g 4-[(2,4-Diamino-5-pyrimidyl)-me- thyl]-2,6-diäthoxy-a,a-dimethylbenzylalkohol in 40 ml Methanol und 4 ml konz. Salzsäure wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgeschlämmt und die Suspension nach Zusatz von 25 %Der Ammoniaklösung bis zu einem pH von ca. 10 etwa 1 Stunde gerührt. Der kristalline Rückstand wurde abgenutscht, mit Wasser neutralgewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Essigester wurden
1,9 g farbloses 2,4-Diamino-5-(3 ,5-diäthoxy-4-isopropenyl- benzyl)-pyrimidin, F. 196-198"C, erhalten.
Beispiel 10
Zu einer Lösung von 0,9 g 2,4-Diamino-5-(4-isopropenyl- -3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin in 100 ml Methanol wurden 3,3 ml 1 N HCI gegeben. Die Lösung wurde auf 25 ml eingeengt und nach dem Abkühlen wurden die Kristalle abgenutscht und getrocknet. Das erhaltene 2,4-Diamino-5-(4 -isopropenyl-3 ,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin-hydrochlorid schmilzt oberhalb von 3000C.
Beispiel 11
4,5 g 2,4-Diamino-5-(4-isopropenyl-3,5-dimethoxyben- zyl)-pyrimidin und 1,9 g 72,5%ige Milchsäure wurden in 250 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde filtriert, auf die Hälfte eingeengt und abgekühlt und das kristalline 2,4-Di amino-5-(4-isopropenyl-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin.
-lactat, F. 287-2900C (Zers.), wurde abgenutscht.
Beispiel 12
Aus einem Gemisch von 0,8 g a-(Aminomethylen)-3,5-dimethoxy-4-isopropenylhydrozimtsäurenitril, 0,56 g Guanidincarbonat, 170 g Kaliumhydroxid, 1,5 ml Wasser und 10 ml Isoamylalkohol wurden unter vermindertem Druck etwa 2 ml Lösungsmittel abdestilliert. Die restliche Mischung wurde 24 Stunden bei 135"C unter Rückfluss gerührt. Nach Eindampfen zur Trockene wurde der Rückstand zunächst mit Äther, dann mit Wasser verrührt, das Produkt abgenutscht und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 0,11 g 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-isopropenylbenzyl)-pyrimidin, F. 226-2290C.
Das Ausgangsmaterial wurde folgendermassen hergestellt:
Ein Gemisch aus 10,3 g 3,5-Dimethoxy-4-isopropenylbenzaldehyd, 6,7 g Malodinitril und 2 Tropfen Pepiridin wurde unter Stickstoffbegasung und Rühren 90 Minuten auf 1200C erwärmt, abgekühlt und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 80% a-Cyan-3,5-dimethoxy-4-isopropenyl- zimtsäurenitril, F. 129-131"C.
Zu einer Suspension von 2,5 g a-Cyan-3,5-dimethoxy- -4-isopropenylzimtsäurenitril in 75 ml Äthanol und 2 Tropfen 1 N NaOH wurden portionsweise unter Rühren bei Zimmertemperatur 200 mg NaBH4 gegeben. Nach 4stündigem Rühren wurde die Lösung eingedampft, der Rückstand in Wasser suspendiert und mit Äther extrahiert. Der Äther extrakt wurde getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Säulenchromatographie des Rohproduktes (2,6 g) an Kieselgel mit Benzol/Methanol (9:1, v/v) lieferte a-(Aminome thylen)-3,5-dimethoxy-4-isopropenylhydrozimtsäurenitril, mit einem Schmelzpunkt von 122-125"C (aus Äther).
Beispiel 13
Ein Gemisch aus 167,7 mg 2,6-Diamino-4-chlor-5-(3,5 -dimethoxy-4-isopropenylbenzyl)-pyrimidin, 1,6 ml Eisessig, 10 mg Quecksilber(II)-chlorid, 0,2 ml Wasser und 150 mg Zinkpulver wurde über Nacht unter Rühren und Rückfluss gekocht. Die Lösung wurde heiss filtriert, nicht umgesetztes Zink mit 0,5 ml Eisessig nachgewaschen, das Filtrat mit 2 ml Wasser verdünnt, unter Kühlung mit konz. Ammoniaklösung alkalisch gestellt und dreimal mit jeweils 5 ml Essigester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingeengt, der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 148 mg (73%) 2,4-Diamino-5-(3.5-dimethoxy-4-isopropenylbenzyl)-pyrimidin, F. 226-229"C.
Das Ausgangsmaterial wurde folgendermassen erhalten:
Ein Gemisch aus 10,3 g 3,5-Dimethoxy-4-isopropenylbenzaldehyd, 6,7 g Cyanessigsäureäthylester und 2 Tropfen Piperidin wurde im offenen Kolben unter Rühren 90 Minuten auf 12() C erwärmt, abgekühlt und aus n-Heptan umkristallisiert. Man erhielt 12,8 g (85%) a-Cyan-3,5-dimethoxy-4-isopropenylzimtsäureäthylester, F. 100- 1020C.
