DE2533567A1 - Piperidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

Basel

Case 4-9534/9703/SU 621/+ Deutschland

Piperidin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Piperidinderivate
der Formel I,

R_ft R_s

R₁-O-CH₂-CH-CH

•worin R^ einen gegebenenfalls substituierten Arylrest bedeutet, alk, und alle» unabhängig voneinander niedere Alkylenreste sind, die jev;eils das mit ihnen verbundene Stickstoffatom und die mit ihnen verbundene Methingruppe durch 2 Kohlenstoff atome trennen, R eine gegebenenfalls aeylierte Hydro-

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xylgruppe bedeutet, Ph einen gegebenenfalls substituierten o-Phenylenrest bedeutet, η = 0 oder 1 bedeutet, R~ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder die Hydroxylgruppe und R₁- einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom bedeutet oder R~ und R₁. zusammen für eine zweite Bindung stehen und R, und Rg je ein Wasserstoffatom bedeuten oder R, zusammen mit R~ für eine Oxogruppe steht, R₁- einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoff atom und R^ ein Wasserstoff atom bedeutet, oder R,-zusammen mit R₁. für eine Oxogruppe steht, R~ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder die Hydroxylgruppe bedeutet und R, für ein Wasserstoff atom steht und deren Salze, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen.

Wenn η = 1 ist, betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel

-O-CH^-CH-CH« —H

und, wenn η =* 0 ist, betrifft die Erfindung Verbindungen der

Formel

R_fi R₁-

(I)

R₁ -0-CH^-CH-CH₀-N CH-N 1 2 2V^

H^ 2

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worin in den oberen Formeln R₁, R«, Rn, R,, R,-, R,-, Ph, alk.. und alk~ die vorher angegebenen Bedeutungen haben.

Ein gegebenenfalls substituierter Arylrest R, ist beispielsweise ein durch einen, zwei oder mehr Substxtuenten substituierter Phenyl-, Indenyl- oder Naphthylrest, wie z.B. gegebenenfalls substituierter 2,3-Dihydro-5- oder 6-Indenylrest, sowie fernei* z.B. ein gegebenenfalls substituierter 5,6,7,8-Tetrahydro-1- oder 2-Naphthylrest. Bevorzugt ist ein einfach oder zweifach substituierter Phenylrest oder Naphthylrest und ganz besonders ein einfach substituierter Phenylrest.

Der Arylrest R, ist beispielsweise durch aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste substituiert, insbesondere durch niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, welche auch substituiert sein können. Beispiele solcher gegebenenfalls substituierter niederer aliphatischer oder cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffreste sind niedere Alkylgruppen, niedere Alkenylgruppen, niedere Alkinylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 5 bis 7 Ringgliedern, Niederaikoxyniederalkylgruppen, Niederalkylthioniederalkylgruppen, Hydroxyniederalkylgruppen, Halogenniederalkylgruppen, Carbamoylniederalkylgruppen, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylgruppen und Acylaminoäthylgruppen.

Ein Substituent eines Arylrestes R, kann auch gegebenenfalls durch einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest,

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insbesondere durch einen" niederen aliphatischen Kohlenwasser-Stoffrest, welcher noch weiterhin substituiert sein kann, veräthertes Hydroxy sein. Beispiele solcher Reste sind niedere Alkoxygruppen, niedere Alkenyloxygruppen, niedere Alkinyloxygruppen, Hydroxyniederalkoxygruppen, Niederalkoxyniederalkoxygruppen, Niederalkylthioniederalkoxygruppen, Arylniederalkoxygruppen, wie Phenylniederalkoxygruppen,sowie Hydroxygruppen.

Der Arylrest R-, kann auch durch folgende Substituenten substituiert sein: Niederalkanoylgruppen, Niederalkanoyloxygruppen, Hiederalky!mercaptogruppen, Acylaminogruppen, Halogenatome, Cyano-, Amino- und Nitrogruppen.

Weitere mögliche Substituenten des Arylrestes R, sind gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppen, wie z.B. N-Mononiederalkylcarbamoylgruppen, Ν,Ν-Diniederalkylcarbamoylgruppen oder NjN-Niederalkylencarbamoylgruppen.

Als Substituenten des Arylrestes R, kommen ferner gegebenenfalls substituierte Ureidogruppen in Betracht.

Speziell hervorzuheben als Substituenten des Arylrestes sind gegebenenfalls niederalkylierte Carbamoylreste. Acylaminoäthenylreste wie z.B. Niederalkanoylaminoäthenylreste und Niederalköxycarbonylaminoniederalkylreste (die am Phenylrest vorzugsweise in para-Stellung stehen), sov;ie Cyanogruppen(die am Phenylrest vorzugsweise in ortho-Stellung stehen) und Niederalkanoylreste (die am Phenylrest vorzugsweise in ortho- oder para-Stellung stehen). Besonders bevorzugt, als Substituenten des Arylrestes sind iedoch Halogen-

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atome (die am Phenylrest vorzugsweise in o- oder ρ-Stellung stehen) und Hydroxygruppen (die am Phenylrest vorzugsweise in para-Stellung stehen) und vor allem Niederalkoxyniederalkylgruppen und Acylaminogruppen (die am Phenyl vorzugsweise in paraStellung stehen)·, sowie niedere Alkylreste, niedere Alkenylreste, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Ringgliedern, niedere Alkoxygrupρen, niedere Alkenyloxygruppen und niedere Alkinyloxygruppen (die am Phenyl vorzugsweise in ortho-Stellung stehen).

Niedere Alkylenreste alk-, bzw. alk₂ sind beispielsweise 2,3-Butylenreste, 1,2-Butylenreste, 1,1-Dimethyl-l,2-Sthylreste, oder vorzugsweise 1,2-Propylenreste oder insbesondere 1,2-Aethylenreste.

Der o-Phenylenrest Ph kann einen, zwei oder mehr Substituenten tragen; er enthält vorzugsweise aber nicht mehr als zwei Substituenten. Als Substituenten des o-Phenylenrestes kommen insbesondere in Betracht: niedere Alkylreste,

niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, Trifluoromethylgruppen, Hydroxylgruppen sowie in zweiter Linie auch Acylaminogruppen, Nitrogruppen und Aminogruppen.

Eine gegebenenfalls acylierte Hydroxylgruppe R₉ ist beispielsweise eine Niederalkanoyloxygruppe, \vde z.B. eine Acetoxy, Propionyloxy- oder Butyryloxygruppe oder vorzugsweise die Pivaloyloxygruppe, oder vor allem eine freie Hydroxygruppe.

Wo nichts anderes angegeben,sind niedere Reste

solche Reste,die nicht mehr als 7 Kohlenstoffatome und vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten.

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Niedere Alkylreste sind beispielsweise Methyl-, Aethyl-, n-Propyl- oder Isopropylreste, oder geradkettige oder verzweigte Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste, die in beliebiger Stellung gebunden sein können.

Niedere Alkenylreste sind insbesondere Allyl- oder Methallylreste und als niederer Alkinylrest kommt vor allem der Propargylrest in Betracht.

Als Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Ringgliedern kommt vor allem die Cyclohexylgruppe in Betracht.

Kiederalkoxyniederalkylreste sind z.B. solche, die sich aus den genannten niederen Alkylresten zusammensetzen," beispielsweise Methoxymethyl, Aethoxymethyl, n-Propoxymethyl, n-Butoxymethyl, 2-(n-Butoxy)-äthyl, 3-(n-Propoxy)-propyl oder insbesondre 2-Methoxyäthyl.

Kiederalkylthioniederalkylgruppen sind z.B. solche,

die sich aus den genannten niederen Alkylresten zusammensetzen und sind somit beispielsweise Methylthiomethyl, 2-Aethylthioäthyl, 3-Methylthio-n-propyl und besonders 2-MethyIthiοäthyl.

Hydroxyniederalkylgruppen sind vor allem solche, in denen der Niederalkylteil obige Bedeutung hat, wie z.B. 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxy-n-propyl und besonders Hydroxymethyl.

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Als Halogenniederalkylreste kommen Insbesondere diejenigen in Betracht, die sich von den genannten Alkylresten ableiten und in denen das Halogenatom ein Bromatom oder insbesondere ein Chlor- oder Fluoratom ist, wie z.B. Chlonnethyl, 2-Chloräthyl, Dichlormethyl und insbesondere Tri fluorine thy I.

Unter Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylgruppen werden z.B. solche Reste verstanden, deren Niederalkylteile sich von den genannten Niederalkylgruppen ableiten. Solche Gruppen sind z.B. Methoxycarbönylaininomethyl, Aethoxycarbonylaminomethyl, 4-Methoxycarbonylamino-n-butyl, 2-Aethoxycarbonylaminoäthyl, 3-Aethoxycarbonylamino-n-propyl und besonders 2-Methoxycarbonylamino-äthyl und S-Methoxycarbonylamino-n-propj-l, Carbamoylmethyl oder 2-Carbamoyläthyl.

Acylamino-äthenylgruppen sind insbesondere Reste der Formel

ι⁸ f⁹ V⁰'

R- -C-N-C= C-

⁷ Ii
0

worin R₇ eine Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppe, z.B. eine der oben bzw. unten genannten, oder eine Aminogruppe, d.h. primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe, vorzugs-

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τ ■ ^τ· - a -

weise eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, ist, worin als niedere Alkylreste die genannten in Betracht kommen; R Wasserstoff oder eine^Niederalkylgruppe, z.B. eine der genannten, ist, Rq Wasserstoff, eine Niederalkylgruppe, z.B. eine der genannten, Carboxyl oder Niederalkoxycarbonyl, V7orin der Niederalkoxyteil sich z.B. von den genannten niederen Alkylresten ableitet; R^q Wasserstoff oder,, eine Niederalkylgruppe, z.B. eine der genannten, ist.

Niederalkoxyreste sind insbesondere solche Reste, die sich von den genannten niederen Alkylresten ableiten. Beispiele solcher Niederalkoxyreste sind Methoxy, Aethoxy,' n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, n-Amyloxy. Zwei Niederalkoxyreste, insbesondere zwei benachbarte, können auch verbunden sein, wie Niederalkylendioxy, z.B. Methylendioxy.

Niedere Alkenyloxyreste sind beispielsweise Allyloxyöder Methallyloxyreste.

Niedere Alkinyloxyreste sind insbesondere Propargyloxyreste.

Hydroxyniederalkoxyreste sind insbesondere solche, · die sich von den genannten Hydroxyniederalkylgruppen ableitet, wobei jedoch vorzugsweise die beiden Sauerstoffatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt werden.

Niederalkoxyniederalkoxyreste sind z.B. solche, die sich von den genannten Niederalkoxyresten ableiten. Beispiele solcher Reste sind z.B. Methoxy-methoxy, Aethoxymethoxy,

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l-Methoxyäthoxy, 4-Methoxy-n-butoxy, 3-Methoxy-n-butoxy und insbesondere 3-Methoxy-n-propoxy, 2-Methoxy-äthoxy, und 2-Aethoxyäthoxy.

Niederalkylthioniederalkoxygruppen sind z.B. solche Gruppen, die sich von den genannten niederen Alkylresten ableiten. Beispiele solcher Gruppen sind Methylthiomethoxy, 2-Aethylthioäthoxy, 3-Methylthio-n-propoxy und besonders 2-Methylthioäthoxy.

Phenylniederalkoxyreste sind insbesondere a-Phenylniederalkoxyreste, wie Benzyloxyreste, können aber auch andere solche Reste sein, die sich von den genannten niederen Alkylresten ableiten, wie z.B. der Phenäthoxyrest.

Als niedere Alkanoylreste seien vor allem Pivaloylr· Propionyl- oder Butyrylreste, vor allem aber der Acetylrest genannt; Alkanoyloxyreste sind z.B. solche, in denen der Alkanoylteil obige Bedeutung hat.

Niederalkylmerkaptogruppen sind z.B. solche Gruppen, die sich von den genannten niederen Alkylresten ableiten. Beispiele solcher Gruppen sind Aethylmerkapto, Isopropylmerkapto, n-Butylmerkapto und besonders Methylmerkapto.

Acylaminogruppeη sind insbesondere solche, die als Acylreste cycloaliphatische, aromatische, araliphatische und vor allem aliphatische Acylreste enthalten.

