LU81031A1 - Benzylpyrimidine und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Description

D. 5o.464

-0 ï ArAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG

Brevet N·-------------------------------------------- du .1.2....rnars.....19.79............ (TOP Monsieur le Ministre 1¾¾¾ de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes

Titre délivré : _____________________________________ -¾¾ gijJæs] Service de la Propriété Industrielle

“ LUXEMBOURG

M ipW

// j7 k Demande de Brevet d’invention I. Requête ........La société dite:.....P......HOFFMANN-LA ROCHE.....& CO......AKTIENGESELL-...............{1) ........Schaft......â 4oo2 BALE......Suisse».....représentée par Monsieur Jacques.....

........de..Muyser,..............................................................................(2) i l.er jour Ü^ÜBIte .......................................................(3) a............i.b............heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : ........."Benzylpyrimidine.....und Verfahren zu deren Herstellung”..............................(4) déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : .........1.-.....I.van...j;OHEIS.ji.....L.^fefcfènh.0.fs.traL.S.S.a_.5_«......à.OBERWIL.j,.....Suisse...........................(5) .........2...-.....Alexander.....Eduard...WICK.».....Mhlestieg.s.trasse .....à RIEHEN,__________________ ...........................Suisse.................................................................................................................................................................................................................................

2. la délégation de pouvoir, datée de........BÂLE.............................................. le 7.....ί5.§.¥!.§......1?..Ζ?.......................

3. la description en langue.........al.l^iiande..................................de l’invention en deux exemplaires ; 4........LL.............. ... planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le ..........12jnars 1979........................................................................................................................................................................................................................

revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6)............................fe.t.syst.........................................déposée(s) en (7)...........................................................................................................

le...........lo mars.....19.78...........(Ho......2650/78)...........................................................................................................................................(8) au nom de .....l.^....déppsante.........................................................................................................................................................................................(9) élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ------------------------------------- - ........3.5..,.....bld. Royal.......................................................................................................................................................................................................(io) sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes sœi^en^nnée^— avec ajournement de cette délivrance à ................k?........................mois.

II, Procès-verbal de Dépôt

La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : 12 mars 1979 V \ Pr. le Ministre à..............15....... heures / / ^ \ ^ jfiSe l’économie Nationale et des Classes Moyennes, T / -λ ........................ i i rTPt i rV> v_,j il) \ \$ \ iy* :-J ( /

f j iS A 58007 (J S

D. 50.464

, BEANSPRUCHUNG DER PRIORITÄT

« __________, «*· _der Patent/(ffitft./- Anmeldung IN : DER SCHWEIZ_

Vom: 10. MÄRZ 1978 νλληΑΜΑ

PATENTANMELDUNG

in

Luxemburg

Anmelder: F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. AKTIENGESELLSCHAFT

Betr.: "Benzylpyrimidine und Verfahren zu deren Herstellung".

Λ«· W*" f * » ***** 4440/151-1 K\ τ. .

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Benzylpvriniidine und Verfahren zu deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzylpyrimidine, und zwar substituierte 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidine der allgemeinen Formel 5 R10 R3\ )-V /-Nv /^λΡ/-°Η2-λΟ/“ΝΗ2 1

r2q H2N

1 2 5 worin R und R einen C, ^--Alkylrest, 3 1-6 ' R einen C,_ ..-Alkylrest und

4 1 J

R Methylen oder einen C2_^-Alkylidenrest darstellen, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, 10 sowie Verfahren zu deren Herstellung.

- 2 - *.

« ι

Unter C, ,-Alkylrcîsten werden sowohl gerad- wie verzweigt-1-6 kettige Reste verstanden, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl etc. C2_4-Alkyliden-reste sind Aethyliden, Propyliden, Isopropyliden, Butyliden, 5 Isobutyliden und sek.-Butyliden.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind einerseits 1 2 solche, in denen R und R einen C^^-Alkylrest, insbesondere einen Methyl- oder Aethylrest darstellen und andererseits solche, in denen R3 einen C^-Alkylrest und 10 R^ Methylen oder Aethyliden bedeuten.

Beispiele erfindungsgemässer Verbindungen der Formel I

sind: 15 2,4-Diamino-5-(4-isopropenyl-3,5-dimethoxybenzyl)- pyrimidin, 2.4- Diamino-5-(3-ithoxy-4-isopropenyl-5-methoxybenzyl)-pyrimidin, 2.4- Diamino-5- (3,f'-diäthoxy-4-isopropenylbenzyl) -pyrimidin, 20 2.4- Diamino-5-<3dimethoxy-4-[2-(2-butenyl)]-benzyl>-25 pyrimidin, 2.4- Diamino-5-<3 , ;--diäthoxy-4- [2- (2-butenyl) ]-benzyl>-pyrimidin, 2.4- Diamino-5- <3, ^-dimethoxy-4-[3-(2-pentenyl)]-benzyl>-pyrimidin und 30 2,4-Diamino-5-<,3,: -diäthoxy-4-[3-(2-pentenyl) ]-benzyl>- pyrimidin.

h - 3 - « .

»

Die Benzylpyrimidine der Formel I und ihre Salze können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man a) eine Verbindung der Formel R10 R3 /-\ / \ HO—!-(0/_^CH2_H\0/NHR6 “

R5 \-f \-N

r2(j R6HN

I 12 3 I 5 worin R , R und R wie oben definiert sind, | R^ einen C,_.-Alkylrest und g R Wasserstoff oder eine Aminoschützgruppe |- darstellen, gegebenenfalls unter gleichzeitiger Abspaltung vorhandener 10 Aminoschutzgruppen, dehydratisiert, oder dass man j: b) eine Verbindung der Formel | R10 i R3. )-v i WoV2

! · ·/ W

I r2o/ « !i i> 1 4

Ji worin die Reste R - R wie oben definiert sind und .. Z eine Gruppe der Formel ; 15 -CH2-CH(CN)-CH(OR7)2 oder -CH_-C(=CHY)CN darstellt, worin 7 . z R eine C^_^-Alkylgruppe oder beide

Reste R7 zusammen eine C^_^-Alkylen-gruppe und Y eine Abgangsgruppe bedeuten, % i - 4 - ft mit Guanidin oder einem Guanidinsalz umsetzt, oder dass man c) die Hydroxygruppe in einer Verbindung der Formel H°\ R3\ /-\ /-\

\-/QY-CH2-(O/ NH2 IV

R4 / J N

r2o/ h2n

2 3 4 S

worin R , R und R wie oben definiert sind, 5 zu einer C^_g-Alkoxvgruppe veräthert oder dass man d) aus einer Verbindung der Formel

R10 X

^^—CH2——NHs vi11 r20 H2N

12 3 4 worin X Chlor oder Brom darstellt und R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, 10 den Substituenten X reduktiv entfernt, und dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I gewünschten-falls in ein Säureadditionssalz überführt.