Zu einer Suspension von 4,3 g a-Cyan-3,5-dimethoxy-4- -isopropenylzimtsäureäthylester in 80 ml Äthanol und 2 Tropfen 1 N NaOH wurden unter Rühren 0,14 g NaBH4 gegeben, wobei eine Lösung entsteht. Nach 30 Minuten wurde unter Wasserstrahlvakuum bei 40"C das Äthanol abgezogen, der Rückstand in Äther aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen und durch Kieselgel filtriert. Es wurden 3,4 g (79,1 % ) a-Cyan-(3,5-dimethoxy-4-isopropenyl)-hydrozimtsäureäthylester, F. 550C, erhalten.
Zu einer Lösung von 0,55 g Natrium in 40 ml absolutem Äthanol wurden 2,3 g Guanidinhydrochlorid gegeben.
Nach 30 Minuten wurde die Suspension filtriert und dem Filtrat wurden 3,5 g a-Cyan-3,5-dimethoxy-4-isopropenyl- zimtsäureäthylester zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde
18 Stunden unter Rückfluss gekocht, zur Trockene eingedampft, der Rückstand mehrmals mit Äther und anschliessend mit Wasser verrieben und abgenutscht. Es wurden 1,6 g (44%) 2,6-Diamino-5-(3 ,5-dimethoxy-4-isopropenylbenzyl)- -4-pyrimidinol, F. 256-258"C, erhalten.
Zu einer Suspension von 0,8 g 2,6-Diamino-5-(3,5-di ethoxy-4-isopropenylbenzyl)-4-pyrimidinol in 6,5 g Phosphoroxychlorid wurden unter Rühren tropfenweise 0,65 g Dimethylanilin gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rühren gekocht; dann wurde etwa die Hälfte des Phosphoroxychlorids unter vermindertem Druck abdestilliert.
Zum Rückstand wurden ca. 10 g Eis gegeben. Man liess die Suspension bei Raumtemperatur 2 Tage stehen, stellte mit konz. Ammoniaklösung auf pH 10 ein und nutschte 2 Stunden später den Niederschlag ab. Dieser wurde durch Wasserdampfdestillation von Dimethylanilin befreit. Nach dem Erkalten der wässrigen Suspension wurde das erhaltene rohe 2,6-Diamino-4-chlor-5-(3 ,5-dimethoxy-4-isopropenylbenzyl)- -pyrimidin mit Benzol/Methanol (9:1, v/v) an Kieselgel chromatographiert und nach Abdampfen des Lösungsmittels aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 0,27 g (32%), F. 199-200"C.
Beispiel 14
Es wurden Tabletten, enthaltend je 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-iso propenylbenzyl)-pyrimidin 80,00 mg Stärke vorgelatiniert 12,50 mg Natrium-carboxymethyl-stärke 12,50 mg Lactose pulv. 131,25 mg Maisstärke 12,50 mg Magnesiumstearat 1,25 mg
250,00 mg dadurch hergestellt, dass man das Gemisch unter Zusatz von Wasser feucht granulierte, trocknete und presste.
Beispiel 15
Injektionslösung, enthaltend pro ml 2,4-Diamino-5-(3 ,5-dimethoxy-4-iso propenylbenzyl)-pyrimidin 20,0 mg Glycofurol 0,3 ml Milchsäure ad pH 4,0 9,5 Wasser ad 1,0 ml
Die Lösung wurde 20 Minuten bei 1200C sterilisiert.
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PATENT CLAIMS 1. Compounds of the general formula
EMI1.1
wherein R1 and R2 represent a C1 6-alkyl radical, R3 a Cl 3-alkyl radical and R4 methylene or a C2 <-alkylidene radical, and their physiologically compatible acid addition salts.
2. Compounds according to claim 1, characterized in that R1 and R2 represent a C15 alkyl radical.
3. Compounds according to claim 1, characterized in that R1 and R2 represent methyl.
4. Compounds according to claim 1, characterized in that R1 and R2 represent ethyl.
5. Compounds according to any one of claims 1-4, characterized in that R3 is methyl.
6. Compounds according to any one of claims 1-4, characterized in that R3 is ethyl.
7. Compounds according to any one of claims 1-4, characterized in that R3 is propyl or isopropyl.
8. Compounds according to any one of claims 1-7, characterized in that R4 is methylene.
9. Compounds according to any one of claims 1-7, characterized in that R4 is ethylidene.
10. 2,4-diamino-5- (4-isopropenyl-3,5-dimethoxybenzyl) pyrimidine as a compound according to claim 1.
11. 2,4-diamino-5- (3,5-diethoxy-4-isopropenylbenzyl) pyrimidine as a compound according to claim 1.
12. 2,4-diamino-5- (3-ethoxy-4-isopropenyl-5-methoxybenzyl) pyrimidine as a compound according to claim 1.
13. 2,4-diamino-5- {3,5-dimethoxy-4- [3- (2-pentenyl)] benzyl} pyrimidine as a compound according to claim 1.
14. Pharmaceutical preparations, characterized in that they contain a benzylpyrimidine of the formula I from claim 1 or a physiologically tolerable acid addition salt thereof and a non-toxic, inert, solid or liquid carrier suitable for therapeutic administration.