Aliphatische Acylreste der Forme? R-CO- sind insbesondere solche, in denen R ein niederer Alkylrest , z.B. einer

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■ . - ίο -

der genannten, ist. /:O ό οΟΌ f

Cycloaliphatische Acylreste der Formel R¹-CO- sind insbesondere solche, in denen R¹ einen gegebenenfalls niederalkylierten niederen Cycloalkyl rest , vor allem einen mit 3-7, insbesondere 5-7 Ringgliedern, wie z.B. den Cyclo-propyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylrest, bedeutet.

Als aromatische bzw. araliphatische Acylreste seien z.B. Benzoyl- und Napthoylreste bzw. Phenylniederalkanoylreste, wie Phenylacetyl-, α- und ß-Phenylpropionylreste genannt.

Die genannten Acylreste können noch weiter substituiert sein.

Als Substituenten fUr die aromatischen und araliphatischen Acylreste- wobei die Substituenten vorzugsweise an den Ringen sitzen- sein beispielsweise genannt: niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, wie die oben genannten, Halogenatome, wie die unten genannten oder das PseudohalogenTrifluormethyl. Die Substitution kann hierbei ein-, zwei- oder mehrfach sein.

Bevorzugte Acylreste sind Benzoyl und besonders Niederalkanoyl, wie Acetyl. ■ '

Als Halogenatome kommen insbesondere Fluor-, oder Bromatome, .vor allein . Chloratome in Betracht.

Die N-Mononiederalkyl- und Ν,Ν-Diniederalkylcarbamoylgruppeti enthalten als Niederalkylteil z.B. die oben genannten niederen Alkylreste. Die Ν,Ν-Niederalkylencarbamoylreste enthalten" als Niederalkylenreste insbesondere Butylen-1,4-

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oder Pentylen-l,5-reste. Beispiele für solche Reste sind N-Methylcarbamoyl-, Ν,Ν-Dimethylcarbaxnoyl-, Pyrrolidino-carboearbonyl- und Piperidino-carbohylreste.

Eine gegebenenfalls substituierte Ureidogruppe ist beispielsweise eine solche, in der die freie Aminogruppe gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen, z.B. die genannten, substituiert sein kann, wie z.B. eine N',N¹-Dimethylureidogruppe oder N',N'-Diäthylureidogruppe. Wenn die Ureidogruppe durch zweiwertige Reste substituiert ist, sind diese Reste, die gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochen und/oder substituiert sein können, vorzugsweise niedere Alkylenreste.die geradkettig oder verzweigt sein können und vor allem 4-6 Kettenkohlenstoff atome bei ununterbrochener Kohlenstoffkette bzw. -4-oder 5 Kohlenstoffatome bei durch Heteroatome unterbrochener Kohlenstoffkette aufweisen. Als Heteroatome kommen insbesondere Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff in Frage. Beispiele für derartige Reste sind Butylen-(1,4)-, Pentylen-(1,5)-, Hexylen-(l,5)-, Hexylen-(2,5)-, Hexylen-(1,6)-, Heptylen-(1,6)-, 3-Oxypentylen-(l,5)-, 3-Oxahexylen-(1,6)-, 3-Thia-pentylen-(1,5)-, 2,4-Dimethyl-3-thia-pentylen-(l,5)-, 3-Niederalkyl-3-aza-pentylen-(l,5)-, V7ie 3-Methyl-3-aza~pentylen-(l,5)- oder 3-Aza-hexylen-(1,6)-reste.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine blutdrucksenkende

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Wirkung, wie sich im Tierversuch, z.B. bei i.v. Gabe in Dosen von etwa 0,01-1 mg/kg an der narkotisierten Katze zeigen lässt. Ferner bewirken die neuen Verbindungen eine Tachycardiehemmung,

'. wie sich ebenfalls im Tierversuch zeigen lässt, z.B. in in vitro Versuchen bei Konzentrationen von 0,3-3 7/ml am isolierten Meerschweinchenherz nach Langendorff (Auflösung der

-9

Tachycardie durch Ispproterenol [5 χ 10 7/ml] bzw Histamin [3 χ 10 "7/ml}). Weiter bewirken die neuen Verbindungen eine Vasodilatation, die sich am Tier, z.B. am narkotisierten Hund durch Messung der Hämodynamik bei einer intraduodenalen Verabreichung in einer Dosis von etwa 10 mg/kg zeigen lässt.

Weiter besitzen die neuen Verbindungen eine noradrenolytische Wirkung, die sich in vitro, z.B. in Versuchen an isolierten perfundierten Mesenterialarterien von Ratten bei Konzentrationen* von 0,001-0,01 7/ml zeigen lässt.

Ferner zeigen die neuen Verbindungen einen antiarrythmischen und positiv inotropen Effekt.

Die neuen Verbindungen können demgemä'ss insbesondere als antihypertensive Mittel und als vasodilatative Mittel Verwendung finden. Ferner können die neuen Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer, insbesondere therapeutisch wirksamer Verbindungen dienen.

Besonders zu erwähnen sind die Verbindungen der Formel Ia ."".·.

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O - CH„ - CH - CH. - N

worin R' ein Wasserstoffatom, einen p-Alkanoylaminoäthenylrest, einen gegebenenfalss niederalkylierten ρ-Carbamoylrest, einen o- oder p-Miederalkanoylrest, eine o-Cyanogruppe, einen p~ Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylrest, ein o-Halogenaton oder eine p-Hydroxygruppe oder vor allem einen p-Niederalkanoylaminorest, einen p-[2(ls;iederalkoxy)äthyl]-rest, einen niederer; o-Alkyl- oder o-Alkoxyrest, einen o-Alkenyl- oder o-Alkenyloxyrest bedeutet, R" einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest, einen niederen Alkenylrest, einen niederen Alkenyloxyrest. oder vor allem ein Wasserstoffatom bedeutet, R^ einen niederen Alkanoylrest, v?ie insbesondere den Acetyl-Propionyl- oder Pivaloylrest, oder vor allem ein Wasserstoff-atom bedeutet, R« ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe und R₁. ein Wasserstoffatom bedeutet oder R-, und R₁- zusammen für eine zweite Bindung stehen und R, und R^ je ein Wasserstoffatom bedeuten oder R/ zusammen mit R-, fUr eine Oxogruppe steht und R_c und R, je ein Wasserstoffatom bedeuten oder R_-,

3 0 D

zusammen mit R₁- für eine Oxogruppe steht und R„ und R, je ein Wasserstoff bedeuten, und R¹" einen Niederalkanoylaminorest, die Aminogruppe, die Nitrogruppe oder vor allem einen niederen Alkylrest,eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom, den Trifluormethylrest oder die Hydroxylgruppe bedeutet, und ihre Salze

Speziell zu erwähnen sind insbesondere die Verbindungen der Formel Ia, worin R' einen p-Niederalkanoylaminorest, z.B. p-Acetylamino, einen p- [2-<JSTiederalkoxy)-äthyl] rest, z.B. 2-Methoxyäthyl, oder speziell einen niederen o-Alkenyl- oder o-Alkenyloxyrest, z.B. o-Allyl- oder o-Allyloxy, oder vor allem einen niederen o-Alkyl- oder o-Alkoxyrest, wie den o-Methyl- oder o-Methoxyrest, bedeutet, R^M für Wasserstoff steht, R^ den Acetyl-, Propionyl- oder insbesondere Pivalqylrest oder vor allem ein Wasserstoffatom bedeutet, R„ ein Wasserstoff a torn oder die Hydroxylgruppe und R^ ein Wasser stoff a torn bedeutet- oder R^ und R,- zusammen fUr eine zweite Bindung stehen und R₄ und R₆ je ein Wasserstoffatom bedeuten oder R, zusammen mit R„ fUr eine Oxogruppe steht und R_c und R, ie ein Wasserstoff bedeuten oder R,- zusammen mit

DO .D

R- fUr eine Oxogruppe steht und R„ und R, je ein Wasserstof f-atom bedeuten, wobei vor allem R^ und R^ je flir Wasserstoff stehen undr R„ und R^ entweder flir eine zweite Bindung stehen oder je ein Viasserstoffatorn bedeuten, und R¹" einen niederen Alkylrest, z.B. Methyl, einen niederen Alkoxyrest, z.B. Xethoxy, ein Halogenatom, z.B. Chlor, den Trifluoroiaethylresf oder insbesondere ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze.

Speziell zu nennen von den Verbindungen der Formel Ia sind das 2-£l-[3-(o-Allyloxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-piperidylJ--3,4-di%<iro-l(2H)-isochinolinon, das 2-{l-[3- (o-Chlorphenoxy) -2-hydroxypropyll -4-pip er idyll-3,4-dihydro-l (2H) -isochinolinon, das 2-|l-[3- (o-Methoxyphenoxy)-2-pivaloyloxypropyl] -4-piperi dylj.~3,4-dihydro-l (2H) -isochinolinon, das 2-/l- [3- (o-Tolyloxy) -

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2-hydroxyprcpyl]-4-piperidylj·-3,4-dihydro-l(2H)-isochinolinon, sowie vor allem das 2-|l-13-(o-Methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl] ■ 4-piper idyl >·-3,4-dihydro-l (2H) -isochinolinon, welches beispialsweise an der narkotisierten Katze bei intravenöser Applikation in einer Dosis von ungefähr 0,01 mg/kg eine deutliche Blutdrucksenkung hervorruft.

Hervorzuheben sind auch Verbindungen der Formel Ib R"

0-CH₉-C-CH₉-N

worin R' ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkenylrest, einen niederen Alkinylrest, einen 5-7-gliedrigen Cycloalkylrest, einen Carbamoylniederalkylrest, eine Hydroxy-, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkenyloxygruppe, eine niedere Alkinyloxygruppe, ein Halogen, eine Trifluormethylgruppe oder eine Cyanogruppe bedeutet, R" und R^IIf je ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine Hydroxygruppen einen niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, die Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Alkanoylaminogruppe, R₉ ¹ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkanoylgruppe, insbesondere den Acetyl-, Propionyl- oder Pivaloylrest, R₅ und R₆ je ein Wasserstoffatom, oder R₅ und R^ zusammengenommen eine Oxogruppe bedeuten und ihre Salze. In den genannten Verbindungen

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befindet sich der Substituent R¹ bevorzugt in einer der Orthostellungen, R" in einer der MetaStellungen oder in der Parastellung und R"' bevorzugt in MetaStellung zur Carbonylgruppe und ParaStellung zur Methylengruppe.

Besonders hervorzuheben sind auch Verbindungen der Formel Ib, worin R¹ die Methyl-, Allyl-, Cyclohexyl-, Carbamoylmethyl-, Methoxy-, Allyloxy-, Propargyloxygruppe, Chlor, Brom, die Trifluormethyl- oder Cyanogruppe bedeutet, R" und R¹" je ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Methoxy- oder Acetylaminogruppe, R₉ ¹ ein Wasserstoffatom, die Acetyl-, Propionyl- oder die Pivaloylgruppe, R, und Rg je ein Wasserstoffatom bedeuten und ihre Salze. Bei den aufgezählten Verbindungen ist R' vorzugsweise die o-Methyl-, o-Allyl-, o-Cyclohexyl-, p-Carbamoylmethyl-, o-Methoxy-, ο-AlIyIoxy-, o-Propargyloxygruppe, o- oder p-Chlor, -Brom oder -Trifluormethyl oder die o-Cyanogruppe, R" ist vorzugsweise ein Wasserstoff atom, die m-Methyl~, m-Methoxy-, m-Acetylaminogruppe, R^' ist ein Wasserstoff atom, die Acetyl-, Propionyl- oder die Pivaloylgruppe und R"¹ , R₁. und R_fi je ein Wasserstoffatom und ihre Salze.

Besonders zu nennen von den Verbindungen der

Formel Ib sind das l-[3-(o-Methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4- (1-oxo-isoindolino)-piperidin und das 1-[3-(o-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(1-oxo-isoindolino)-piperidin und ihre

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therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, welche beispielsweise an der narkotisierten Katze bei intravenöser Applikation in einer Dosis von 0,01 mg/kg eine deutliche Blutdrucksenkung hervorruft.

Die neuen Verbindungen der Formel I werden nach an sich bekannten Methoden erhalten.

Man kann z.B. eine Verbindung der Formel R₁-O-Y₁ (II)

mit einer Verbindung der Formel

/^al

alk

V³

Il

umsetzen, wobei R₁, alk.^, alk₂, Ph, n, R₃, R^, R₅ und R^ die angegebenen Bedeutungen haben, einer der Reste Y, und Yp für Wasserstoff steht und der andere einen Rest der Formel

- CH₀ - CH. - CH₀ - Z 2 , 2

.1"» Λ η Λ Λ Λ J * Λ Λ. ι

■ - 18 -■■

bedeutet, und X für die Gruppe R„, wobei R₁^ die angegebene Bedeutung hat, steht und. Z eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, oder X und Z zusammen eine Epoxygruppe bilden.