Gemäss Variante (a) des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der Formel II dehydratisiert. Die Dehydrati- J * ! 15 sierung kann in an sich bekannter Weise erfolgen, d.h. nach ;

Methoden, die für die Wasserabspaltung aus sekundären und ! tertiären Alkoholen bekannt sind (vgl. z.B. Fieser & Fieser,

Reagents for Organic Synthesis, Bände 1-5, John Wiley & Sons,

U

% - 5 - » \

Inc., N.Y., 1967-1975). Sie wird vorzugsweise in Gegenwart saurer Dehydratisierungsmittel, wie anorganischer oder organischer Säuren (z.B. HCl, HBr, p-Toluolsulfonsaure) durchgeführt, zweckmässigerweise in wässrig-alkoholischer Lösung, bei j 5 einem pH unter 5 und bei Raum- bis Rückflusstemperatur des

Reaktionsgemisches. Es kann aber auch in Suspension unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid etc., gearbeitet werden. Die Dehydratisierung kann aber auch rein thermisch, d.h. durch Erhitzen 10 in einem geeigneten Lösungsmittel auf ca. 100° bis zur Rückflusstemperatur des Gemisches, erfolgen.

Allfällig in einer Verbindung der Formel II anwesende Aminoschutzgruppen, wie z.B. Acylreste (z.B. Formyl, Acetyl,

Trifluoracetyl), Alkoxycarbonylreste (z.B. tert.-Butoxycar-15 bonyl) oder Aralkoxycarbonylreste (z.B. Benzyloxycarbony1), j werden unter den Bedingungen einer sauren Dehydratisierung ‘ unter Bildung von Aminogruppen abgespalten.

Gemäss Variante (b) des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung III mit Guanidin oder einem Guanidinsalz 20 umgesetzt. Die Umsetzung kann in an sich bekannter Weise er folgen, z.B. in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkanol (Methanol, Aethanol), in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder N-Methylpyrazolon, bei einer Temperatur zwischen 25 und 200°, vorzugsweise zwischen 50 und 170°. Als Guanidin-^ 25 salze können beispielsweise das Carbonat und das Hydrochlorid verwendet werden. Repräsentative Beispiele für durch das Symbol Y in Formel III dargestellte Abgangsgruppen sind z.B. Alkoxygruppen, wie Methoxy, Aethoxy, Propoxy etc., Alkylthio-gruppen, Amino, durch aliphatische, aromatische oder hetero-30 cyclische Reste substituiertes Amino, wie Alkylamino, Benzyl- ainino, Arylamino (z.B. gegebenenfalls substituiertes Anilino, oder Naphthylamino), Dialkylamino, Pyrrolidino, Piperidino, * Piperazino oder Morpholino. Besonders bevorzugt ist der

Anilinorest, dessen Phenylring gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Alkyl oder Alkoxv substituiert sein kann.

% - 6 - « ♦

Die Ausgangsverbindungen der Formel III können nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden; R10 R3 /-\

HO--\C3/-CH° VI

R20 ' R10 R3 \-v | —(O)—cho v R4 )-' R20

1. NC—CH?—CH2OR7 / v CN

7 / \ + H2C

2. HÖR7 / \ \ / \ ch2y r1o R1o

r3 \-v ^CN R3 \-, CN

/)—(0/ cH2—c\/,r7 /)—(0)—ch2—\ r/ )-7 CXH J )—7 CHY

r2o' or7 r2o' - 7 - « %

Eine Verbindung der Formel VI (bekannt z.B. aus der belgischen Patentschrift No. 818 131) wird in Analogie zu , der vorstehend als Variante (a) beschriebenen Weise zu einer j Verbindung der Formel V dehydratisiert, die dann, in Analogie | 5 zu den in der belgischen Patentschrift No. 818 131 be schriebenen Methoden, entweder durch Kondensation mit einem jj ß-Alkoxypropionitril und anschliessende Addition eines 1 * η ,1 Alkanols R OH in eine Verbindung der Formel III-l oder durch | basenkatalysierte Kondensation mit einem ß-substituierten I 10 Propionitril der Formel Y-C^-C^-CN in einem polaren apro- ; tischen Lösungsmittel in eine Verbindung der Formel III-2 j; übergeführt wird.

li f’

Die Zwischenprodukte der Formel V sind neue Verbindungen ; und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

i, i 15 Durch Umsetzung eines substituierten Benzaldehyds V mit

Malodinitril erhält man eine Verbindung der Formel i - ! 3 R10 R\ /7^\ /cn ; /WOV“<

i/ )-/ CN

R20 | die durch Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid, z.B.

i mit Natriumborhydrid, bei Raumtemperatur leicht in eine i Î 20. Verbindung III-2 mit Y=Amino übergeführt werden kann.

Gemäss Verfahrensvariante (c) wird die Hydroxygruppe i einer Verbindung IV veräthert. Dies geschieht in an sich be- ; kannter Weise durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel 1 1 R X, worin R wie oben definiert ist und X beispielsweise 25 Chlor, Brom oder Jod darstellt. Diese Verfahrensvariante ist besonders geeignet für die Herstellung von Verbindungen I, in •i 12 - 8 - * denen R φ R . Die Ausgangsverbindungen können in an sich bekannter Weise erhalten werden. Sie lassen sich beispielsweise sehr einfach und mit hoher Ausbeute durch partielle Demethylierung von 3,5-Dimethoxybenzylverbindungen der Formel I mit 5 überschüssigem Natriumäthylmercaptid in Dimethylformamid her-, stellen.