15. Pharmaceutical preparations according to claim 14, characterized in that they contain a benzylpyrimidine of the formula I from claim 1 or a physiologically tolerable acid addition salt thereof and an antibacterially active sulfonamide, and also a non-toxic, inert, solid or liquid carrier suitable for therapeutic administration .
16. A process for the preparation of new benzylpyrimidines according to claim 1, characterized in that a compound of the formula
EMI1.2
wherein R1, R2 and R3 are as defined above, R5 is a C14 alkyl radical and R6 is hydrogen or an amino protecting group, optionally with simultaneous removal of existing amino protecting groups, dehydrated.
17. A process for the preparation of new benzylpyrimidines according to claim 1, characterized in that a compound of the formula
EMI1.3
wherein the radicals R1-R4 are as defined above and Z represents a group of the formula -CH2-CH (CN) -CH (OR7) 2 or -CH2-C (= CHY) CN, where R7 is a C1¯4-alkyl- group or both R7 together represent a C1 4-alkylene group and Y is a leaving group, reacted with guanidine or a guanidine salt.
18. A process for the preparation of new benzylpyrimidines according to claim 1, characterized in that the hydroxyl group in a compound of the formula
EMI1.4
wherein R2, R3 and R4 are etherified to a C1 6 alkoxy group.
19. A process for the preparation of new benzylpyrimidines according to claim 1, characterized in that from a compound of the formula
EMI1.5
wherein X represents chlorine or bromine and R1, R2, R3 and R4 have the meanings given above, the substituent X is reductively removed.
20. The method according to any one of claims 16-19, characterized in that one converts a compound of formula I obtained into an acid addition salt.
The present invention relates to new benzylpyrimidines, namely substituted 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines of the general formula
EMI2.1
wherein R1 and R2 represent a C1 <-alkyl radical, R3 a C1 3-alkyl radical and R4 methylene or a C2 4-alkylidene radical, and their physiologically tolerable acid addition salts, processes for their preparation and pharmaceutical preparations which contain these compounds.
C1ff-alkyl radicals are understood to mean both straight-chain and branched-chain radicals, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc. C2 4- alkylidene radicals are ethylidene, propylidene, isopropylidene, butylidene, isobutylidene and sec-butylidene.
Preferred compounds of the formula I are, on the one hand, those in which R 1 and R 2 are a C 1 - alkyl radical, in particular a methyl or ethyl radical, and on the other hand those in which R 3 is a C 1 3-alkyl radical and R 4 is methylene or ethylidene.
Examples of compounds of the formula I according to the invention are:
2,4-diamino-5- (4-isopropenyl-3,5-dimethoxybenzyl) pyrimidine, 2,4-diamino-5- (3-ethoxy-4-isopropenyl-5-methoxybenzyl) pyrimidine, 2, 4-diamino-5- (3,5-diethoxy-4-isopropenylbenzyl) pyrimidine,
2,4-diamino-5- {3,5-dimethoxy-4- [2- (2-butenyl)] benzyl} - pyrimidine, 2,4-diamino-5- {3,5-diethoxy-4- 2- (2-butenyl) benzyl} pyrimidine,
2,4-diamino-5- {3,5-dimethoxy-4- [3- (2-pentenyl) l -benzyl) pyrimidine and
2,4-diamino-5- (3,5-diethoxy-4- [3- (2-pentenyl)] benzyl} pyrimidine.
According to the invention, the benzylpyrimidines of the formula I and their salts can be prepared by a) a compound of the formula
EMI2.2
wherein R ', R2 and 3 are as defined above, R5 is a C1-4 alkyl radical and R6 is hydrogen or an amino protective group, optionally with simultaneous removal of existing amino groups, dehydrated, or that b) a compound of the formula
EMI2.3
wherein the radicals R1-R4 are as defined above and Z represents a group of the formula -CH2-CH (CN) -CH (OR7) 2 or -CH-C (= CHY) CN, wherein R7 is a C, 4-alkyl group or both R7 together represent a Cl 4 alkylene group and Y represents a leaving group, reacted with guanidine or a guanidine salt,
or that c) the hydroxyl group in a compound of the formula
EMI2.4
wherein R2, R3 and R4 are as defined above.
etherified to a C1 6 alkoxy group or that d) from a compound of the formula
EMI2.5
wherein X represents chlorine or bromine and R1, R2, R3 and R4 have the meanings given above.
the substituent X is removed reductively, and that, if desired, a compound of the formula I obtained is converted into an acid addition salt.
According to variant (a) of the process according to the invention, a compound of the formula II is dehydrated. The dehydration can be carried out in a manner known per se, i.e. according to methods known for the elimination of water from secondary and tertiary alcohols (see e.g.
Fieser & Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-5, John Wiley & Sons, Inc., N.Y., 1967-1975). It is preferably carried out in the presence of acidic dehydrating agents, such as inorganic or organic acids (e.g. HCl, HBr, p-toluenesulfonic acid), expediently in aqueous / alcoholic solution, at a pH below 5 and at room to reflux temperature of the reaction mixture. However, it is also possible to work in suspension using an organic solvent, such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide etc. The dehydration can also be carried out purely thermally, i.e. by heating in a suitable solvent to about 100 "up to the reflux temperature of the mixture.