So kann man z.B so vorgehen, dass man eine Verbindung

der Formel . .

- 0 - CH₂ - CH - CH₂ - Z (Ha) ,

mit einer Verbindung der Formel

R_c - R/ R-,
^5 ^4 / 3

HN ,CH-N^ ^Ph (HIa),

II
0

umsetzt, worin alk, , alk«,Ph, n₅R„ ,R, ,R₁. und R^- obige Bedeutunge: haben und entx^eder X für die Gruppe R^, wobei R„ die angegebenen Bedeutungen hat, steht und Z flir eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe steht oder X und Z zusammen eine Epoxygruppe bilden.

Eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine durch eine starke, anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoff säure, ferner Schwefelsäure oder eine organische SuIfon-

η η ö λ η * ■» λ λ ι

säure, beispielsweise Benzolsulfonsäure, p-Brombenzolsulfonsäure.oder p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe. So steht Z insbesondere für Chlor, Brom oder Jod.

Diese Umsetzung wird in der üblichen Weise durchgeführt. Bei Verwendung eines reaktionsfähigen Esters als Ausgangsmaterial wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Ueberschuss der Verbindung der Formel HIa gearbeitet.

Ferner kann man eine Verbindung der Formel

.R₁ - OH (Hb) ,

V7orin R, obige Bedeutungen hat, mit einer Verbindung der Formel

R₅ -R R₃

f \

Z - CH₀ - CH -' CH₀ - N CH-N Ph (HIb) ,

Ii 0

worin X, Z₁ alk,, alk_o, Ph₅Ii₅R₃, Ra₉R;- und R,- obige Bedeutungen haben, umsetzen.

Diese Umsetzung wird in üblicher VJeise durchgeführt. Falls reaktionsfähige Ester als Ausgangsmaterial verwendet werden, kann die Verbindung der Formel Hb vorzugsweise in Form ihres Metall-Phenolats, wie Alkali-Phenolats, beispiels-

0RK3*NAL INSPECTED

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weise Natrium-Phenolats, verwendet V7erden, oder man arbeitet in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, insbesondere eines Kondensationsmittels, welches mit der Verbindung der Formel lib ein Salz bilden kann, wie ein Alkalialkoholat.

Ferner kann man die neuen Verbindungen, in denen R- Hydroxy ist, dadurch herstellen, dass man in einer Verbindung der Formel

ο. /χ V

C-CH₉-N- OT-N Ph

worin R^, alk^, alk₂,ph,n, R₃₅ R^, R und R obige Bedeutungen haben, die Oxogruppe.der Propylkette zu einer Hydroxylgruppe reduziert.

Diese Reduktion wird in üblicher Weise, insbesondere unter Verwendung eines Dileichtmetallhydrids, wie Natriunborhydrid durchgeführt. Die Reduktion kann aber auch mit nascierendem Wasserstoff durchgeführt werden. Nascierender Wasserstoff kann dabei durch Einwirkung'von Metall oder Metall-Legierungen auf Wassserstoff liefernde Mittel, wie Carbonsäure, •Alkohole oder Wasser erhalten werden, wobei insbesondere Zink oder Zinklegierungen zusammen mit Essigsäure oder Alkalimetall und Alkohol, wie Natrium und Aethanol, in Betracht kommen.

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Ausserdem kann die Reduktion durch katalytische Hydrierung durchgeführt werden, wie mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Schwermetalle wie Palladiuni, Platin oder Raney-Nickel·. Bei der Reduktion muss darauf geachtet werden, dass andere reduzierbare Gruppen nicht angegriffen werden.

Ferner kann man die neuen Verbindungen erhalten, wenn man in einer Verbindung der Formel

- 0 - CH₂ - CH - CH₂ - N

(V)₅

worin R₁ , R^, R^, R, , R_n-, R/-, Ph und η obige Bedeutungen haben, R und R unabhängig voneinander niedere Alkylreste oder Wasser-

^y Θ

s toff atome bedeuten und r und s für 1 oder 2 stehen, und A"" ein Anion bedeutet, den Pyridiniumring zum Piperidinring reduziert.

Die Reduktion kann in üblicher Weise durchgeführt werden, vorzugsweise durch katalytische Hydrierung, wie mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Schwermetalle., wie Palladium, Platin oder Raney-Nickel, oder mit nascierendem Wasserstoff, wie beispielsweise Natrium und Alkohol, wie Niederalkanol, z.B. Aethanol. Bei der Reduktion muss darauf geachtet werden, dass andere reduzierbare Gruppen nicht angegriffen werden.

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Ferner kann man die neuen Verbindungen erhalten, indem man eine Verbindung der Formel

R₉ alk,

i² /X 1

R₁-O-CH₉-CH-CH₀-N CH-NH Ph

^x alk_o G

² Il

worin R₁, R₂, al^, alk₂ Ph,n, R₃, R₄, R₅ und R₅ die angegebenen Bedeutungen haben und X¹ eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, intramolekular kondensiert.

Eine reaktionsfähige .veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine der oben genannten,

Die Cyclisierung (intramolekulare Kondensation) kann in Üblicher Weise erfolgen, Vorzugspreise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines inerten, polaren Lösungsmittels wie eines Alkohols, z.B. Aethanol oder Isopropanol, oder von Dimethylformamid und vorteilhaft in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, besonders eines basischen Kondensationsmittels. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines Alkalioder Erdalfcali-hydroxyds,-carbonate oder -bicarbonats, z„B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat, oder eines Alkaliacetats, wie Natriumacetat, oder eines Alkalialkoholats, wie Natriummethylat, oder organischen tertiären Stickstoffbasen, wie Trialkylamine, z.B. .Trimethylamin oder Triäthylarnin, oder Pyridin.

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Die neuen Verbindungen, in denen R„ und R^ zusammen für eine zweite Bindung stehen, wenn η = 1 ist, können auch erhalten werden, wenn man eine Verbindung der Formel

R₀ alk,

R₁ - 0 - CH₂ - CH - CH₂ - N ^XCH -

mit einer Verbindung"der Formel

(VIII),

Il -

worin R₁, R₂, R₄, Rg, alk_r alk₂ und Ph die angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.

Die'Umsetzung kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Vorteilhaft arbeitet man in Gegenwart einer organischen Base, wie einem tertiären Auiin, vor allem Pyridin, wobei diese Base auch gleichzeitig als Lösungsmittel diener. kann. Man kann aber auch in Gegenwart weiterer Lösungsmittel arbeiten.

Ferner kann man die neuen Verbindungen erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel

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alk., v—^krS

¹ „„' xr ΓΉ - N Ph (IX),

_R - O - CH - CH - CH₂ - N CH N ,

^alk2 ^H Y₃

worin R₁, R₂, alk^ alk_2> R₃, R₄, R₅,R₅,η und Ph die angegebenen Bedeutungen haben und Y₃ eine freie oder vorzugsweise eine
eine Oxogruppe enthaltende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, intramolekular kondensiert.

Eine eine Oxogruppe enthaltende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist beispielsweise eine veresterte
Carboxylgruppe wie insbesondere mit einem niederen Alkancl
oder Aralkanol, wie Methanol, Phenol, p-Nitrophenol, oder
Benzylalkohol veresterte Carboxylgruppe oder eine aktivierte veresterte Carboxylgruppe, wie eine mit Cyanmethanol veresterte Carboxylgruppe, oder eine Säurehalogenid-, wie insbesondere Säurechlorid-gruppierung oder eine Säureazid-, Säureamidoder Säureanhydridgruppierung. .Als Säureanhydridgruppierung kommen insbesondere solche von gemischten Anhydriden, insbesondere von gemischten Anhydriden mit Kohlensäuremonoalkylestern, wie Kohlensäuremonoäthyl- oder -isobutylester in

Betracht.

Die Umsetzung kann in üblicher Weise erfolgen.
Vorzugsweise arbeitet man bei erhöhter Temperatur. Die Umsetzung wird vorteilhaft in einem Lösungsmittel, wie einem iner-

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ten Lösungsmittel, z.B. einen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol oder in einem hochsiedenden inerten Lösungsmittel wie z.B. Dipheiiyläther durchgeführt.

Ferner kann man die neuen Verbindungen ₃in denen R.-, flir Wasserstoff steht, erhalten, wenn man in einer Verbindung der Formel

R_r R_c R, _n OR" ^/⁵ \V 3

/^alki_v /^c· ^(c^

^CH N

R₁-O-CH₀-CH-CH₀-N ^CH- N Ph

alk/ ^ C

worin R₁, all^, alk₂,Hi, n,R₃, R₄, R₅ und R₆ die angegebenen Bedeutungen haben und R^ einen durch Hydrogenolyse abspaltbarcn Rest bedeutet, R₀" durch Hydrogenolyse abspaltet.

Ein durch Hydrogenolyse abspaltbarer Rest ist vor allem ein a-Aralkylrest, wie der Benzylrest oder ein a-Aralkoxycarbonylrest, wie der Carbobenzoxyrest. Die Hydrogenolyse kann in üblicher Weise erfolgen, vorzugsweise mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskataiysators, wie eines Nickel-, Palladium-, Platin- oder Rutheniumkatalysators,

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Ferner kann man die neuen Verbindungen der Formel I, worin R,- zusammen mit Rc eine Oxogruppe bildet, erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel

R₁ - 0 - CH₀ - CH - CH₀ - N .CH-NH₀ (VII) , ^{1 L} · ^ alk£ ^l

worin R,, R« alk.. und alk₂ obige Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel

Λ/³

Ph
^X3

worin R ,Ri ,η und Ph obige Bedeutungen haben und die Substituenten Yo unabhängig voneinander für eine freie, oder vorzugsweise eine eine Oxogruppe enthaltende, funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder zusammen flir die Gruppierung

O = C

O .

stehen umsetzt.

Eine eine Oxogruppe enthaltende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist beispielsweise eine veresterte Carboxylgruppe wie insbesondere mit einem niederen Alkanol

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oder Aralkanol, wie Methanol, Phenol, p-Kitrophenol, oder Benzylalkohol veresterte Carboxylgruppe oder eine aktivierte veresterte Carboxylgruppe, wie eine mit Cyanmethanol veresterte Carboxylgruppe, oder eine Säurehalogenid-, wie insbesondere Säurechlorid-gruppierung oder eine Säureazid-, Säureamidoder Säureanhydridgruppierung. Als Säureanhydridgruppie-· rung kommen insbesondere solche von gemischten Anhydriden, insbesondere von gemischten Anhydriden mit Kohlensäur ernonoalkylestern, wie Kohlensäuremonoäthyl- oder -isobutylester in Betracht.

Die Umsetzung kann in üblicher Weise erfolgen. ■

Vorzugsweise arbeitet man bei erhöhter Temperatur« Die Umsetzung wird vorteilhaft in einem Lösungsmittel, wie einem inerten Lösungsmittel, z.B. einen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol oder in einem hochsiedenden inerten Lösungsmittel wie z.B.'Diphenyläther durchgeführt.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten abspalten,· einführen oder umwandeln.

So kann man beispielsweise in Verbindungen der Formel I, worin R-, einen durch einen in eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe überftihrbaren Rest Z" substituierten Arylrest bedeutet, Z" in eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe überfuhren.

Ein Rest Z" ist dabei vor allem eine eine Oxogruppe enthaltende gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe .

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Eine eine Oxogruppe enthaltende funktionell abge-V7andelte Carboxylgruppe ist beispielsweise eine veresterte Carboxylgruppe_} wie insbesondere mit einem niederen Alkanol oder Aralkanol, wie Methanol, Phenol, ρ-Nitrophenol, oder Benzylalkohol veresterte Carboxylgruppe oder eine aktivierte veresterte Carboxylgruppe, wie eine mit Cyaninethanol veresterte Carboxylgruppe, oder eine Säurehalogenid-, wie insbesondere Säurechlorid-gruppierung oder eine Säureazid- oder Säureanhydridgruppierung. Als Säureanhydridgruppierungen kommen insbesondere .solche 'von gemischten Anhydriden, insbesondere von gemischten Anhydriden mit Kohlensäuremonoalkylestern, wie Kohlensäuremonoäthyl- oder -isobutylester in Betracht.

Die Umwandlung der Gruppe Z" erfolgt z.B. durch Umsetzen mit Ammoniak oder einem entsprechenden mindestens 1 Wasserstoff atom aufweisenden Ainin.

Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, insbeson- " dere bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls drastisch erhöhter Temperatur, wie bis über 200° C, wenn erwünscht unter Druck

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und wenn erwünscht mit einem Ueberschuss des jeweiligen Ar,ins Arbeitet man bei Zimmertemperatur oder nur massig erhöhter . Temperatur, so.erfolgt die Umsetzung vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel bei längerer Reaktionszeit. Inerte Lösungsmittel sind z.B. Alkohole, wie Methanol und Aethanol, Aether, wie Diäthyläther oder Dioxan, Benzol und dgl..

Ferner kann man beispielsweise in Verbindungen der Formel I, worin R₁ einen durch einen in ein gegebenenfalls substituierte Ureidogruppe überführbaren Rest Z'^lt substituierten Arylrest bedeutet, Z"¹ in eine gegebenenfalls substituierte Ureidogruppe überführen.

Z'" ist dabei insbesondere ein reaktionsfähig abgewandelter Carboxyaiainorest, wie ein durch ein niederes Alka- nol oder Phenol veresterter Carboxyaminorest oder ein entsprechender Halogencarbonylamino- wie insbesondere ein Chlorcarhonylaminorest.

Die Umwandlung in die Ureidogruppe erfolgt z.B. durch Umsetzen mit Ammoniak oder einem entsprechenden mindestens 1 Wasserstoffatom aufweisenden Amin.

Diese Umsetzung kann in üblicher Weise, insbesondere unter Verwendung eines Ueberschusses an Ammoniak oder Amin und gegebenenfalls in einem Lösungsmittel and vorzugsweise

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ι *~\ |~ ^βΛ *~Λ Γ~ r~\ t~j

bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

Ferner kann man erhaltene Verbindungen, in denen R, einen durch einen Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxy-, Mercaptoalkyl- oder Mercaptoalkoxyrest substituierten Arylrest bedeutet, alkylieren, z.B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkanols. Reaktionsfähige Ester sind dabei vor allem Ester mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom-oder Jodwasserstoffsäure, mit Schwefelsäure, oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure.

Die Umsetzung kann in üblicher Weise, vorteilhaft in Anwesenheit von Lösungsmitteln und beispielsweise in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, wie basischen Kondensationsmitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur erfolgen.

Ferner kann man in Verbindungen der Formel I, worin R₁ einen durch einen Z^-alkyl- oder Z_-alkoxyrest substituierten Arylrest bedeutet und Z^ für eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe R-. steht, durch Umsetzen mit Alkanolen bzw. AlkyMerkaptanen in Alkoxy- bzw. AlkyMercapto- alkyl- bzw. alkoxyreste umwandeln.

Reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppen sind dabei insbesondere mit den genannten starken Säure veresterte Hydroxylgruppen.

60980 8 Π 0 8

Die Umsetzung kann in Üblicher V/eise, vorteilhaft in Anwesenheit von Lösungsmitteln und beispielsweise in Anwesenheit von Kondensationsinitteln, wie basischen Kondensationsinitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Tempera-

tür erfolgen.

Ferner kann man in Verbindungen der Formel I, worin R einen durch eine Hydroxylgruppe substituierten Arylrest bedeutet, die Hydroxylgruppe in eine Gruppe der Formel R 0-umwandeln, worin R einen Alkylrest, einen Alkenylrest, einen Alkinylrest, einen Alkoxyalkylrest oder einen Alky!mercaptoalkylrest bedeutet. Diese Umwandlung kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R OH oder einem Dia« ssoalkan, wie Diazomethan. Ferner kann man Hydroxylgruppen in Rest Ph alkylieren, z.B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines niederen Alkanols oder einem Diazoalkan, wie Diazomethan.

Reaktionsfähige Ester sind vor allem Ester mit starken anorganischen.oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoff säure, mit Schwefelsäure, oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure,

Die Umsetzung kann in üblicher Weise erfolgen, vorteilhaft in Anwesenheit von Lösungsmitteln. Bei der Verwendung von reaktionsfähigen Estern arbeitet man vorzugsweise in

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Anwesenheit von Kondensationsmitteln, wie basischen Kondensationsmitteln oder man setzt die phenolische Hydroxylverbindung in Form eines Salzes, z.B. eines Metallsalzes, wie eines Alkalimetallsalzes, z.B. des Natrium- oder Kaliurnsalzes ein. Dabei kann man bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur arbeiten.

Weiterhin kann man in Verbindungen, der Formel I, worin R-, ein durch eine Aminogruppe oder durch einen, eine Aminogruppe enthaltenden Substituenten substituierter Arylrest und/oder Ph einen eine Aminogruppe enthaltenden o-Phenylenrest bedeutet, ist, die genannte(n) Aminogruppe(n) acylieren, wie z.B_t durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel.

Als Acylierungsmittel kommen Carbonsäuren, beispielsweise aliphatische, araliphatische oder cycloaliphatische Carbonsäuren, vorzugsweise in Form ihrer funktionellen Derivate, wie Halogenide, insbesondere Chloride,oder Anhydride, z.B. reine oder gemischte Anhydride, oder innere Anhydride, xd.e Ketene, in Betracht.

Ferner kann man in Verbindungen der Formel I, die Hydroxylgruppen enthalten, diese acylieren (verestern). Die Acylierung erfolgt in Üblicher Weise, z.B.durch Umsetzung mit Carbonsäuren, vorteilhaft in Form ihrer reaktionsfähigen funktionellen Derivate, wie Säurehalogenide, z.B. Chloride, Ester, insbesondere Ester mit niederen Alkanolen, wie Methanol und Aethanol, oder aktivierte Ester wie Cyanmethy!ester,

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oder reine oder gemischte Anhydride, z.B. gemischte Anhydride mit Kohleiisäure-monoalkylestern wie Kohlensäuremonoäthyl- und -isobutylester.

In Verbindungen der Formel I, die eineacylierte Hydroxy- oder Aminogruppe enthalten, kann man diese in üblicher Weise zur freien Hydroxyl- bzw! Aminogruppe spalten, insbesondere hydrolytisch, je nach Zweckmässigkeit sauer oder basisch katalysiert, z.B. mit anorganischen Säuren oder Alkalilaugen( Basen) , z.B. mit Salzsäure oder mit Natronlauge. Sollte eine solche Spaltung bereits im Verlauf einer der obigen Herstellungsmethoden eintreten, so kann eine erhaltene freie Hydroxyl- oder Aminogruppe. gegebenenfalls wie oben beschrieben acyliert werden.

Ferner kann in Verbindungen der Formel I, welche· Substituenten mit einer C-C-Doppel- oder -Dreifach-Bindung enthalten, die C-C-Doppel bzw. -Dreifach-Bindung durch katalytische Hydrierung, wie durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Nickel, Platin oder Palladium, wie Raney-Nickel, Platinschwarz oder Palladium auf Aktivkohle, in eine C-C-Einfachbindung überführt werden. Dabei muss darauf geachtet werden, dass andere reduzierbare Gruppen, nicht angegriffen werden.

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In Verbindungen der Formel I, welche Substituenten mit einer C-C-Dreifachbindung enthalten kann diese ferner lediglich zu einer C-C-Doppelbindung und wenn erwünscht stereospezifisch zu einer C-C-cis- oder C-C-trans-Doppelbindung reduziert werden. Die Reduktion einer C-C-Dreifachbindung zu einer C-C-Doppelbindung kann beispielsweise durch Hydrierung mit 1 Mol Wasserstoff in Gegenwart eines weniger aktiven Hydrierungskatalysators, wie Eisen oder Palladium, beispielsweise Raney-Eisen oder Palladium auf Bariumsulfat, insbesondere bei erhöhter Temperatur, erfolgen. Die Reduktion zu einer C-C-cis-Doppelbindung kann beispielsweise mittels 1 Mol VJasserstoff in Gegenwart eines desaktivierten Katalysators, wie Palladium auf Tierkohle in Gegenwart von Chinolin, Palladium auf Calziumcarbonat in Gegenwart von Bleisalzen, oder auch Raney-Nickel, erfolgen. Die Reduktion zu einer C-C-trans- Doppelbindung kann beispielsweise mittels Natrium in flüssigem Ammoniak erfolgen, wobei insbesondere mit Rücksicht auf eine Harnstoffgruppe kurze Reaktionszeiten und kein Ueberschuss an Reduktionsmittel angewendet werden, und wobei gegebenenfalls ein Ammoniumhalogenid, wie Ammoniumchlorid, als Katalysator zugegeben wird.

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In erhaltenen Verbindungen der Formel I die eine a-Aralkylamino- oder a-Aralkoxycarbonylaminogruppe bzw. eine a-Aralkoxy- oder a-Aralkoxycarbonyloxygruppe enthalten, kann man diese Reste zu freien Amino bzw. Hydroxylgruppen spalten. ct-Aralkyl ist dabei insbesondere Benzyl. Die Abspaltung kann in üblicher Weise erfolgen, insbesondere mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines Palladium-, Platin- oder Nickelkatalysators.

In erhaltenen Verbindungen der Formel I, die an einem aromatischen Kern Nitrogruppen aufweisen, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren.

Die Reduktion kann in üblicher Weise erfolgen, z.B. durch nascierenden Wasserstoff (z.B. mit Eisen und Salzsäure oder mit Aluminiumamalgam) oder mit katalytisch erregtem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart von Platin-, Nickeloder Palladiumkatalysatoren.

Ferner kann man Verbindungen der Formel I, in denen R~ und R, zusammen für eine Oxogruppe stehen, zu Verbindungen reduzieren, worin R ' für Hydroxyl und R, für Wasserstoff steht

Die Reduktion der Oxogruppe erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch metallische Reduktion, wie durch Behandeln mit Natrium in Alkohol, oder mit komplexen Metallhydriden, wie Natriumborhydrid, oder durch katalytisch erregten Wasser-

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stoff, z.B. Wasserstoff in Gegenwart eines Platin-, Palladium-, Nickel- oder Kupferkatalysätors, wie Platinoxyd, Palladiumkohle, Raney-Nickel oder Kupferchromit, Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise "in Anwesenheit von Verdiinnungs- und/oder Lösungsmitteln, bei tiefer, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck.

t -

Die Reduktion der Oxogruppe kann auch nach der Meerweiri-Ponndorf-Verley-Methode erfolgen. So kann man beispielsweise die Oxoverbindung in Üblicher Weise mit einem niederen Alkanol wie Isopropanol in Gegenwart eines entsprechenden Alkanolats, wie Aluminiumisopropylat, behandeln.

Ferner kann man in Verbindungen der Formel I, worin R₃ für Hydroxyl steht die Hydroxylgruppe abspalten. Man erhält so Verbindungen, in denen R-, und R_c für eine zweite Bindung stehen. ' ·

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Die Abspaltung kann in Üblicher Weise erfolgen, 2,B, durch Behandlung mit starken Säuren,wie Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, konzentrierter Salzsäure, Oxalsäure oder andere wasserabspaltenden Mitteln, wie Phosphorpentoxyd, Zinkchlorid oder Bortrioxid. Gegebenenfalls entfernt man das Wasser mittels eines Wasserabscheiders. Beispielsweise kann man die Reaktion in einem siedendem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol durchführen.

Ferner kann man Verbindungen der Formel I₅ worin R~ fUr Hydroxyl steht, die Hydroxylgruppe durch Wasserstoff ersetzen. Dies kann beispielsweise durch katalytische Hydrierung geschehen.

Ferner kann man in Verbindungen der Formel I, worin R^ und Rj. für eine zweite Bindung ...stehen, zu Verbindungen hydrieren, in denen R~ und R₁- für Wasserstoffatorne stehen, Dies kann insbesondere durch katalytische Hydrierung erfolgen.

Die katalytische Hydrierung kann in üblicher Weise durchgeführt werden, insbesondere mittels Wasserstoff in

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Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines Palladiuni-, Platin- oder Nickelkatalysators.

Die genannten Reaktionen können gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander und in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden.

Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln„ sauren oder basischen Kondensationsniitteln und/oder Katalysatoren bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss unter erhöhtem Druck und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in dsr ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-. Mono-, Sesquioder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern, Andererseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche

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Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispiels· weise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstof: säure, Schwefelsäuren, z.B. Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, . aliphatisch^, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure-, Fumar-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthrariil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Arainosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfüii-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäurc; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Kaphthalinsulfpnsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. - ■

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen frei macht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den

neuen Verbindungen in freier-Form und in Form ihrer Salze sind iiü Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

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Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen
Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, ader bei denen man einen Ausgangstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form eines optischen Antipoden und/oder eines Salzes vorliegt.