, Die Entfernung eines Chlor- oder Brom-Substituenten aus ; einer Verbindung VIII gemäss Verfahrensvariante (d) kann durch Behandlung und einem Reduktionsmittel in an sich be-]_q kannter Weise erfolgen. Als Reduktionsmittel eignet sich bei spielsweise Zink, vorzugsweise in amalgamierter Form, in essigsaure Lösung.

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen VIII kann in an sich bekannter Xieise erfolgen, z.B. auf den im folgenden 15 Re akt ions schéma angegebenen liegen.

/U

!.

9 v - 9 - « .

Reaktionsschéma R10 ^CN R\ ! R\ U H2CX r\ V-Λ cn

! teteote™ CO0C2Hs /^aO)-ch=cC

! p4 y- r4 y COOC2H

| r2o v r2o R10 i R10 R\ \-v ' \ \ /Vvv ^/cn

r3 )-, y)-\\^J /—ch2—CH

y)-(O)-CH2Cl r4 C00C2l j; r4// )—' r2° i: r2° \ i \ * te-, / i, \ \ te / + Guanidin

|: X H2N

i: ' l‘ i! _ 1 R 0 ho j CH2 —NH2

i R4 J ^ j-N

R2o h2n j

VIII -► I

! f, # - 10 - Für die Herstellung von Säureadditionssalzen, insbesondere von in pharmazeutischen Präparaten verwendbaren, d.h. physiologisch verträglichen Salzen, kommen die üblicherweise für diesen Zweck verwendeten anorganischen und organischen Säuren in Be-5 tracht, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisen säure, Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Lävulinsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Isocitronensäure, Adipinsäure, Milchsäure, α-Ketoglutarsäure, Aepfelsäure, Malonsäure, Glycerinsäure, 10 Mevalonsäure, Glucuronsäure, Neuraminsäure, Glutarsäure, Asparaginsäure, Gluconsäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure, Lactobionsäure, Glucoheptonsäure, Glutaminsäure, Nicotinsäure, Panthotensäure, Folsäure, Adenylsäure, Geranylsäure, Cytidin-säure und Inosinsäure.

15 Die Verbindungen der Formel I sind antibakteriell wirk sam. Sie hemmen die bakterielle Dihydrofolsäurereduktase (DHFR) und potenzieren darüberhinaus die Wirkung von Sulfonamiden und anderen Dihydrofolsäuresynthetasehemmern. Beispiele von Sulfonamiden, die durch die erfindungsgemässen Verbindungen 2o potenziert werden sind Sulfadiazin, Sulfadimethoxin, Sulfadoxin,

Sulfamethoxazol, Sulfisoxazol, Sulfamoxol, 3-Sulfanilamido- 4,5-dimethyl-isoxazol, Sulfalen, Sulfamerazin, Sulfameter, Sulfamethazin und 6-Methoxy-4-sulfanilamido-pyrimidin. Qualitativ sind sie strukturell ähnlichen Benzylpyrimidinen 25 vergleichbar, beispielsweise dem anerkanntermassen gut wirksamen 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin oder dem 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxv-4-methylbenzyl)-pyrimidin. Quantitativ zeichnen sich die erfindungsgemässen Verbindungen aber gegenüber den bekannten Verbindungen durch 30 niedrigere 50%ige Hemmkonzentrationen der bakteriellen DHFR, beispielsweise bei E. coli, und durch wesentlich höhere Q-Werte (50%ige Hemmung der DHFR bei Ratte/50%ige Hemmung der DHFR bei E. coli), die ein Muss für die Selektivität der Hemmung der bakteriellen DHFR darstellen, aus.

35 In der folgenden Tabelle sind für drei repräsentative orf i 'Πί^πηΓΓ^ΓΤ pm ii.QCP Vpr-Vn riHi cHpkp Wp.rfp anrronnKûn· I - Il - I« m2

JoCidf' R3 <

50% Hemmung der DHFR

Verbindung R1 R2 r^ (Mol/1) x 10 8 •_____ E. coli Ratte/E. coli CH3 1 OC2H5 -CC OC2H5 0,22 160 000 : ch2

i OH

j 2 OCH3 -C^ OCH 0,34 440 000 ! CH2 i /ch3 3 3 OCH -C' OC_H 0,32 >100 000 ! 3 Vch. 2 5 i z i i 5 i

i “ /U

5 q i « - 12 -

Die erfindungsgemässen Verbindungen können als pharmazeutische Präparate mit direkter oder verzögerter Freigabe des Wirkstoffes in Mischung mit einem für die orale, rektale oder parenterale Applikation geeigneten organischen oder an-5 organischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine,

Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Oelen, Polyalkylenglykolen, Vaseline, usw. verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; in 10 halbfester Form, z.B. als Salben; oder in flüssiger Form, z.B.

als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten weitere Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-,

Netz- oder Emulgiermittel, Mittel zur geschmacklichen Ver-15 besserung, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder

Puffersubstanzen. Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann in der jedem Fachmann geläufigen Weise erfolgen.

In Präparaten, in denen die erfindungsgemässen Verbindungen in Kombination mit Sulfonamiden verabreicht werden, kann das 20 Gewichtsverhältnis der beiden Komponenten zueinander inner halb weiter Grenzen variieren. Es kann zwischen 1:40 und 10:1 liegen und beträgt vorzugsweise 1:5 bis 5:1. Eine Tablette kann beispielsweise 80 bis 400 mg einer Verbindung I und 400-80 mg eines Sulfonamids enthalten. Bei Präparaten mit einer 25 Verbindung I als einziger aktiver Komponente kann als Richt wert für eine Einzeldosis 100-1000 mg gelten, die, je nach Erfordernis, ein- oder mehrmals täglich verabreicht werden kann.

u r fr i i ! - 13 - ι , Beispiel 1 h Eine Suspension von 31,8 g 4-[(2f4-Diamino-5-pyrimidyl)- j methyl]-2,6-dimethoxy-a,a-dimethylbenzylalkohol in 600 ml j Methanol und 60 ml konz. Salzsäure wurde 1 Stunde unter Rühren i \ 5 zum Rückfluss erhitzt und anschliessend unter vermindertem | Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 300 ml I Wasser suspendiert und die Suspension nach Zusatz von 25%iger

; wässriger Ammoniak-Lösung unter Eiskühlung bis zu einem pH

: von ca. 10 noch eine weitere Stunde gerührt. Der feste Rück- 10 stand wurde abgenutscht, mit Wasser neutralgewaschen, getrocknet und lieferte 27,6 g (92%) 2,4-Diamino-5-(4-isopro-! penyl)-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin, F. 228-229°c (aus

Methanol).