Any amino protecting groups present in a compound of formula II, such as e.g. Acyl residues (e.g. formyl, acetyl, trifluoroacetyl), alkoxycarbonyl residues (e.g. tert-butoxycarbonyl) or aralkoxycarbonyl residues (e.g. benzyloxycarbonyl) are split off under the conditions of acidic dehydration to form amino groups.
According to variant (b) of the process according to the invention, a compound III is reacted with guanidine or a guanine salt. The reaction can be carried out in a manner known per se, e.g. in an organic solvent, such as an alkanol (methanol, ethanol), in dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or N-methylpyrazolone, at a temperature between 25 and 200, preferably between 50 and 1700. For example, the carbonate and the hydrochloride can be used as guanidine salts. Representative examples of leaving groups represented by the symbol Y in formula III are e.g.
Alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, propoxy etc., alkylthio groups, amino, amino substituted by aliphatic, aromatic or heterocyclic radicals such as alkylamino, benzylamino, arylamino (e.g. optionally substituted anilino or naphthylamino), dialkylamino, pyrrolidino, piperidino or piperazino. The anilino radical is particularly preferred, the phenyl ring of which may optionally be substituted one or more times by halogen, alkyl or alkoxy.
The starting compounds of formula III can be prepared according to the following reaction scheme:
EMI3.1
A compound of the formula VI (known, for example, from the Belgian patent specification No. 818 131) is dehydrated in analogy to the manner described above as variant (a) to a compound of the formula V which is then, in analogy to that described in the Belgian patent specification No. . Methods described 818 131, either by condensation with an ss-alkoxypropionitrile and subsequent addition of an alkanol R7OH in a compound of the formula III-1 or by base-catalyzed condensation with an ss-substituted propionitrile of the formula Y-CH2-CH2-CN in one polar aprotic solvent is converted into a compound of formula III-2.
A compound of the formula is obtained by reacting a substituted benzaldehyde V with malodinitrile
EMI4.1
by reduction with a complex metal hydride, e.g. with sodium borohydride, can easily be converted into a compound III-2 with Y = amino at room temperature.
According to process variant (c), the hydroxy group of a compound IV is etherified. This is done in a manner known per se by reaction with an alkylating agent R'X, in which R1 is as defined above and X is, for example, chlorine, bromine or iodine. This process variant is particularly suitable for producing twists I in which R1 + R2. The starting compounds can be obtained in a manner known per se. For example, they can be produced very easily and with high yield by partial demethylation of 3,5-dimethoxybenzyl compounds of the formula I with excess sodium ethyl mercaptide in dimethylformamide.
A chlorine or bromine substituent can be removed from a compound VIII according to process variant (d) by treatment and a reducing agent in a manner known per se. Suitable reducing agents are, for example, zinc, preferably in an amalgamated form, in acetic acid solution.
The starting compounds VIII can be prepared in a manner known per se, e.g. in the ways specified in the fol lowing reaction scheme.
Reaction scheme
EMI4.2
For the production of acid addition salts, in particular those which can be used in pharmaceutical preparations, i.e. physiologically acceptable salts, the inorganic and organic acids usually used for this purpose, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, benzoic acid, succinic acid, fumaric acid, levulinic acid, salicylic acid, citric acid, adipic acid, isocitric acid, are , Lactic acid, -a-ketoglutaric acid, malic acid, malonic acid, glyceric acid, mevalonic acid, glucuronic acid, neuraminic acid, glutaric acid, aspartic acid, gluconic acid, mandelic acid, ascorbic acid, lactobionic acid, glucoheptonic acid, glutamic acid, nicotinic acid, pantothenic acid, folic acid, folic acid, folic acid, folic acid, folic acid, folic acid, folic acid, folic acid, folic acid, folic acid, folic acid.
The compounds of formula I are antibacterial. They inhibit bacterial dihydrofolic acid reductase (DHFR) and also potentiate the action of sulfonamides and other dihydrofolic acid synthetase inhibitors. Examples of sulfonamides which are potentiated by the compounds according to the invention are sulfadiazine, sulfadimethoxine, sulfadoxine, sulfamethoxazole, sulfisoxazole, sulfamoxol, 3-sulfanilamido-4,5-dimethyl-isoxazole, sulfals, sulfamerazine, sulfameter, sulfamethazine and 6-methoxy-4 - sulfanilamido-pyrimidine. In terms of quality, they are comparable to structurally similar benzylpyrimidines, for example the 2,4-diamino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidine or the 2,4-diamino-5- (3,5-dimethoxy-4), which is recognized to be effective -methylbenzyl) pyrimidine.
Quantitatively, however, the compounds according to the invention are distinguished from the known compounds by lower 50% inhibitory concentrations of bacterial DHFR, for example in E. coli, and by significantly higher Q values (50% inhibition of DHFR in rats / 50% inhibition of DHFR E. coli), which are a measure of the selectivity of the inhibition of the bacterial DHFR.