So kann man z.B. die neuen Piperidine erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel

F² /i\

R_n-O- CH₀ - CH - CH₀ - N CH - NH₀
¹ 2 2 x_alk/ 2

worin R₁, R₀, alk., und alk₀ die angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel

Xl

^}h

Yo

umsetzt, worin n,R₃, R^,R und R₆ die angegebenen Bedeutungen haben,

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und X¹ und Y, die bei den Formel VI bzv7. IX angegebenen Bedeutungen haben. Dabei entsteht intermediär eine Verbindung der Formel VI, die dann erfindungsgemäss. zur Verbindung der - Formel I weiterreagiert. Die Umsetzung kann in üblicher Weise durchgeführt werden, z.B. wie oben für die intramolekularen Kondensationen beschrieben.

Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl

der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Racematgemische und/oder als reine geometrische Isomere oder als Gemische derselben (Isomerengemische) vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische können aufgrund der

physikalisch-chemischen" Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden reinen geometrischen Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie an einer geeigneten stationären Phase, wie mit einer komplexbildenden.-Schwermetallverbindung, z.B. mit einer Silberverbindung, vorbehandeltem Kieselgel.oder Aluminiumoxid, oder durch Bildung einer Schwermetalladditionsverbindung, z.B. des Silbernitrat-Komplexes, Trennung derselben in die Additionsverbindungen der reinen Isomeren, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, und anschliessende Freisetzung der reinen Isomeren.

_: -- Erhaltene reine Isomere, z.B. trans-Isomere, können in üblicher Weise, z.B. photochemisch, beispielsweise durch Bestrahlen mit Licht, geeigneter-Wellenlänge,

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vorteilhaft in einem geeigneten Lösungsmittel, vie einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, oder in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, in die jeweils .entgegengesetzt konfigurierten Isomeren, z.B. in die cis-Isomeren, umgewandelt werden.

Racematgemisehe können aufgrund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racernate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/ oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Raccmate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Utnkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. aufgrund ihrer ver-Bchiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di~o-Toluolweinsäure,Aepfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren L-Antipoden,

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Zweckrnässig verwendet man für die Durchführung der erfind.ungsge:nässen Reaktionen solche Ausgangstoffe, die zu den eingangs besonders ervjähnten Gruppen.von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt öder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden

Die als bevorzugte Ausgangsstoffe verblendeten Verbindungen der Formel

^G f 5 ?4 _R

^ C

- H

kann man beispielsweise erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel

/ ¹X
R₁₁ - N CH-NH₀

worin alk, und alk_o die angegebenen Bedeutungen haben und R,, einen a-Aralkylrest,wie einen Benzylrest, bedeutet, mit einer Verbindung der Formel

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^R6

X'->C

Ph

^Y3

imsetzf, worin. n,Ro, R^, R₁- und R, die angegebenen Bedeutungen haben und X^r und Y„ die bei den Formeln VI bzw. IX angegebenen Bedeutungen haben, und in der erhaltenen Verbindung der Formel

• ■·■■■ ■ ^R6 fs f4

_nN CH-N ι;

¹¹ ^aIk/ \ J^h

Il ο

den a-Aralkylrest R», durch Wasserstoff ersetzt, z.B. durch katalytische Hydrierung wie oben beschrieben.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, 2.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z.B. für die enterale, z.B. orale, oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. FUr die Bildung

ORiQtNAL INSPECTED

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desselben kommen solche Stoffe In Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine,
Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche
OeIe, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die
pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Salben, Cremen oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie
sterilisiert lind bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz oder Emulgiermittel,
Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die Dosierung der neuen Verbindungen hängt von der Art der zu behandelnden Zustände und von den individxiellen Bedürfnissen ab. Beispielsweise kann man die neuen Verbindungen einem WarmblUtler von ungefähr 75 kg Körpergewicht in
einer täglichen Dosis von etwa 5-100 mg, insbesondere etwa 5 bis 60 mg verabreichen.

Die neuen Verbindungen können auch vorteilhafterweise in Kombination mit anderen Antihypertensiva und/oder Diuretica in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden.

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Als antihypertensiv viirksame Verbindung kommen insbesondere solche vom Typ der oc-Ainino-ß-hydroxyphenyi-propionsäure, der ß-Amino-ß-alkoxyphenyl-propionsäure, und besonders der Hydrazinopyridazine und der Sympathicolytica in Betracht.

Geeignete Diuretica sind Stoffe, die sowohl durch renale als auch durch extrarenale Wirkung auf die Gewebe die Diurese erhöhen. Dabei kommen Substanzen mit hemmender Wirkung auf die Rückresorption im Tubulus, wie z.B. besonders Snluretica sowie Aethacrinsäure und deren Analoge in Betracht.

Insbesondere geeignet sind Benzothiadiazin-Derivate. wie Thiazide und-Hydrothiazide, Benzolsulfonamide, Phenoxyessigsauren, Benzofuran-2-carbonsäuren und Benzofuran-2,3-dihydro-2-carbonsäuren. . · "

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

Ein Gemisch von 30,2 g 1-(ο-Methoxyphenoxy)--2,3-epoxypropan und 38,7 g 2- (4-Piperidyl)~3,4-dihydro-l(2.H) isochinolinon in 50 ml absolutem Aethanol· wird während 6 Stunden unter Rückflaiss gekocht und dann im Vacuum eingedampft. Der Rückstand stellt man mit äthanolischer Salzsäure sauer; auf Zugabe von Aether fällt das 2-i 1- [3- (o-1-Iethoxyphenoxy) -2-hydr oxy propyl ] -4-pi per idyl ' -3,4-dihydro-1 (211) ■-isochinolinon-hydrochlorid aus, welches nach Umkristallisation aus Aethanol/Aether bei 174-176°C schmilzt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(4-PiperidyI) 3j4-dihydro-l(2ü)-isochiriolinon wird wie folgt hergestellt:

Zu einem Gemisch von 53 g Raliumhydroxid und 30 g 4"Amino-l-benzylpiperidin in 600 ml Aceton wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 40 g 2-(2-Chloräthyl)-benzotrichlorid in 100 ml Aceton getropft. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische' Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der oelige Rückstand wird in wenig Aethanol aufgenommen und mit äthanolischer Salzsäure angesäuert. Es fällt das Hydrochlorid des 2-(l~Benzyl-4-piperidyl)-3_s4-dihydro-l(2H)-iso · chinolinons kristallin an und schmilzt bei 276-278° (Zers.).

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13,6 g 2-(l-Benzyl-4~piperidyl)-3,4-dihydro~l(2H)-isochinolinon-hydrochlorid werden zusammen mit 1,5 g 10 7_oiger Palladiumkohle bei Raumtemperatur und Athmosptn'rendruck hydriert. Das Reaktionsgemisch wird vom Katalysator abfiltrieft und der Rückstand mit Wasser gut ausgewaschen. Das Filtrat" wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in möglichst wenig Aethanol- gelöst und das Hydrochlorid des 2-(4-Piperi~ dyi)-3,4-dihydro~l(2H)-isochinolinons mit Aether ausgefällt. Es schmilzt nach Umkristallisation aus Aethanol bei 318-320° (Zers.).

Die Base wird mit 10 N Natronlauge freigesetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels liefert die Base alß kristalline Substanz vom Smp. 220-222°.

Beispiel 2

Eine Lösung von 9,9 g (0,06 Mol) l-(o-Tolyloxy)-2 _S3~epoxy-propan, 15,9 g (0,06 Mol) 2-- (4-Piperidyl)-3,4-dihydro-1-(2H)-isochinolinonhydrochlorid und 24 ml Triäthylamin in 240 ml Isopropanol wird 6 Stunden zum. RUckfluss erhitzt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird, aus Aethanol-Wasser kristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Aethanol-Wasser schmilzt das 2-Jl-[3-(o-Tolyloxy)-2-hydroxypropyl1-4~piperidyl}-3_>4-dihydro-l(2H)-isochinolinon bei 104-105⁰C.

Das Maleinsäure-Salz dieser Verbindung schmilzt nach

Umkristallisieren aus Aethanol-Acther bei 165-166° (Zers.).

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- 49 Beispiel 3

— 253356?

Eine Lösung von 8,1 g 2-4 1-[3-(o-Methoxy-phenoxy)-dihydroxy-Ι-ρΓΟφγΙ j-piperidyl-(4) I-3,4-dihydro-1(2H)-isochinoline hydrochlorid und 5 g Pivaloylchlorid in 50 mi Pyridin wird wahrend IV2 Stunde" auf 100^cC erwärmt und dann im Vakuum -eingedanp: Den Rückstand stellt man mit alkoholischer Salzsäure sauer und dampft wiederum ein. Nach Umkristallisation aus Isopropsnol
erhHlt man das 2--jl- [3- (o-Methoxy-phenoxy) -2-pivaloyloxy-lpropyl] -piperidyl-(4)V-3,4-dihydro-1-- (2H)-isochinolinon-hydrochlorid vom F. 232-234°C.

Beispiel 4

Ein Gemisch von 5,5 g 1-(o-Chlorphenoxy)-2_s3·-epoxypropan und 7 g 2-(4-Piperidyi)-3,4-dihydro-l(2H)-isochinolinon in 100 ml Isapropanol wird während 5 Stunden unter Rückfluss
gekocht und dann im Vacuum eingedampft. Der oelige Rückstand
wird in absolutem Aethanol gelöst und mit äquivalenter Menge
Maleinsäure versetzt. Nach Zugabe von Aether fällt das 2-41-
-([3-(o-Chlorphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-piperidyl-(4)1 - 3 ₅ 4-dihydro-l(2H)-isochinolinon-maleat aus, welches nach Umkristallisation aus Aethanol/Aether bei 139-140⁰C schmilzt.

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Beispiel 5

Eine Lösung von 6,2 g l-[p-(2-Methoxy-äthyl)-

phenoxy]-2,3-epoxy-propan und 7,0 g 2- (4-Piperidyl)-3,4-dihydro· l(2H)-isochinoIinon in 80 ml Isppropanol wird 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampftj wobei daß 2~/l-[3-<Tp-(2-Methoxy-äthyl)-phenoxy^~2-hydroxypropyl] -/+-piperidylf—3,4-dihydro-l (2H) -isochinolinon ausfällt. Nach dem Umkristallisieren aus einem Aethanol/Aether-Gemisch schmilzt das Produkt bei 116-117°. Das Maleinsäuresalz kristallisiert aus einem Gemisch von Aethanol/Aether und schmilzt bei 138-139 .

Beispiel 6

6,1 g 1-(O"Allyloxyphenoxy)-2,3-epoxy--propan und 7,0 g 2-(4-Piperidyl)-3,4-dihydro-l(2H)-isochinolin werden in 100 ml Isopropanol gelöst. Die Lösung wird 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand \vdrd mit 3jl g Fumarsäure in das kristalline 2^{j.-[3- (o-Allyloxyphenoxy)-2~hydroxypropyi] -4-piperidylj--3,4-dihydro-l (2H) -isochinolinon τ-fumarat übergeführt. Nach dem Umkristallisieren aus Aethanol/Aether schmilzt das Salz bei 145-146 unter Zersetzung.

Beispiel 7

Ein Gemisch von 3,8 g 1-(o-Methoxyphenoxy)-2,3-epoxy. propan und 4,32 g 4-(1-Oxoisoindolino)-piperidin in 35 ml Isopropanol wird während 4 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur stellt man mit Salzsäuregas gesättigtem Aethylacetat sauer, um einen pH-Wert von 1 zu erreichen und kühlt anschliessend unter Verwendung eines Eisbades. Nach dem Abfiltrieren wird der Rückstand mit einem eisgekühlten Isopropanol/DiaUhj'-läther-Geraisch gewaschen xind aus 100 ml Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das l-[3-(o-Methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(l-oxo-isoindolino)-piperidinhydrochlorid. welches bei 172-174 schmilzt.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: Das Gemisch aus 150,0 g 2-Formyl~benzoesäure und 85,2 g 4-Aminopyridin in 2,8 Liter Toluol wird unter Verwendung eines Wasserabscheiders 2,5 Stunden unter ständigem Rühren unter Rückfluss erhitzt. Das Rühren wird über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt. Nach dem Abfiltrieren wird der Rückstand mit Toluol gewaschen und man erhält das I-(4-Pyridylamino)-3-oxophthalan, Smp. 215-220°.