' Beispiel 2 i l | 15 Eine Lösung von 5,0 mg 4-[(4-Acetylamino-2-amino-5- * pyrimidyl) -methyl] -2,6-dimethoxy-cc,a-dimethylbenzylalkohol wurde 1 Stunde in 1 ml konz. Salzsäure unter Rückfluss erwärmt.

! Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches wurde mit konz. wässrigem 1 Ammoniak auf pH 10 gebracht und dreimal mit jeweils 2 ml Essig- ΐ ? 20 säure-äthylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, \ eingedampft und der Rückstand lieferte nach Umkristallisation fl “ " I, aus Methanol 3,2 mg 2,4-Diamino-5-(4-isopropenyl-3,5-dimethoxy- | benzyl)-pyrimidin, F. 228-229°c.

u i Beispiel 3 | 25 Eine Suspension aus 280,7 mg Guanidincarbonat, 162 mg ä Natriummethylat und 273 mg 4-Isopropenyl-3,5-dimethoxy-a- Ϊ (methoxymethylen)-dihydrozimtsäurenitril wurde 18 Stunden unter ! ' Rühren zum Rückfluss erhitzt, dann wurde das Lösungsmittel * unter vermindertem Druck abgezogen, der Rückstand 30 Minuten ‘ 30 lang mit 20 ml Wasser verrührt und das feste Rohprodukt abge- | nutscht. Nach Umkristallisation aus Methanol erhielt man 180 mg j I (60%) 2,4-Diamino-5-(4-isopropenyl-3,5-dimethoxybenzyl)- - 14- 4 pyrimidin, F. 228-229° C.

Das Ausgangsmaterial wurde folgendermassen hergestellt:

Zu einer Lösung von 22,4 g 4-(2-Hydroxy-2-propyl)-3,5-dimethoxybenzaldehyd in 150 ml Benzol wurden 10 ml Methanol und 5 10 ml 2 N Salzsäure gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter

Stickstoffbegasung zum Rückfluss erhitzt, unter vermindertem Druck zur Trockene gebracht und der Rückstand aus n-Heptan umkristallisiert. Es wurden 15 g 4-Isopropenyl-3,5-dimethoxy-benzaldehyd, F. 97-98° C, erhalten.

10 Eine Lösung von 1 g 4-Isopropenyl-3,5-dimethoxybenzaldeyd, 0,375 g ß-Methoxy-propionitril und 0,1 g Natriummethylat in 5 ml Methanol wurde 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen, der Rückstand in 10 ml Benzol und 5 ml Wasser gelöst und die Benzolphase abgetrennt, die 15 nach mehrmaligem Waschen mit Wasser getrocknet und eingeengt wurde. Man erhielt 0,92 g 4-Isopropenyl-3,5-dimethoxy-a-(methoxymethylen)-dihydrozimtsäurenitril, das nach chromatographischer Reinigung an Silicagel mit Aether einen Schmelzpunkt von etwa 40°c aufwies.

Beispiel 4 - * 20

Zu einer Lösung von 0,73 g metallischem Natrium in 25 ml Aethanol wurden 2,85 g Guanidincarbonat und 3,5 g 4-Isopro-penyl-3,5-dimethoxy-a-(anilinomethylen)-dihydrozimtsäurenitril zugesetzt und die Suspension wurde 18 Stunden unter Rühren zum 25 Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem

Druck abgezogen, der Rückstand mit 50 ml Wasser verrührt und abgenutscht. Nach Umkristallisation aus Methanol wurden 2,9 g (83%) 2,4-Diamino-5-(4-isopropenyl-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin, F. 228-229°c, erhalten.

30 Das Ausgangsmaterial wurde folgendermassen erhalten: ! - 15 - ♦

Zu einer auf 60° C erwärmten Lösung von 10,3 g 4-Isopro-penyl-3,5-dimethoxybenzaldehyd und 7,7 g ß-Morpholino-propio-nitril in 8 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wurden 0,54 g INatriummethylat gegeben. Während die Temperatur auf 70°c stieg, 5 wurde 15 Minuten weitergerührt, dann auf 15°C abgekühlt, mit 10 ml Isopropanol verdünnt und unter Kühlung mit Eiswasser | tropfenweise mit insgesamt 40 ml Wasser versetzt. Die ent- |; standene Suspension wurde 2 Stunden bei 05°C gerührt, filtriert | und der Rückstand mit einem kalten Gemisch aus Isopropanol und * -jo Wasser (1:4, v/v) gewaschen. Nach dem Trocknen wurden 13,3 g !i 4-Isopropenyl-3,5-dimethoxy-cc- (morpholinomethylen) -dihydro-zimtsäurenitril, F. 124-125°C (aus Methanol), erhalten.

j Eine Suspension von 2,4 g Anilin, 2,2 ml konz. Salzsäure !j und 8,5 g 4-Isopropeny 1-3,5-dimethoxy-a- (morpholinomethylen) - 1 15 dihydrozimtsäurenitril in 30 ml Isopropanol wurde unter Rühren [I 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das ] kristalline 4-Isopropeny1-3,5-dimethoxy-a-(anilinomethylen)- '! dihydrozimtsäurenitril, F. 188-191°C (aus Methanol), abgenutscht und getrocknet (Ausbeute 83%).