These values are given in the following table for three representative compounds according to the invention:
EMI5.1
EMI5.2
<tb> Connection <SEP> OR1 <SEP> R4 <SEP> OR2 <SEP> 50% <SEP> inhibition <SEP> of the <SEP> DHFR
<tb> <SEP> (mol / l) <SEP> X <SEP> 10-8
<tb> <SEP> E. <SEP> coli <SEP> rat / E.
<SEP> coli
<tb> <SEP> CH2
<tb> OC2H5 <SEP> -C <SEP> OC2Hs <SEP> 0.22 <SEP> 160 <SEP> 000
<tb> <SEP> CH2
<tb> <SEP> CH3
<tb> 2 <SEP> OCH3 <SEP> -Cf <SEP> OCH3 <SEP> 0.34 <SEP> 440000
<tb> <SEP> CH2
<tb> <SEP> CH3
<tb> 3 <SEP> OCH3 <SEP> -C¯ <SEP> OC2Hs <SEP> 0.32 <SEP>> <SEP> 100 <SEP> 000
<tb> <SEP> CH2
<tb>
The compounds according to the invention can be used as pharmaceutical preparations with direct or delayed release of the active ingredient in a mixture with an organic or inorganic inert carrier material suitable for oral, rectal or parenteral administration, such as e.g. Water, gelatin, gum arabic, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, petroleum jelly, etc. can be used.
The pharmaceutical preparations can be in solid form. e.g. as tablets, dragees, suppositories, capsules in semi-solid form, e.g. as ointments; or in liquid form, e.g. as solutions, suspensions or emulsions. If appropriate, they are sterilized and / or contain further auxiliaries, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, agents for improving the taste, salts for changing the osmotic pressure or buffer substances. The pharmaceutical preparations can be produced in the manner familiar to any person skilled in the art.
In preparations in which the compounds according to the invention are administered in combination with sufonamides, the weight ratio of the two components to one another can vary within wide limits. It can be between 1:40 and 10: 1 and is preferably 1: 5 to 5: 1. One tablet can contain, for example, 80 to 400 mg of a compound I and 40û-80 mg of a sulfonamide.
In the case of preparations with a compound I as the only active component, the guideline value for a single dose is 1001000 mg, which can be administered one or more times a day, depending on the requirements.
example
A suspension of 31.8 g of 4 - [(2,4-diamino-5-pyrimidyl) - -methyl] -2,6-dimethoxy-a, x-dimethylbenzyl alcohol in 600 ml of methanol and 60 ml of conc. Hydrochloric acid was heated to reflux with stirring for 1 hour and then evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was suspended in 300 ml of water and, after the addition of 25% of the aqueous ammonia solution, the suspension was stirred for a further hour with ice cooling to about 10. The solid residue was filtered off with suction, washed neutral with water, dried and gave 27.6 g (92%) of 2,4-diamino-5- (4-isopropenyl) -3,5-dimethoxybenzyl) -pyrimidine, mp 228-2290C (from methanol).
Example 2
A solution of 5.0 mg of 4 - [(4-acetylamino-2-amino-5-pyrimidyl) methyl] -2,6-dimethoxy-a, a-dimethylbenzyl alcohol was concentrated in 1 ml. Hydrochloric acid heated under reflux. After cooling the reaction mixture was concentrated with. brought aqueous ammonia to pH 10 and extracted three times with 2 ml of ethyl acetate. The extract was dried, evaporated and the residue, after recrystallization from methanol, gave 3.2 mg of 2,4-diamino-5- (4-isopropenyl-3,5-dimethoxybenzyl) pyrimidine, mp 228-2290C.
Example 3
A suspension of 280.7 mg guanidine carbonate, 162 mg sodium methylate and 273 mg 4-isopropenyl-3,5-dimethoxy-a (methoxymethylene) dihydrocinnamonitrile was refluxed with stirring for 18 hours, then the solvent was removed under reduced pressure, the residue is stirred with 20 ml of water for 30 minutes and the solid crude product is filtered off with suction. After recrystallization from methanol, 180 mg (60%) of 2,4-diamino-5- (4-isopropenyl-3,5-dimethoxybenzyl) pyrimidine, mp 228-2290C, were obtained.
The starting material was produced as follows:
10 ml of methanol and 10 ml of 2N hydrochloric acid were added to a solution of 22.4 g of 4- (2-hydroxy-2-propyl) -3,5-dimethoxybenzaldehyde in 150 ml of benzene. The mixture was refluxed for 2 hours under nitrogen sparge, brought to dryness under reduced pressure and the residue was recrystallized from n-heptane. There were
15 g of 4-isopropenyl-3,5-dimethoxybenzaldehyde, mp 97-980C, were obtained.
A solution of 1 g of 4-isopropenyl-3,5-dimethoxybenzaldehyde, 0.375 g, 3-methoxypropionitrile and 0.1 g of sodium methylate in 5 ml of methanol was heated under reflux for 24 hours. The solvent was removed, the residue was dissolved in 10 ml of benzene and 5 ml of water and the benzene phase was separated off, which after washing several times with
Water was dried and concentrated. This gave 0.92 g of 4-isopropenyl-3, 5-dimethoxy-a- (methoxymethylene) dihydro-cinnamonitrile, which was purified after chromatography
Silica gel with ether had a melting point of about 400C.