Zu einer Aufschlämmung von 278 g des oben erhaltenen Produktes in 4,7 Liter abs. Aethanol werden 96,0 g Natriumborhydrid in Portionen während eines Zeitintervalles von 105 Minuten unter Rühren bei einer Temperatur von 18° hinzugefügt. Das Rühren

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wird bei Raumtemperatur über Nacht fortgesetzt und das Gemisch anschliessend filtriert. Das Filtrat wird auf ein Volumen von 1,2 Liter eingedampft, gekühlt und der entstandene Niederschlag gesammelt. Man erhält die 2-(4-Pyridylaminomethyl)-benzoesäure, welche oberhalb 250 schmilzt.

180,6 g 2- (4-Pyridylamin.omethyl) -benzoesäure werden zu 1,4 Liter konz. Schwefelsäure innerhalb 40 Minuten unter Rühren hinzugefügt. Dabei darf die Temperatur bis ca. 67 ansteigen. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei einer Temperatur von ca. 95 gerührt, auf 25 abgekühlt und langsam auf 4,0 kg Eis gegossen. Das Reaktionsgemisch wird mit ca. 4,5 Liter wässriger Ammoniaklösung neutralisiert, der entstandene Niederschlag abfiltriert und in einem Gemisch aus 2,3 Liter Isopropanol und 600 ml Chloroform aufgenommen. Das Gemisch wird während 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt, heiss filtriert, das Filtrat abgekühlt und der gebildete Niederschlag gesammelt. Man erhält das 4-(1-Oxo-isoindolino)-pyridin.

30 g des erhaltenen 4-(l-Oxo-isoindolino)-pyridins werden in 400 ml Eisessig in Gegenwart von 30 g 10%-igem Palladium-auf~Holzkohle-Katalysator bei einer Temperatur von · 65 und einem Druck von 3 Atm bis zur Aufnahme des theoretischen Wertes an Wasserstoff hydriert. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 6-n. Natronlauge aufgenommen, das Reakticnsgemisch mit Chloroform extrahiert und der Extrakt mit einer gesättigten wässrigen

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Natriutnchloridlösung gewaschen₅ getrocknet und anschliessend im Vakuum eingedampft- Man erhält das 4-(1-Oxo-isoindolino)-piperidin mit einem Smp. von 144-146 .

Beispiel 8

In analoger Weise, wie unter Beispiel 7 beschrieben, erhält man unter Verwendung der jeweils äquivalenten Mengen an Ausgangsmaterial folgende Verbindungen:

a) l-[3~ (2-Chlor-5-methylphenoxy) -2-hydroxypropyl] -4- (1-oxoisoindolino)-piperidin-hydrochlorid; Smp. 206-205 ;

b) 1-[3-(o-AlIy!phenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(1-oxo-isoindoline)-piperidin-hydrochlorid, Smp. 205-207°;

c) 1- [ 3- (2-Allyl-3-acetylamin<?) -2-hydroxypropyl] -4- (1-oxo-

(phenoxy/

i<?)-2-hydroxypropyl] -

isoindolino)-piperidin-hydrochlorid, Smp. 177-180 ;

d) l-[3-(2-Cyclohexylphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(1-oxo-isoindolino)-piperidin-hydrochlorid, Smp. 214-216 ;

e) l-[3-(p-Carbamoylmethy!phenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(l~oxoisoindolino)-piperidin-hydrochlorid, Smp. 266-270 ;

f) 1-[ 3- (2-Methoxy-3-methoicyphenoxy) -2-hydroxypropyl] -4- (1-oxoisoindolino)-piperidin-hydrochlorid, Smp. 161-163°,

g) l-[3-(o-Allyloxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(l-όχο-isoindolino)-

piperidin-hydrochlorid, Smp. 185-186 ;

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h) 1-[3- (o-Propargyloxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(1-oxoisoindolino)-piperidin-hydrochlorid, Smp. 173-175°;

i) 1- [ 3- (p-Bromphenoxy) -2-hydroxypropyl] -4- (1-oxo-isoindolino) piperidin-hydrochlorid, Smp. 253-257 ;

j) 1-[3-(o-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(1-oxo-isoindolino)-piperidin-hydrochlorid, Smp. 203-205 , und

k) l-[3- (5-Indanyloxy)-2-hydroxypropyl]-4-(1-oxo-isoindolino)-piperidin-hydrochlorid, Smp. 270-272°.

Beispiel 9

Zu einer Lösung von 3,96 g l-i3~(o-Methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl) ~4- (l-oxo-isoindoline»)-piperidin (hergestellt a.us dem Hydrochlorid gemäss Beispiel 7 durch Umsetzung mit 2-n. Natronlauge, Extrahieren mit einem Gemisch aus Aethylacetat und Eindampfen des Extraktes im Vakuum) und 2 ml Pyridin in 50 ml Methylenchlorid werden 1,32 g Pivaloylchlorid in 10 ml Methylenchlorid tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung in einer Zeitspanne von 20 Minuten hinzugegeben. Das Rühren wird 48 Stunden bei Raumtemperatur, weitere 48 Stunden unter Rückflusstemperatur und anschliessend nochmals 48 Stunden bei Raumüemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer 1.0%-igen kalten, wässrigen Natriumcarbonatlb'sung und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand

■■&Ö98QS/.1G84

wi.rd in 20 ml Aethanol gelöst, die Lösung rait Salzsäuregas gesättigtem. Aethylacetat sauergestellt und der entstandene Niederschlag gesammelt. Der erhaltene Niederschlag wird in 50 ml heissem Aethanol, dem 50 ml Aethylacetat hinzugegeben werden, gelöst. Nach dem Kühlen der Lösung mit Eis wird der ausgefallene Niederschlag gesammelt. Man erhält das I-[3·- (o-MethoxypheriOxy)-2~ pivaloyloxypropyl]-4-(1-oxo-isoindolino)-piperidin-hydrochlorid mit einem Smp. von 206-212°.

Beispiel 10

Ein Gemisch von 28 g Ι-φ-Naphthoxy)-2,3-epoxy-propan und 18,8 g 2-(4-Piperidyl)-3,4-dihydro«l(2H)-isochinolinon in 40 ml Isopropanol wird während 4 Stunden unter Rückfltass zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Reaktion werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Aether gewaschen. Man erhält so das 2-£l- [3- (/J-Naphthoxy) -2-hydroxy-l-propyl] -piperidyl- (4)1---3,4-dihydro-l(2H)-isochinolinon, weiches nach Umkristallisation aus Chloroform/Aethanol bei 181-183° schmilzt»

24 g der obigen Base werden in 250 ml heissem Chloroform gelöst und mit 30 ml 2-n. äthanolischer Salzsäure versetzt. Es fällt das Hydrochlorid des 2~{l-[3- (ß«Naphthoxy)-·2-hydroxy~ 1-propyl] -piperidyl- (4)J~3,4-dih3>-dro-l (2H) -isochinolinon aus, welches bei 269-271 schmilzt.

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Beispiel 11

Ein Gemisch von 26,9 g 1-(2-Methoxy-4-chlorphenoxy) -2,3-epoxy-propan und 25,8 g 2-(4-Piperidyl)-3,4-dihydro· l(2H)-isochinolinon in 30 ml Isopropanol wird während 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach beendeter Reaktion wird mit Aether angerieben, woratif das 2-|l-[3- (2~Methoxy-4-chlorphenoxy) »2-hydrox3>--l--propyl·] -piperid}?!- (4)j--3,4-dihydro-l (2H) -isochinolinon ausfällt, welches nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 108-110° schmilzt.

22,8 g der obigen Base \^erden in 60 ml heissem

Isopropanol gelöst und mit 10 ml 8,7-n. ä'thanolischer Salzsäure versetzt. Nach Anreiben mit Aether fällt das Hydrochlorid des 2~£l-f3-(2-Methoxy-4-chlorphenoxy)-2-hydroxy-l-propyl]-piperidyl-(4)f-3,4-dihydro-l(2H)-isochinolinon aus, welches bei 210-212 schmilzt.

Beispiel 12

Ein Gemisch von 11.55 g 1-(o-Cyanophenoxy)~2,3-epoxy~ propan und 14,95 g 2-(4-Piperidyl)-3,4-dihydro-l(2H)"isochinolinon in 30 ml Isopropanol wird während 6 Stunden unter Rückfluss gekocht r Nach beendeter Reaktion verdünnt man die ReaktionsIb"surig mit 150 ml Isopropanol, erhitzt zum Sieden und filtriert heiss. Beim Abkühlen und Anreiben mit Aether fällt das 2--fl-[3- (o-Cyano~ phenoxy)-2-hydroxy-1-ρropy 1 j -piperidyl- (4)J~-3,4-dihydro-l (2H)-

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isochlnolinon aus, welches bei 138-140 schmilzt.

16,5 -g der obigen Base werden in 100 ml heissem Aethanol gelöst und mit 5 g Maleinsäure versetzt. Beim Abkühlen der Lösung fällt das Maleat des 2-ttl- [ 3- (o-Cyanophenoxy)-2-hydr oxy-1-pr opyl] -piperidyl- (4) |~3,4-· dihydro-1 (2H) -isochinolinon aus> welches bei 183-184 schmilzt.

Beispiel 13

Ein Gemisch von 18 g 1-(o-Methoxyphenc:iy)-2,3-epoxy-· propan, 27 g 4-Phthalimidopiperidin-hydrochlorid, 60 ml Triethylamin und 300 ml Isopropanol wird 4 Stunden zum Rückfluss erhiti-.t. Das Reaktionsgemisch vzird zur Trockne eingedampft -and der Rückstand mit 2-n. Natronlauge digeriert. Die wässrige Suspension wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit 11,6 g Maleinsäure versetzt. Das Maleinsäure Salz des 1- [ 3- (o-Methoxyphenoxy) ~2-h37-droxypropyl] -4-phtlialimido-piperidin wird aus Aethanol-Aether kristallisiert und schmilzt bei 201-202° unter Zersetzung.

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Beispiel 14

Tabletten enthaltend 2-[l-[3-(o-Methoxyphenoxy)-2 hydroxypropyl]-4-piperidyl]-3_s4-dihydro-l-(2H)-isochinolon.

l]

Zu s amtn

2- [l-[3-(o-Methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-piperidyl}-3,4-dihydro-l-(2H)-isochinolon

Lactose krist.

Weizenstärke

Aerosil 200

Magnesiumstearat

Herstellung

Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Lactose und Aerosil 200 vermischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5-fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite gedruckt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die erhaltene Mischung '.zn Tabletten mit Kreuzkerbe verpresst.

609808/108U

Herstellung von 1O¹OOO Tabletten mit einem Gehalt von je 25 mg der aktiven Substanz:
Bestandteile;

1- [ 3- (o-Methcxyphenoxy) -2-hydroxypropyl] -4- (1-oxo-isoindoline)) piperidin-hydrochlorid ²⁵° S

Milchzucker . 1956 g

Maisstärke · 90 g

Polyäthylenglyeol 6000 90 g

Talkpuder 90 g

Magnesiumstearat 24 g

Gereinigtes Wasser q.s.

Verfahren: Alle pulverigen Bestandteile werden mit einem Sieb von Ο,6 mm Maschenweite gesiebt. Dann wird der Wirkstoff mit Milchzucker, Talk, Magnesiumstearat und mit der Hälfte der
Stärke in einem geeigneten Mischer vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 45 ml Wasser suspendiert und die Suspension zur siedenden Lösung von Polyathylenglycol in 180 ml Wasser zugesetzt. Die erhaltene Paste wird zu den Pulvern gegeben und, gegebenenfalls unter Zugabe einer weiteren Wassermenge, granuliert. Das Granulat wird über Nacht bei 35° getrocknet, durch ein Sieb von 1,2 mm Maschenweite getrieben und zu Tabletten von 7,1 mm Durchmesser, welche eine Bruchrille aufweisen, gepresst.

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-.60 -

Beispiel 16

Herstellung von 10¹OOO Kapseln mit einem Gehalt von je 10 mg der aktiven Substanz:

Best an dt e ile:

1-[3»(o-Methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(1-oxoisoindolino)-piperidin-hydrochlorid 500 g

Milchzucker 2350 g

Talkpuder 150 S

Verfahren: Sämtliche Pulver werden mit einem Sieb von O₅6 nun Maschenweite gesiebt. Dann wird der Wirkstoff in einem geeigneten Mischer zuerst mit dem Talk und nachfolgend mit dem Milchzucker homogen vermischt. Unter Verwendung einer Füllmaschine für Kapseln werden Portionen von je 300 mg Gemisch in Kapse3.n 2 gefüllt.