; Beispiel 5 : 20 i Eine Suspension von 164 mg 4-Isopropeny1-3,5-dimethoxy-a- ! (morpholinomethylen)-dihydrozimtsäurenitril und 0,17 g ! Guanidincarbonat in 0,25 ml Dimethylsulfoxid wurde unter 'l * Rühren 3 Stunden auf 160°C erwärmt. Nach Abkühlen wurde das !: 25 Reaktionsgemisch mit 1,5 ml Eiswasser versetzt, 1 Stunde ge- jj j; rührt, das feste Rohprodukt abgenutscht, mit wenig Wasser und

H

Aceton gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus · Methanol wurde reines 2,4-Diamino-5-(4-isopropenyl-3,5- f< dimethoxybenzyl)-pyrimidin, F. 228-229°c, erhalten.

ii ' ir\ I: - 16 - «

Beispiel 6

Zu einer aus 1 g Natrium und 50 ml Aethanol frisch hergestellten Natriumäthylatlösung wurden 5,5 g 3,5-Diäthoxy-4-isopropenyl-α-(anilinomethylen)-dihydrozintsäurenitril und 5 8,1 g Guanidincarbonat gegeben. Das Gemisch wurde 60 Stunden unter Rückfluss erhitzt, das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in Eiswasser aufgeschlammt, abgenutscht und das kristalline Rohprodukt aus Essigester/Petroläther umkristallisiert. Es wurden 4,5 g 2,4-Diamino-5-(3,5-ciäthoxy~4-isopro-10 penylbenzyl)-pyrimidin, F. 197-198° C, erhalten.

Das Ausgangsmaterial wurde folgendermassen erhalten:

Eine Lösung von 24 g 2,6-Diäthoxy-4-formylbenzoesäure-äthylester in 100 ml Aethanol, 13,2 g Orthoameisensäureäthyl-ester und 1 ml konz. Salzsäure wurde 2 Stunden unter Rückfluss 15 erhitzt und anschliessend unter vermindertem Druck eingeengt.

Der ölige Rückstand, in 500 ml Aether gelöst, wurde zu einer Grignard-Lösung getropft, die aus 6,5 g Magnesium, 42,6 g Methyljodid und 240 ml Aether hergestellt worden war. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, auf 20 Raumtemperatur abgekühlt, mit 30 ml Wasser und mit 30 ml 3 N Natronlauge versetzt. Die ätherische Phase wurde abgetrennt, mit 30 ml 3 N Natronlauge gewaschen und die wässrigen Phasen wurden erschöpfend mit Aether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden auf 150 ml eingeengt, mit 60 ml 1 N 25 Salzsäure versetzt und 15 Minazen bei Raumtemperatur geschüttelt. Aufarbeitung der ätherischen Phase lieferte 21 g 3,5-Diäthoxy-4-isopropenyl-beraaldehyd, F. 60°C.

Eine Lösung von 11 g 3,5-Piäthoxy-4-isopropenyl-benzaldehyd und 7 g ß-Morpholino-propionitril in 100 ml Dimethylformamid 30 wurde auf 60°C erwärmt. Nach Z,vabe von 1,1 g Natriummethylat wurde 30 Minuten gerührt, das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand abgenutscht und zweimal mit je 100 ml Aether gewaschen. Es wurden 12,5 g 3,5-7iäthoxy-4-isopropenyl-a-(mor- /i i 5

Ipholinomethylen)-dihydrozimtsäurenitril, F.75-80° C (aus Essig-ester/Petroäther), erhalten.

Zu einem eisgekühlten Gemisch aus 3,6 ml Anilin und 2,25 ml Essigsäure wurde eine Lösung von 12 g 3,5-Diäthoxy-4-! 5 isopropenyl-α-(morpholinomethylen)-dihydrozimtsäurenitril in ) 20 ml Isopropanol gegeben. Es wurde 90 Minuten auf 80° C er wärmt , mit 40 ml Wasser versetzt, auf 10°C abgekühlt und abgenutscht. Der kristalline Rückstand lieferte nach Waschen mit Wasser und Aether 9,5 g 3,5-Diäthoxy-4-isopropenyl-a-(anilino- i 0 i 10 methylen)-dihydrozimtsäurenitril, F. 176-178 C.

Beispiel 7 . i i|

Ein Gemisch aus 9,4 g 2,4-Diamino-5-(3-hydroxy-4-isopro-penyl-5-methoxybenzyl)-pyrimidin, 65,6 ml 1 N Natronlauge, 130 ml 50%igem wässrigem Aethanol und 11,12 g Diäthylsulfat j; 15 wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das ‘j Aethanol abgedampft, der Rückstand mit 50 ml Wasser verdünnt, ;j mit konz. Ammoniak alkalisch gemacht und das Rohprodukt abge nutscht. Nach Umkristallisation aus Methanol wurden 5,5 g 2,4-Diamino-5-(3-äthoxy-4~isopropenyl-5-methoxybenzyl)- ji 20 pyrimidin, F. 197-199° c, erhalten.

i; j*j H Das Ausgangsmaterial wurde folgendermassen hergestellt: i r1 .] ' Zu einer Suspension von 10,4 g Natriumhydrid (50%ig) in :] 130 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren und Stickstoffbe- ij | gasung eine Lösung von 16,1 ml Aethylmercaptan in 130 ml

Ji 25 Dimethylformamid getropft. Nach Beendigung der Gasentwicklung !'j wurde noch 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit einer | Lösung von 13 g 2,4-Diamino-5-(4-isopropenyl~3,5-dimethoxy- j] - benzyl)-pyrimidin in 260 ml Dimethylformamid versetzt, das j] Reaktionsgemisch 6 Stunden bei 120°C gerührt, das Lösungsmittel

Lj ’ · 30 unter Hochvakuum entfernt, der feste Rückstand in Wasser ge- : löst, filtriert und das Filtrat mit 1 N HCl auf pH 4 einge- i stellt. Die saure Lösung wurde dann mit Ammoniak auf pH 8 ge- I; Â - 18 - w - « bracht und das feste Rohprodukt isoliert (Ausbeute 98%) . Umkristallisation aus Methanol lieferte reines 2,4-Diamino-5-(3-hydroxy-4-isopropenyl-5-methoxybenzyl) -pyrimidin, F. 218-219° C.