Example 4
2.85 g of guanidine carbonate and 3.5 g of 4-isopropenyl-3,5-dimethoxy-a- (anilinomethylene) dihydrocinnamic acid nitrile were added to a solution of 0.73 g of metallic sodium in 25 ml of ethanol, and the suspension was added to with stirring for 18 hours Reflux heated. The solvent was removed under reduced pressure, the residue was stirred with 50 ml of water and suction filtered. After recrystallization from methanol, 2.9 g (83%) of 2,4-di nmino-5- (4-isopropenyl-3,5-dimethoxybenzyl) pyrimidine, mp 228-229 "C., were obtained.
The starting material was obtained as follows:
To a solution of 10.3 g of 4-isopropenyl-3,5-dimethoxybenzaldehyde and 7.7 g of ss-morpholino-propionitrile in 8 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide, heated to 600 ° C., was added 0.54 g of sodium methylate. While the temperature rose to 700C, stirring was continued for 15 minutes, then cooled to 150C, diluted with 10 ml of isopropanol, and a total of 40 ml of water was added dropwise while cooling with ice water. The resulting suspension was stirred at 0-50C for 2 hours, filtered and the residue washed with a cold mixture of isopropanol and water (1: 4, v / v). After drying, 13.3 g of 4-isopropenyl, 35-dimethoxy-a- (morpholinomethylene) dihydrocinnamic acid nitrile, mp 124-1250C (from methanol) were obtained.
A suspension of 2.4 g aniline, 2.2 ml conc. Hydrochloric acid and 8.5 g of 4-isopropenyl-3,5-dimethoxy-a- (morpholine ethylene) dihydrocinnamonitrile in 30 ml of isopropanol were heated to reflux with stirring for 1 hour. After cooling, the crystalline 4-isopropenyl-3,5-dimethoxy-a-anilinomethylene) dihydrocinnamonitrile, mp 188-1910C (from methanol), was filtered off with suction and dried (yield 83%).
Example 5
A suspension of 164 mg of 4-isopropenyl-3,5-dimethoxy-a- (morpholinomethylene) dihydrocinnamonitrile and 0.17 g of guanidine carbonate in 0.25 ml of dimethyl sulfoxide was heated to 160 ° C. with stirring for 3 hours. After cooling, the reaction mixture was 1.5 ml of ice water were added, the mixture was stirred for 1 hour, the solid crude product was filtered off with suction, washed with a little water and acetone and dried, after recrystallization from methanol, pure 2,4-diamino -5- (4-isopropenyl-3, 5-dimethoxybenzyl -pyrimidine F. 228 229 "C, obtained.
Example 6
5.5 g of 3,5-diethoxy-4-isopropenyl-a- (anilinomethylene) dihydrocinnamic acid nitrile and 8.1 g of guanidine carbonate were added to a sodium ethylate solution freshly prepared from 1 g of sodium and 50 ml of ethanol. The mixture was heated under reflux for 60 hours, the solvent was stripped off, the residue was slurried in ice water, filtered off with suction and the crystalline crude product was recrystallized from ethyl acetate / petroleum ether. 4.5 g of 2,4-diamino-5 - (3,5-diethoxy-4-isopropenylbenzyl) pyrimidine, mp 197-1 980C, were obtained.
The starting material was obtained as follows:
A solution of 24 g of ethyl 2,6-diethoxy-4-formylbenzoate in 100 ml of ethanol, 13.2 g of ethyl orthoformate and 1 ml of conc. Hydrochloric acid was heated under reflux for 2 hours and then concentrated under reduced pressure. The oily residue, dissolved in 500 ml of ether, was added dropwise to a Grignard solution, which consists of
6.5 g of magnesium, 42.6 g of methyl iodide and 240 ml of ether had been prepared. The reaction mixture was heated under reflux for 3 hours, cooled to room temperature, mixed with 30 ml of water and with 30 ml of 3 N sodium hydroxide solution.
The ethereal phase was separated off, washed with 30 ml of 3N sodium hydroxide solution and the aqueous phases were extracted exhaustively with ether. The combined organic phases were concentrated to 150 ml, mixed with 60 ml of 1N hydrochloric acid and shaken for 15 minutes at room temperature. Working up the ethereal phase gave 21 g of 3,5-diethoxy-4-isopropenyl-benzaldehyde, m.p. 600C.
A solution of 11 g of 3,5-diethoxy-4-isopropenyl-benzaldehyde and 7 g of ss-morpholino-propionitrile in 100 ml of dimethylformamide was heated to 60 ° C. After the addition of 1.1 g of sodium methylate, the mixture was stirred for 30 minutes and the solvent distilled off, the residue was filtered off with suction and washed twice with 100 ml of ether, 12.5 g of 3,5-diethoxy-4-isopropenyl-a- (morpholinomethylene) dihydro-cinnamonitrile, F. 75-80 "C. (from ethyl acetate / Petroleum ether).