08/1084

Claims (2)

253356? Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung neuer Piperidine der

Formel I

R₁-O-CH₂-CH-CH₂-

Λ /^{R3 alk}i\ /
CH-N β < τ. alk₂/ -C"
Ü

.worin R, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest bedeutet, alle, und alk« unabhängig voneinander niedere Alkyl er.-reste sind, die jeweils das mit ihnen verbundene Stickstoffatom und die mit ihnen verbundene Methingruppe durch 2 Kohlenstoff a tome trennen, R eine gegebenenfalls acylierte Hydroxylgruppe bedeutet, Ph einen gegebenenfalls substituierten o-Phenylenrest bedeutet, η = 0 oder 1 bedeutet, R~ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder die Hydroxylgruppe und Rc einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom bedeutet oder Ro und R^ zusammen für eine zweite Bindung stehen und R^ und Rg je ein Wasserstoffatom bedeuten oder R/ zusammen mit R„ für eine Oxogruppe steht, R₅ einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom und R^ ein Wasserstoffatom bedeutet, oder R_fi zusammen mit R₅ für eine Oxogruppe steht, R- ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder die Hydroxylgruppe bedeutet und R, für ein Wasserstoffatom steht und deren Salze, dadurch

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gekennzeichnet, dass man

a) eine Verbindung der Formel

R₁-O-Y₁ (II)

mit einer Verbindung der Formel

\ \/ ^(CAi

CH -■ N \

W ο

umsetzt, wobei E..,, ai^, alk«, Ph, n, R^, R/, Rr und R^ die angegebenen Bedeutungen haben, einer der Reste Y-, und Y_A für Wasserstoff steht und der andere einen Rest der Formel

CH₀ - CH. ·- CH₀ - Z

Z ι ζ

bedeutet, und X für die Gruppe R₉, v;obei R₉ die angegebene Bedeutung hat, steht und Z eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, oder X und Z zusammen eine Epoxygruppe bilden j oder

b) in einer Verbindung der Formel ' · . ■■-■■■' "■■■· . "' . R R, R

0 alk, R_r —C -(C)-

II ■ · ·/ ¹X ⁶X N?-

R₁ - 0 - CH₀ - C - CH₀ - N " CH - "Ν ^ Ph ' <IV) ,

1 ~ ^l

^e1k2

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worin'R₁, all^, alk₂₅ Ph, η, R₃, R₄₃ R₅ und R₆ obige Bedeutungen haben, die Oxogruppe der Propylkette zu einer Hydroxylgruppe reduziert, oder

c) in einer Verbindung der Formel

«2

R₁-O- CH₂ - CH - CK₂ - N V- N Th (V),

V7orin R₁ , R₀, R^ > R/> Rr₅ R-_fi, Ph und n obige Bedeutungen haben,

JL Ζφ O ^f J ö

R und R unabhängig voneinander niedere Alkylreste oder Wasser-

* ^y · Θ

stoffatome bedeuten und r und s für 1 oder 2 stehen, und A" ein Anion bedeutet, den Pyridiniumring zum Piperidinring reduziert, oder

d) eine Verbindung 'der Formel

R₂ ^aIk₁
-O- CH₂ ·■ CH - CH₂ - N \h - NH Ib, .

² II

worin R₁, R^, alk^ alk₂ ρΗ,η,'R₃, R₄, R₅ und Rg die'angegebenen Bedeutungen haben und X' eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, intramolekular kondensiert, oder

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e) für Verbindungen der Formel I, worin R^ und R₅ zusammen für eine zweite Bindung stehen, wenn η = 1 ist eine Verbindung der Formel

K alk-

• I² /¹V

R₁ - 0 ~ CH₂ - CH - CH₂ - N ^XCH -

mit einer Verbindung'der Formel

I j (viii),

i! 0

worin R₁, IL, R,, Rg, alk^ aIk und Ph die angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder

f) eine Verbindung der Formel

f² y^a^¹ \

R₁-O-CH₀-CH-CH₉-N CH-N Ph (ix)

JL Z Z ν s ν j

worin R₁, R_£, alk^,, alk₂, R₃, R₄, R₅,R₆,-nund Ph die angegebene: Bedeutungen haben und Y^ eine freie oder vorzugsweise eine eine Oxogruppe enthaltende funktionell abgewandelte Carboxyl--, gruppe bedeutet, intramolekular kondensiert, oder

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g) für Verbindungen der Formel I, worin R₂ für Wasserstoff steht, in einer Verbindung der Formel

R, - O - CH, - CH - CH. - N CH-N Ph ,

^Nalk/^f ^ C ^

worin R₁, all^, alk₂,Ph, η,R₃, R₄, R₅ und R₅ die angegebenen Bi deutungen haben und R¹' einen durch Hydrogenolyse abcpcltbaren Rest bedeutet, R₀" durch Hydrogenolyse abspaltetj odeir

h) für Verbindungen der Formel I, worin R^ zusammen nit R₅ eine Oxogruppe bildet, eine Verbindung der Formel

R₂

R₁-O- CH₀ -CH- CH₀ -N .CH - NH₀ (VII),

worin R, , R₀ alk.. und alk^ obige Bedeutungen haben, mit eine: Verbindung der Formel

R/, Ro
.X/³

^ph (χι)

worin R ,R),nund Fh obige Bedeutungen haben und di.e Substituen-· ten Y₀ unabhängig voneinander für eine freie, oder Vorzugspreise eine eine Oxogruppe enthaltende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder zusammen für die Gruppierung

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\ Ii

stehen, umsetzt, und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen der Formel I im Rahmen der Definition der Endstoffe einen oder mehrere Substituenten einführt, abwandelt oder abspaltet und/oder ein erhaltenes Isomerengemisch in die reinen Isomeren auftrennt und/oder ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder eine freie Verbindung in eines ihrer Salze überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel II eine Verbindung der Formel 11a

X I

R₁-O- CH₂ - CH - CH₂ - Z (II a)

mit einer unter die Formel III fallenden Verbindung der Formel III a

Jl\ CH-N JVh (Ilia) ,

Il
ο

umsetzt.

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3. Verfahren nach Patentansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel. Ha verwendet. worin X und Z zusammen eine Epoxygruppe bilden.

4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel II eine Verbindung der Formel

R₁ - OH (II b)

mit einer unter die Formel III fallenden Verbindung dar Formel

R₅ " R₄ R₃

■ f ^al\ h 7^C—^(c^

f ^

Z - CH₉ - CH - CH₉ - N ^% CII - N Ph (ITTb).

lk/ . c

² i!

umsetzt.

5. Verfahren nach Patentansprüchen 1 und 4₃ dadurch ge kennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II b vorzugsweise in Form ihres Metall-phenoiats verwendet.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

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*² /^alkK /

R₁-O-CH₂-CH-CH₂-N CH-N

R^ R

(D

worin R₁, R₂, R₃₅ R₄, R₅₅ Rg, alk^ alk₂ und Ph die im Anspruch angegebenen Bedeutungen haben, herstellt.

7, Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

R/

Il 1

0 - CII₂ -CH-CH₂-N

worin R' ein Wasserstoffatorn, einen p-Alkanoylaminoäthenylrest, einen gegebenenfalss niederalkylierten p-Carbamoylrest, einen o- oder p-Niederalkanoylrest, eine o-Cyanogruppe, einen p-Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylrest, ein o-Halogenatom oder eine p-Hydroxygruppe oder'vor allem einen p-Niederalkanoyl· aminorest, einen p-[2(Niederalkoxy)Mthyl]--»-est, einen niederen o~Alkyl- oder o-Alkoxyrest, einen o-Alkenyl- oder o-Alkenyloxyrest bedeutet, R" einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest, einen niederen Alkenylrest, einen niederen Alkenyl-

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oxyrest oder vor allem ein VJa sser stoff atom bedeutet, IU, einen niederen Alkanoylrest, wie insbesondere den Acetyl-Propionyloder Pivalylrest, oder vor allem ein Wasserstoffatom bedeutet, R₃ ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe

und R_c ein Wasserstoffatom bedeutet oder R-, und R_r zusammen -> 3 5

ftir eine zweite Bindung stehen und R^, und R,- je ein Wasserstoffatom bedeuten oder R/ zusammen mit R.. für eine Oxogruppe steht und R_c und R_c je ein Viasserstoffatorn bedeuten oder R. zusammen mit R₁- für eine Oxogruppe pteht und R„ und R, je ein Wasserstoff bedeuten, und R'ⁿ einen Niederalkanoylaniinoresi:, die Aminogruppe, die Nitrogruppe oder vor allem einen niederen Alkylrest, eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatora, den Trifluormethylrest oder die Hydroxylgruppe bedeutet, und ihre Salze, herstellt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch

gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia, worin R¹ einen p-Niederalkanoylaminorest, z.B. p-Acstylamino, einen p-l2-Niederaikoxy-äthyl]-rest, 2.B. 2-Methoxyäthyl, oder speziell einen niederen o-Aftenyl- oder o-Alkenyloxyrest, z,B. o-Allyl- oder o-Allylox}*, oder vor allem einen niederen o-Alkyl- oder o-Alkoxyrest, wie den o-Methyl- oder o-Methoxyrest, bedeutet, R^:t f Ur Wasserstoff steht, Ri den Acetyl-,Propionyl-odec insbesondere Pivalylrest oder vor allem ein Wasserstoffatem bedeutet, R^ ein Wasserstoffatom oder Hydroxylgruppe und R^ ein

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■■-■■■■■■ -JQ-

Wasser stoff a torn bedeutet oder R~ und R₁. zusammen flir eine zweite Bindung stehen und R^ und Rg je ein Wasserstoffe ton bedeuten oder R, zusammen mit R-, flir eine Oxogruppe steht und R_c und R, je ein Wasserstoff bedeuten oder R. zusammen mit R₅ fUr eine Oxogruppe steht und R, und R, je ein Wasserstoffatom bedeuten, wobei vor allem R, und R^ je für Wasserstoff stehen und R₃ und R₅. entweder fUr eine zweite Bindung stehen oder je ein Wasserstoffetom bedeuten, und R'" einen niederen Alkylrest, z.B. Methyl, einen niederen Alkoxyrest, z.B. Methcxy, ein Halogenatom, z.B. Chlor, den Trifluoromethylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze, herstellt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man

das 2- {l- [ 3- (o-Aliyloxyphenoxy) -2-hydroxypropyl] -4 -pip er idyl} 3,4-dihydrc-l(2H)-isochinolinon,

das 2-£l-[3-(o-Chlorphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-piperidylj-3,4-dihydro-1(2H)-isochinolinon,

das 2-'|l- [ 3- (o-Methoxyphenoxy)-2-pivaloyloxypropyl] ~4-piperidylj--3,4-dihydro~l(2H)-isochinolinon,

das 2-£l-[3-(o-Tolyloxy)-2-hydroxypropyl]-4~piperidylj-3,4-dihydro-1(2H)-isochinolinon,

das 2--{l- [3- <p- (2-MethoxyMthyl) -phenoxy> -2-hydroxypropyl] -4-piperidylj--3,4-dihydro-l (2H) --isochinolinon, das 2-T1- [ 3- (ß-Naphthoxy) -2-hydroxy-l-propj'-l] -piperidyl- (4)J--3,4-dihydro~l(2H)-isochinolinon,

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das 2-Vl- [3- (2-Methoxy-4-chlorphenox3>·) -2-hydroxypropyl] -piperidyl· (4)j--3,4-dihydro-l(2H) -isochinolinon, das 2- {l- ί 3- (o-Cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] -piperidyl- (4)j* -3.4-dihydro-1(2H)-isochinolinon, sowie vor allem das 2-/l-[ 3-(o-Methoxypheiioxy)-2-hydroxypropyl J-4-piperid3'-lj--3,4-dihydro-l(2H)-isochinolinon und die entsprechenden Salze herstellt.

10. Verfahren nach Patentansprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

R₁-O-CH₉-CH-CH₀-N CH-N

W 0

worin R-,, R₂, R₅, Rg, alk^, alk₂ und Ph die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, herstellt.

11. Verfahren nach Patentansprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I b

Rs R.
\/⁶ Λ / ί CH-N
/ \ J" ~* ^XC^ OR₀ ¹ 1 ² -0-CH₀-C-CH, - \

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■ - 72 -

worin R¹ ein Wasserstoffatorn, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkenylrest, einen niederen Alkinylrest, einen 5-7-gliedrigen Cycloalkylrest, einen Carbamoylniederalkylrest, eine Hydroxy-, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkenyloxygruppe, eine niedere Alkinyloxygruppe, ein Halogen, eine Trifluormethylgruppe oder eine Cyanogruppe bedeutet, R" und. R¹" je ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine Hydroxygruppe, einen niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, die Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Alkanoylam5.nogruppe, Rp¹ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkanoylgruppe, insbesondere den Acetyl-, Propionyl- oder Pivaloylrest, R_r und R, js ein Wasserstoffatom, oder Rc- und R, zusammengenommen eine Oxogruppe bedeuten, und ihre Salze herstellt.