5 Beispiel 8

Eine Suspension von 4 g 4-[(2,4-Diamino-5-pyrimidyl)-methyl]-2,6-dimethoxy-c,a-diäthylbenzylalkohol in 72 ml Aethanol und 7,2 ml konz. Salzsäure wurde 3 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt und anschliessend unter vermindertem Druck 10 zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Wasser suspendiert, die Suspension mit wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht (pH ca. 10) und weitere 2 Stunden gerührt. Das kristalline Produkt wurde nochmals mit 50 ml Wasser verrührt, abgenutscht und aus Aethanol umkristallisiert. Es wurden 3,1 g 15 (78%) 2,4-Diamino-5-{3,5-dimethoxy-4-[3- (2-pentenyl) ]-benzyl^- pyrimidin, F. 197-199° c, erhalten.

Beispiel 9

Eine Lösung von 2 c 4-[ (2,4-Diamino-5-pyrimidyl)-methyl]- 2,6-diäthoxy-cc,a-dimethylbenzylalkohol in 40 ml Methanol und 20 4 ml konz. Salzsäure wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt.

Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgeschlämmt und die Suspension nach Zusatz von 25%iger Ammoniaklösung bis zu einem pH von ca. 10 etwa 1 Stunde gerührt. Der kristalline Rückstand wurde abgenutscht, mit Wasser 25 neutralgewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus

Essigester wurden 1,9 g farbloses 2,4-Diamino-5-(3,5-diäthoxy- 4-isopropenylbenzyl)-pyrimidin, F. 196-198°C, erhalten.

Beispiel 10 . Zu einer Lösung von 0,9 g 2,4-Diamino-5-(4-isopropenyl- 30 3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin in 100 ml Methanol wurden 3,3 ml 1 N HCl gegeben. Die Lösung wurde auf 25 ml eingeengt I - 19 - I! · ' π Η ;1 und nach dem Abkühlen wurden die Kristalle abgenutscht und I getrocknet. Das erhaltene 2,4-Diamino-5-(4-isopropenyl-3,5- :: dimethoxybenzyl)-pyrimidin-hydrochlorid schmilzt oberhalb von j 300° C.

j 5 Beispiel 11 ,| 4,5 g 2,4-Diamino-5-(4-isopropeny1-3,5-dimethoxybenzyl)- pyrimidin und 1,9 g 72,5%ige Milchsäure wurden in 250 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde filtriert, auf die Hälfte eingeengt und abgekühlt und das kristalline 2,4-Diamino-5-(4-; 10 isopropenyl-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin-lactat, F. 287-290° c ; (Zers.), wurde abgenutscht.

j ί Beispiel 12

Aus einem Gemisch von 0.8 g a-(Aminomethylen)-3,5-] dimethoxy-4-isopropenylhydrozimtsäurenitril, 0.56 g Guani- 15 dincarbonat, 170 g Kaliumhydroxid, 1,5 ml Wasser und | 10 ml Isoamylalkohol wurden unter vermindertem Druck etwa 2 ml i Lösungsmittel abdestilliert. Die restliche Mischung wurde 24

Stunden bei 135°C unter Rückfluss gerührt. Nach Eindampfen zur Trockene wurde der Rückstand zunächst mit Aether, dann mit 20 Wasser verrührt, das Produkt abgenutscht :und aus Methanol um kristallisiert. Man erhielt 0,11 g 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy- 4-isopropenylbenzyl)-pyrimidin, F. 226-229°C.

Das Ausgangsmaterial wurde folgendermassen hergestellt:

Ein Gemisch aus 10,3 g 3,5-Dimethoxy-4-isopropenyl-25 benzaldehyd, 6,7 g Malodinitril und 2 Tropfen Piperidin wurde unter Stickstoffbegasung und Rühren 90 Minuten auf 120°C erwärmt, abgekühlt und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 80% a-Cyan-3,5-dimethoxy-4-isopropenylzimtsäurenitril, F.

129-131°C.

- 20 -

Zu einer Suspension von 2,5 g a-Cyan-3,5-dimethoxy-4-isopropenylzimtsäurenitril in 75 ml Aethanol und 2 Tropfen 1 'N NaOH v/urden portionsweise unter Rühren bei Zimmertemperatur 200 mg NaBH^ gegeben. Nach 4stündigem Rühren wurde die Lösung 5 eingedampft, der Rückstand in Wasser suspendiert und mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wurde getrocknet und zur Trockene eingedampft. Säulenchromatographie des Rohproduktes (2,6 g) an Kieselgel mit Benzol/Methanol (9:1, v/v) lieferte a- (Amino- methylen)-3,5-dimethoxy-4-isopropenylhydrozimtsäurenitril, mit 10 einem Schmelzpunkt von 122-125°C (aus Aether).

Beispiel 13

Ein Gemisch aus 167,7 mg 2,6-Diamino-4-chlor-5-(3,5-dimethoxy-4-isopropenylbenzyl)-pyrimidin, 1,6 ml Eisessig, 10 mg Quecksilber(II)-Chlorid, 0,2 ml Wasser und 150 mg Zink-15 pulver wurde über Nacht unter Rühren und Rückfluss gekocht.

Die Lösung wurde heiss filtriert, nicht umgesetztes Zink mit 0,5 ml Eisessig nachgewaschen, das Filtrat mit 2 ml Wasser verdünnt, unter Kühlung mit konz. Ammoniaklösung alkalisch gestellt und dreimal mit jeweils 5 ml Essigester extrahiert.

20 Der Extrakt wurde getrocknet und eingeengt, der Rückstand aus

Methanol umkristallisiert. Man erhielt 148 mg (73%) 2,4-Diamino- 5-(3,5-dimethoxy-4-isopropenylbenzyl)-pyrimidin, F. 226-229°C.