A solution of 12 g of 3,5-diethoxy-4-isopropenyl-a- (morpholinomethylene) dihydrocinnamic acid nitrile in 20 ml of isopropanol was added to an ice-cooled mixture of 3.6 ml of aniline and 2.25 ml of acetic acid. The mixture was heated to 830C for 90 minutes, 40 ml of water were added, the mixture was cooled to 10C and suction filtered. After washing with water and ether, the crystalline residue gave 9.5 g of 3,5-diethoxy-4-isopropenyl-a- (anilinomethylene) dihydrocinnamic acid nitrile, mp 176-178 "C.
Example 7
A mixture of 9.4 g of 2,4-diamino-5- (3-hydroxy-4-isopropenyl-5-methoxybenzyl) pyrimidine, 65.6 ml of 1N sodium hydroxide solution, 130 ml of 50% aqueous ethanol and 11.12 g of diethyl sulfate was stirred at room temperature for 2 hours.
Then the ethanol was evaporated, the residue diluted with 50 ml of water, with conc. Ammonia made alkaline and the raw product sucked off. After recrystallization from methanol, 5.5 g of 2,4-diamino-5- (3-ethoxy-4-isopropenyl-5-methoxybenzyl) pyrimidine, mp 197-199 "C., were obtained.
The starting material was produced as follows:
A solution of 16.1 ml of ethyl mercaptan in 130 ml of dimethylformamide was added dropwise to a suspension of 10.4 g of sodium hydride (50% strength) in 130 ml of dimethylformamide with stirring and gassing with nitrogen. After the evolution of gas had ended, the mixture was stirred at room temperature for a further 15 minutes, a solution of 13 g of 2,4-diamino-5- (4-isopropenyl-3,5-dimethoxybenzyl) pyrimidine in 260 ml of dimethylformamide was added, and the reaction mixture was stirred for 6 hours Stirred at 1200C, the solvent removed under high vacuum, the solid residue dissolved in water, filtered and the filtrate adjusted to pH 4 with 1N HCl. The acidic solution was then brought to pH 8 with ammonia and the solid crude product isolated (yield 98%).
Recrystallization from methanol gave pure 2,4-diamino-5- (3-hydroxy-4-isopropenyl-5-methoxybenzyl) pyrimidine, mp 218-21 90C.
Example 8
A suspension of 4 g of 4 - [(2,4-diamino-5-pyrimidyl) methyl] -2,6-dimethoxy-a.a-diethylbenzyl alcohol in 72 ml of ethanol and 7.2 ml of conc. Hydrochloric acid was refluxed for 3 hours with stirring and then evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was suspended in 100 ml of water, the suspension made alkaline with aqueous ammonia (pH approx. 10) and stirred for a further 2 hours. The crystalline product was stirred again with 50 ml of water, suction filtered and recrystallized from ethanol. 3.1 g (78%) of 2,4-diamino-5- f3, 5-dimethoxy-4- 3- (2-pentenyl)] benzyl} pyrimidine, mp 197-1990C, were obtained.
Example 9
A solution of 2 g of 4 - [(2,4-diamino-5-pyrimidyl) methyl] -2,6-diethoxy-a, a-dimethylbenzyl alcohol in 40 ml of methanol and 4 ml of conc. Hydrochloric acid was refluxed for 2 hours. The solvent was distilled off, the residue was slurried in water and the suspension was stirred for about 1 hour after the addition of 25% of the ammonia solution to a pH of about 10. The crystalline residue was filtered off, washed neutral with water and dried. After recrystallization from ethyl acetate
1.9 g of colorless 2,4-diamino-5- (3,5-diethoxy-4-isopropenyl-benzyl) -pyrimidine, mp 196-198 "C, obtained.
Example 10
3.3 ml of 1N HCl were added to a solution of 0.9 g of 2,4-diamino-5- (4-isopropenyl--3,5-dimethoxybenzyl) pyrimidine in 100 ml of methanol. The solution was concentrated to 25 ml and, after cooling, the crystals were filtered off with suction and dried. The 2,4-diamino-5- (4-isopropenyl-3, 5-dimethoxybenzyl) pyrimidine hydrochloride obtained melts above 3000C.
Example 11
4.5 g of 2,4-diamino-5- (4-isopropenyl-3,5-dimethoxybenzyl) pyrimidine and 1.9 g of 72.5% lactic acid were dissolved in 250 ml of water. The solution was filtered, concentrated in half and cooled, and the crystalline 2,4-di amino-5- (4-isopropenyl-3,5-dimethoxybenzyl) pyrimidine.
-lactate, F. 287-2900C (dec.) was sucked off.
Example 12
A mixture of 0.8 g of a- (aminomethylene) -3,5-dimethoxy-4-isopropenylhydrocinnamic acid nitrile, 0.56 g of guanidine carbonate, 170 g of potassium hydroxide, 1.5 ml of water and 10 ml of isoamyl alcohol became about 2 ml under reduced pressure Distilled off solvent. The remaining mixture was stirred under reflux for 24 hours at 135 ° C. After evaporation to dryness, the residue was stirred first with ether and then with water, the product was filtered off with suction and recrystallized from methanol. 0.11 g of 2,4-diamino 5- (3,5-dimethoxy-4-isopropenylbenzyl) pyrimidine, m.p. 226-2290C.