Das Ausgangsmaterial wurde folgendermassen erhalten:

Ein Gemisch aus 10,3 g 3,5-Dimethoxv-4-isopropenylbenzal-25 dehyd, 6,7 g Cyanessigsäureäthylester und 2 Tropfen Piperidin wurde im offenen Kolben unter Rühren 90 Minuten auf 120°C erwärmt, abgekühlt und aus n-Heptan umkristallisiert. Man erhielt 12,8 g (85%) a-Cyan-3,5-dimethoxy-4-isopropenyl-; zimtsäureäthylester , F. 100-102°C.

30 Zu einer Suspension von 4,3 g a-Cyan-3,5-dimethoxy-4- isopropenylzimtsäureäthylester in 80 ml Aethanol und 2 Tropfen 1 N NaOH wurden unter Rühren 0,14 g NaBH^ gegeben, wobei :| - 21 -

Ieine Lösung entsteht. Nach 30 Minuten wurde unter Viasserstrahl-vakuum bei 40°C das Aethanol abgezogen, der Rückstand in Aether aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen und durch Kieselgel filtriert. Es wurden 3,4 g (79,1%) a-Cyan-(3,5- 5 dimethoxy-4-isopropenyl)-hydrozimtsäureäthylester, F. 55°C, | erhalten.

; Zu einer Lösung von 0,55 g Natrium in 40 ml absolutem

Aethanol wurden 2,.3 g Guanidinhydrochlorid gegeben. Nach 30 Minuten wurde die Suspension filtriert und dem Filtrat wurden 10 3,5 g α-Cyan-3,5-dimethoxy-4-isopropenylzimtsäureäthylester ! zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden unter Rück- i ; fluss gekocht, zur Trockene eingedampft, der Rückstand mehr- i mais mit Aether und anschliessend mit Wasser verrieben und ab- ! genutscht. Es wurden 1,6 g (44%) 2,6-Diamino-5-(3,5-dimethoxy- 15 4-isopropenylbenzyl)-4-pyrimidinol, F. 256-258°C, erhalten.

i .Zu einer Suspension von 0,8 g 2,6-Diamino-5-(3,5-dimeth- oxy-4-isopropenylbenzyl)-4-pyrimidinol in 6,5 g Phosphoroxy- j ί j chlorid wurden unter Rühren tropfenweise 0,65 g Dimethylanilin | gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rühren gekocht; j 20 dann wurde etwa die Hälfte des Phosphoroxychlorids unter ver- . Λ 'l mindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand wurden ca. 10 g i Eis gegeben Man liess die Suspension bei Raumtemperatur 2 Tage • » :i stehen,“ stellte mit konz. Ammoniaklösung auf pH 10 ein und ;| nutschte 2 Stunden später den Niederschlag ab. Dieser wurde j j 25 durch Wasserdampfdestination von Dimethylanilin befreit. Nach dem Erkalten der wässrigen Suspension wurde das erhaltene rohe 1 2,6-Diamino-4-chlor-5-(3,5-dimethoxy-4-isopropenylbenzyl)- jj pyrimidin mit Benzol/Methanol (9:1, v/v) an Kieselgel chromato- ] graphiert und nach Abdampfen des Lösungsmittels aus Methanol j · 30 umkristallisiert. Ausbeute: 0,27 g (32%), F. 199-200°C.

ji 3 ] j /i/-" - 22 -

Beispiel 14

Es wurden Tabletten, enthaltend je 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-isopropenylbenzy3)“Pyrimidin 80,00 mg 5 Stärke vorgelatiniert 12,50 mg

Natrium-carboxymethyl-stärke 12,50 mg

Lactose pulY· 131,25 mg

Maisstärke 12,50 mg

Magnesiumstpatat 1,25 mg 10 250,00 mg dadurch herc^stellt, dass man das Gemisch unter Zusatz von Wasser feuch' granulierte, trocknete und presste.

Beispiel 15

Inj ektions lêsung, enthaltend pro ml 15 2,4-Diamino-:i“(3,5-dimethoxy-4- isopropenylbenzy!*'“Pyrimidin 20,0 mg

Glycofurol 0,3 ml

Milchsäure pH 4,0 q.s.

Wasser a<^ 1/0 ml 20 Die Lösung v-rde 20 Minuten bei 120°C sterilisiert.

/1^

Claims (17)

1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzylpyrimidinen der allgemeinen Formel R10 R\ /-\ /-\ Ολ~ΝΗ2 1 r2o h2n 12 5 worin R und R einen C.. _g-Alkylrest/ R einen C,_^-Alkylrest und 4 1-3 R Methylen oder einen C2_4-Alkylidenrest darstellen, und von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, 10 dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel R10 R3 \-v J- HO--(O)-CH2-(0)-NHRß 11 ’ r5 \_/ \-N r2o' R1 2hn I 12 3 worin R , R und R wie oben definiert sind, 2 R einen C^_^-Alkylrest und

15 R2 Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe darstellen, gegebenenfalls unter gleichzeitiger Abspaltung vorhandener Aminoschutzgruppen, dehydratisiert, oder dass man - 24 - 9 b) eine Verbindung der Formel R10 R3 }-V y~\OY~z 1111 R4 ) ' ' R20 1 4 worin die Reste R - R wie oben definiert sind und Z eine Gruppe der Formel