The starting material was produced as follows:
A mixture of 10.3 g of 3,5-dimethoxy-4-isopropenylbenzaldehyde, 6.7 g of malodinitrile and 2 drops of pepiridine was heated to 120 ° C. for 90 minutes with gassing with nitrogen and with stirring, cooled and recrystallized from methanol. Yield 80% a-cyan-3,5-dimethoxy-4-isopropenyl-cinnamonitrile, mp 129-131 "C.
To a suspension of 2.5 g of a-cyan-3,5-dimethoxy--4-isopropenylcinnamonitrile in 75 ml of ethanol and 2 drops of 1N NaOH were added in portions with stirring at room temperature 200 mg NaBH4. After stirring for 4 hours, the solution was evaporated, the residue was suspended in water and extracted with ether. The ether extract was dried and evaporated to dryness.
Column chromatography of the crude product (2.6 g) on silica gel with benzene / methanol (9: 1, v / v) gave a- (aminomethylene) -3,5-dimethoxy-4-isopropenylhydrocinnamonitrile, with a melting point of 122-125 " C (from ether).
Example 13
A mixture of 167.7 mg of 2,6-diamino-4-chloro-5- (3,5-dimethoxy-4-isopropenylbenzyl) pyrimidine, 1.6 ml of glacial acetic acid, 10 mg of mercury (II) chloride, 2 ml of water and 150 mg of zinc powder were boiled overnight with stirring and reflux. The solution was filtered hot, unreacted zinc washed with 0.5 ml of glacial acetic acid, the filtrate diluted with 2 ml of water, while cooling with conc. Ammonia solution made alkaline and extracted three times with 5 ml of ethyl acetate. The extract was dried and concentrated, the residue was recrystallized from methanol. 148 mg (73%) of 2,4-diamino-5- (3,5-dimethoxy-4-isopropenylbenzyl) pyrimidine, mp 226-229 "C., were obtained.
The starting material was obtained as follows:
A mixture of 10.3 g of 3,5-dimethoxy-4-isopropenylbenzaldehyde, 6.7 g of ethyl cyanoacetate and 2 drops of piperidine was heated in an open flask to 12 ° C. for 90 minutes with stirring, cooled and recrystallized from n-heptane. 12.8 g (85%) of a-cyan-3,5-dimethoxy-4-isopropenylcinnamic acid ethyl ester, melting point 100-1020C, were obtained.
0.14 g of NaBH4 was added to a suspension of 4.3 g of a-cyan-3,5-dimethoxy-4-isopropenylcinnamic acid ethyl ester in 80 ml of ethanol and 2 drops of 1N NaOH, with stirring, a solution being formed. After 30 minutes, the ethanol was removed under a water jet vacuum at 40 ° C., the residue was taken up in ether, the solution was washed with water and filtered through silica gel. 3.4 g (79.1%) of a-cyano- (3.5 -dimethoxy-4-isopropenyl) -hydrocinnamic acid ethyl ester, F. 550C, obtained.
2.3 g of guanidine hydrochloride were added to a solution of 0.55 g of sodium in 40 ml of absolute ethanol.
After 30 minutes the suspension was filtered and 3.5 g of ethyl a-cyano-3,5-dimethoxy-4-isopropenylcinnamate were added to the filtrate. The reaction mixture was
Boiled under reflux for 18 hours, evaporated to dryness, the residue triturated several times with ether and then with water and suction filtered. 1.6 g (44%) of 2,6-diamino-5- (3,5-dimethoxy-4-isopropenylbenzyl) -4-pyrimidinol, mp 256-258 "C., were obtained.
To a suspension of 0.8 g of 2,6-diamino-5- (3,5-diethoxy-4-isopropenylbenzyl) -4-pyrimidinol in 6.5 g of phosphorus oxychloride, 0.65 g of dimethylaniline was added dropwise with stirring. The mixture was boiled with stirring for 4 hours; then about half of the phosphorus oxychloride was distilled off under reduced pressure.
About 10 g of ice were added to the residue. The suspension was left to stand at room temperature for 2 days, made up with conc. Ammonia solution to pH 10 and 2 hours later filtered off the precipitate. This was freed from dimethylaniline by steam distillation. After the aqueous suspension had cooled, the crude 2,6-diamino-4-chloro-5- (3, 5-dimethoxy-4-isopropenylbenzyl) -pyrimidine obtained was mixed with benzene / methanol (9: 1, v / v) Chromatographed silica gel and recrystallized from methanol after evaporation of the solvent. Yield: 0.27 g (32%), mp 199-200 "C.
Example 14
Tablets, each containing 2,4-diamino-5- (3,5-dimethoxy-4-isopropenylbenzyl) pyrimidine, 80.00 mg starch pregelatinized, 12.50 mg sodium carboxymethyl starch, 12.50 mg lactose powder. 131.25 mg corn starch 12.50 mg magnesium stearate 1.25 mg
250.00 mg prepared by wet granulating, drying and pressing the mixture with the addition of water.
Example 15
Solution for injection containing per ml 2,4-diamino-5- (3,5-dimethoxy-4-isopropenylbenzyl) pyrimidine 20.0 mg glycofurol 0.3 ml lactic acid at pH 4.0 9.5 water at 1.0 ml
The solution was sterilized at 1200C for 20 minutes.