5 -CH2-CH(CN)-CH(OR7)2 oder -CH?“C(=CHY)CN darstellt, worin 7 ^ R eine C1_4-Alkylgruppe oder beide Reste R^ zusammen eine C^_^~Alkylen-gruppe und 10. eine Abgangsgruppe bedeuten, mit Guanidin oder einem Guanidinsalz umsetzt, oder dass man c) die Hydroxygruppe in einer Verbindung der Formel 'HO R\ )—\ /ΤΛ ^—(0^cHz Hz r2q H2N 2 t 4 . worin R , R und R wie oben definiert sind, 15 zu einer C, ,-Alkoxvgruppe veräthert oder dass man J.— Ö d) aus einer Verbindung der Formel R10 X ^—CHs—(O)—NH2 VI11 r20 H2N - 25 - 9 Γ. i: î ! worin X Chlor oder Brom darstellt und 12 3 4 R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, . den Substituenten X reduktiv entfernt, und dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I gewünschtenfalls in ein 5 Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzylpyrimidinen der allgemeinen Formel ! R1o _ I ^/)—(O)—cH2—\C)^—nh2 * | R/' \-f \-N ! R20 HoN j 12 j worin R und R einen C,_fi-Alkylrest, i 3 1 b 10. einen C-. _·,-Alkylrest und : 4 x ; R Methylen oder einen ^„.^Alkylidenrest darstellen, und von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen i dadurch gekennzeichnet, dass man j i 15 a) eine Verbindung der Formel j R10 j R3 \-v / Nv I HO--(O)-CH2-(O)-NHR6 11 | R5 /- /—N | d2q' R6HN « I 12 3 * worin R , R und R wie oben definiert sind, j R5 einen C, .-Alkylrest und j Rd Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe | ‘ 20 darstellen, "i jj gegebenenfalls unter gleichzeitiger Abspaltung vorhandener T ί Aminoschutzgruppen, dehydratisiert, oder dass man 5 # - 26 - b) eine Verbindung der Fcmel R10 r3\ /-\ MpV- 111 R4 ) ' r2o' wor-in die Reste R"*" - R4 wie oben definiert sind und Z eine Gruppe der Formel

5 -CH2-CH(CN)-CH(OR7)2 oder -CH^-C (=CHY) CN darstellt,, worin | 7 ^ R eine C-^^-Alkyl gruppe oder beide Reste R^ zusammen eine C^_^-Alkylen-* gruppe und 10. eine Abgangsgruppe bedeuten, mit Guanidin oder einem Guanidinsalz umsetzt, oder dass man c) die Hydroxygruppe in einer Verbindung der Formel HO R \ /-\ /“ΐΛ \-(O/-CH2—(O)—NH2 IV R Jj \-/ \-N R20 H2N 3 4 worin r', R und R wie oben definiert sind, 15. zu einer Ç: (-Alkoxygruppe veräthert und dass man eine erhaltene vc-bindung der Formel I gewünschtenfalls in ein Säureaddinic"ssalz überführt.

3. Verfuhren nach Anspruch I oder Anspruch 2, dadurch gekennzeic-hret, dass man 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-isoprop-20 enylbenzyl )-\'yrimidin oder eines seiner Säureadditionssalze herstellt.. ix I - 27 - i I > I

4. Verbindungen der allgemeinen Formel R10 r3 \-V /-^ jj—\0/ CH2—\0/ NHs 1 r2c> h2n 1 12 worin R und R einen Cn --Alkylrest, I·! ' o 1-6 i| R einen C1_3-Alkylrest und I 5 R^ Methylen oder einen C2_4-Alkylidenrest darstellen, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.

5. Verbindungen gemäss Anspruch 4^ dadurch gekennzeichnet, 1 2 ' j dass R und R einen C^_3-Alkylrest darstellen. 3 :| ) 10 g. Verbindungen gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, I dass R^" und R^ Methyl dar stellen. 8 Î

7. Verbindungen gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, i 1 2 I dass R und R Aethyl darstellen. i i j ; * 15 i

8. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 4 - 7, dadurch 3 gekennzeichnet, dass R Methyl ist.

9. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 4 -7, dadurch 3 gekennzeichnet, dass R Aethyl ist.

10. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 4 - 7, dadurch 3 gekennzeichnet, dass R Propyl oder Isopropyl ist.

11. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 4 -10., dadurch 2 I gekennzeichnet, dass R Methylen ist. * - 28 - • »

12. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 4 - io ,dadurch gekennzeichnet, dass Aethyliden ist. 13. 2,4-Diamino-5-(4-isopropeny1-3,5-dimethoxybenzyl)- 5 pyrimidin. : 14. 2,4-Diamino-5-(3,5-diäthoxy-4-isopropenylbenzyl)- pyrimidin. 15. 2,4-Diamino-5-(3-äthoxy-4-isopropenyl-5-methoxybenzyl)- pyrimidin. 10 16. 2,4-Diamino-5-<3,5-dimethoxy“4-[3-(2-pentenyl)]-benzyl)-pyrimdin. h - 29 -

17. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, * dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzylpyrimidin der Formel I aus Anspruch 1 oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz davon, als aktiven Bestandteil, mit zur 5 therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen, festen oder p flüssigen Trägern vermischt und die erhaltene Mischung in i j| eine geeignete galenische Form bringt. ·-» 1 ij j ' 13. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, ; i 10 dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzylpyrimidin der Formel I aus Anspruch 1 oder ein physiologisch verträgliches ;! Säureadditionssalz davon und ein antibakteriell wirksames Sulfonamid als aktive Bestandteile mit zur therapeutischen j Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich \\ 15 in solchen Präparaten üblichen, festen oder flüssigen Trägern vermischt und das erhaltene Gemisch in eine geeignete |! !: galenische Form bringt. h I; ; j j i •j v - . j i i J j. i l* \ · % - 30 - m Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt eines Benzylpyrimdins der Formel I aus Anspruch 1 oder einem physiologsich verträglichen Säureadditionssalz davon und einem zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, 5 nicht-toxisehen, inerten, festen oder flüssigen Träger. 2o. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen " Gehalt an einem Benzylpyrimidin der Formel I aus Anspruch 1 oder einem physiologisch verträglichem Säureadditionssalz davon und einem antibakteriell wirksamen Sulfonamid, sowie ]_0 einem zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, festen oder flüssigen Träger. h I '' ' - 31 - , · * * ·

21. Eine Verbindung der Formel R10 R\ /-\ /)—\C3/—cho v r4 y r2o 1 2 ! , .worin R und R einen Cn -Alkylrest, I 3 ! R einen C --Alkylrest und - 4 i -3 R Methylen oder einen C2_^-Alkylidenrest darstellen. h i - - 32 - i ' 4

22. Verwendung einer Verbindung de*r Formel I oder eines physiologisch verträglichen Säuirradditionssalzes davon, gg£. im Gemisch mit einem Sulfonamid, ,nls antibakterielles Mittel. % i»