12. Verfahren nach Patentansprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ib, worin R¹ die Methyl-, Allyl-, Cyclohexyl-, Carbamoylmethyl-, Methoxy-, Allyloxy-, Propargyloxygruppe, Chlor, Brom, die Trifluormethyl- oder Cyanogruppe bedeutet, R" und R^MI je ein Wasserstoff atom, die Methyl-, Methoxy- oder Acetylaminogruppe, R„' ein Wasserstoffatom, die Acetyl-, Propionyl- oder die Pivaloylgruppe., R^ und R^ je ein Wasserstoffatom bedeuten, und ihre Salze herstellt.

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12 a. Verfahren nach Patentansprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ib , worin R^! die o-Methyl-, o-Allyl-, o-Cyclohexyl-, p-Carbamoylmethyl-, o-Methoxy-, o-Allyloxy-, o-Propargyloxygruppe, o- oder p-Chlor,-Brom oder -Trifluorrnethyl oder die o-Cyanogruppe, R" ein Wasserstoffatom, die m-Methyl-, m-Methoxy-, m-Acetylaminogruppe, R^' ein Wasserstoffatom, die Acetyl-, Propionyl- oder die Pivaloylgruppe und R"' , Rr und Rr je ein Wasserstoffatom bedeuten, und ihre Salze herstellt.

13. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man

das 1- [ 3·- (o-Methoxypheaoxy) -2-hydroxypropyl] -4- (1-oxo-isoindoline«) -piperidin,

dasl-Ϊ3-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(1-oxoisoindolino) -piperidin^'.

das 1-[3-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxyprcryl]-4-(1-oxo-isoindollno)-piperidin,

das 1- [ 3- ^-Allyl-S-acetylaminophenoxy) -2-hydroxypropyl] -4-(1-oxo-isoindolino)-piperidin,

das 1~[3-(2-Cyclohexylphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(1-oxo-isoindollno)-piperidin,

das 1-[3- (p-Carbamoylmethylphenoxy)-2-hyaroxypropyl] -4- (1-oxoisoindolino) -piperidin-,'

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das 1™[3-(2-Methoxy-3-methoxyphcnoxy)-2-hydroxypropyl]-4- (1-oxoisoindolino)-piperidm,

das 1-[3-(o~Allyloxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(1-oxo-isoindolino) piperidin,

das l-[3- (o-Propargyloxyphenoxy)-· 2-hydroxypropyl] -4- (1-oxoisoindolino)-piperidin,.

das 1-Γ3-(p-Bromphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(1-oxo-isoindolino)-piperidin,

das 1-[3- (o-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(1-oxo-isoindolino)-piperidin,

das 1"[3» (5-Indanyloxy)-2-hydroxypropyl]-4-(1-oxo-isoindolino)-piperidin, und die entsprechenden Salze herstellt.

14. Piperidine der Formel

⁵ ■ \

CHN P

R₁-O-CH₂-CH-CH₂-N CH-N^ Ph

-c-

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*V7orin R, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest bedeutet, alle, und alk„ unabhängig voneinander niedere Alkylenreste sind, die jeweils das mit ihnen verbundene Stickstoffatom und die mit ihnen verbundene Methingruppe durch 2 Kohlenstoff a tome trennen, R eine gegebenenfalls acylierte Hydroxylgruppe bedeutet, Ph einen gegebenenfalls substituierten o-Phenylenrest bedeutet, η - 0 oder 1 bedeutet, R^ ein wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder die Hydroxylgruppe und R, einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstof fatorr» bedeutet _ oder R₀ und R.- zusammen für eine zweite Bindung stehen und R, und Kr je ein Wasserstoffatom bedeuten oder R, zusammen mit R₀ für eine Oxogruppe steht, R,- einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoff atom und R,- ein Wasserstoff atom bedeutet, oder R^ zusammen mit R₁- für eine Oxogruppe steht, R₃ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder die Hydroxylgruppe bedeutet und R, für ein Wasserstoffatom steht und deren Salze .

15. Verbindungen der Formel T

R₁-O-CH₂-CH-CH₂-N CH-N^ >_h (I)

worin R₁, R₂, R₃, R^, R.^, Rg, alk-j , alk₂ und Ph die im Anspruch angegebenen. Sedeutteigen haben, und ihre Salze.

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16. Verbindungen der Formel

t> ι ' t) ¹V/. R--

NX y/~° " ^CH2 " ^CH " ^CH2 "

worin R' ein Wasserstoffatom, einen p-Alkanoylaminoäthenylrest, einen gegebenenfalss niederalkylierten p-Carbamoylrest, einen ·" o- oder p-Niederalkanoylrest, eine o-Cyanogruppe, einen p-Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylrest, ein o~Halogenatom oder eine p-Hydroxygruppe oder vor allem einen p-Niederalkanoylaminorest, einen p-I 2(Niederalkoxy)äthyl]-rest., einen niederen o-Alkyl- oder o~Alkoxyrest, einen o-Alkenyl- oder o-Alkenyloxyrest bedeutet, R" einen niederen Alkylrest, einen niederen •Alkoxyrest, einen niederen Alkenylrest, einen niederen Alkenyloxyrest. oder vor allem ein Wasserstoffatom bedeutet, R^ einen niederen Alkanoylrest, wie insbesondere den Acetyl« Propionyl- oder Pivalylrest, oder vor allem ein Wasserstoffatom bedeutet, R^ ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe und Rc ein Wasserstoffatom bedeutet oder R« und R₁. zusammen fUr eine zweite Bindung stehen und R, und R^ je ein Wasserstoffatom bedeuten oder R^ zusammen mit Ro fUr eine Oxogruppe steht und R_c und R₁; je ein Wasser stoff atom bedeuteii oder R

5 D . D

zusammen mit R₁- .fUr eine Oxogruppe steht und R^ und R, je ein Wasserstoff bedeuten, und R'^M einen Niederalkanoylaminorest_t die Aminogruppe, die Nitrogruppe oder vor allem einen niederen Alkylrest, eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom, den Trifluormethylrest oder die Hydroxylgruppe bedeutet, und ihre Salze.

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11. Verbindungen der Formel Ia, worin R¹ einen p-Niederalkanoylaminorest.z.B. p-Acetylamino, einen p-12-Niederalkoxy- ' .äthyll-rest, z.B. 2-Methoxyäthyl, oder speziell einen niederen o-Alkenyl- oder o-Alkenyloxyrest, z.B. o-Allyl~ oder o-Allyloxy, oder vor allem einen niederen o-Alkyl- oder o-Alkoxyrest, wie den o-Methyl- oder o-Methoxyrest, bedeutet, R" furWasserstoff steht, Rl den Acetyl-, Propionyl- oder insbesondere Pivalylrest oder vor allem ein Wasserstoffätom bedeutet, R,. ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe und R^ ein Wasserstoffatom bedeutet oder R~ und R₅ zusammen flir eine zweite Bindung stehen und R^ und R^ je ein Wasserstoffa torn bedeuten oder R, zusammen mit R~ flir eine Oxogruppe steht: und R₁. und R,- je ein Wasserstoff bedeuten oder R^- zusammen mit R₁. flir eine Oxogruppe steht und R„ und R, je ein Wasserstoffatom-bedeuten, wobei vor allem R, und R^ je für Wasserstoff stehen und R^ und R₁- entweder für eine zweite Bindung stehen oder je ein Wasserstoffatom bedeuten, und R¹" einen niederen Alkylrest, z.B. Methyl, einen niederen Alkoxyrest, z.B. Methoxy, ein Halogenatom, z.B. Chlor, den Trifluoromethylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze.

18. 2- FL- [ 3- (o-Allyloxyphenoxy) -2~hydroxyprop3rl] -4-piperidylj--3 _s4-d5.hydro~l (2H) -isochinolinon.

19. 2—£l-[3- (o-Chlorphenoxy)-2-hydroxypropyl] -4-piperidylJ-3 _i 4-dihydro-l(2H)-isochinolinon.

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20. 2—£l-[3-(o-Methoxyphenoxy)-2-pivaloyloxypropyl]-4-piperidylf--3,4-dihydro-l (2H) -isochinolinon.

21. 2-/l-[3-(o-Tolyloxy)-2-hydroxypropyl]-4-piperidyl2~ 3,4~dihydro~l(2H)-isochinolinon.

22. 2-^I- ^ -^" (o-Methoxyphenoxy) -2-hydroxypropyl] -4-piperidyll-3,4-dihydro-l(2H)-isochinolinon.

23. 2-fl- [ 3- Cp- (2-MethylMth3rl) ~phenoxy>-2-h3^drox3^- propyl]»4-piperidylp-3,4~dihydro-l(2H)-isochinolinon.

24. 2-{l-[3- (ß-Naphthoxy)-2-hydroxypropyl] --piperidyl-(4)J-3,4-dihydro-l(2H)-isochinolinon.

25. 2-{l-[3-(2-MeUhOXy-^-ChIOrPhSnOXy)-2-hydroxypropyl]

piperidyl- (4)J--3,4-dihydro-l (2H)-isochinolinon.

2 6. 2-/l-[3- (o-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-piperidyl

(4) f*-3,4-dihydro-l (2H) -isochinolinon.

27. Verbindungen der Formel I

f² y\

R₁-O-CH₂-CH-CH₂-N ■ CH-N

N/

R₁. /

Il

O 6Ö9808/1084

worm

R- , R R , R_ft, alk, , alk und Ph die im Anspruch 14

angegebenen Bedeutungen haben, und ihre Salze,

28.

Verbindungen der Formel I b

R^!

OR₂-

0-CH₂-C-CH₂-N

¹H-N

(Ib)

worin R¹ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkenylrest, einen niederen Alkinylrest, einen 5-7-gliedrigen Cycloalkylrest, einen Carbamoylniederalkylrest, eine Hydroxy-, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkenyloxygruppe, eine niedere Alkinyloxygruppe, ein Halogen, eine Trifluor-· methylgruppe oder eine Cyanogruppe bedeutet, R" und R'" je ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine Hydroxygruppen einen niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine. Trifluormethylgruppe, die Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Alkanoylaminogruppe, R„' ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkanoylgruppe, insbesondere den Acetyl-, Propionyl- oder Pivaloylrest, R₅ und R^ je ein Wasserstoff atom, oder R₅ und R^ zusammengenommen eine Oxogruppe bedeuten und ihre Salze.

S09808/1084

■ - 80 -

^5^3567

29. Verbindungen der Formel Ib , worin Er die Tiethyl-,

Allyl-, Cyclohexyl-, Carbamoylmethyl-, Methoxy-, Allyloxy-, Propargyloxygruppe, Chlor, Brom, die Trifluormethyl- oder Cyanogruppe bedeutet, R" und R^IU je ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Methoxy- oder Acetylaminogruppe, R₉ ¹ ein Wasserstoffatom, die Acetyl-, Propionyl- oder die Pivaloylgruppe, R₁- und R^ je ein Wasserstoffatom bedeuten, und ihre Salze.

30. Verbindungen der Formel Ib, worin R¹ die o-Methyl-, o-Allyl-, o-Cyclohexyl-, p-Carbamoylmethyl-, o-Methoxy-, o-Allyloxy-j o-Propargyloxygruppe, o- oder p-Chlor, -Brom oder -Trifluormethyl oder die o-Cyanogruppe, R" ein Wasserstoffatom, die m-Methyl-, m-Methoxy-, m-Acetylaminogruppe, R₉ ¹ ein Wasserstoffatom, die Acetyl-, Propionyl- oder die Pivaloylgruppe und R"¹, R₁- und Ργ je ein Wasserstoffatom bedeuten, und ihre Salze.

31. 1-[3-(o-Methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(1-oxoisoindolino)-piperidin..

32. l-[3-(o-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-4- (1-oxoisoindolino)-piperidin.

33. l-.[3- (-2-Chlor-5-methoxyphenoxy) - 2-hydroxypropyl] 4-(1-oxo-isoindolino)-piperidin.

34. 1-[3-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(l-oxoisoindoliro)-piperidin.

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35. 1-[ 3- (2-Allyl-3-acetylaminophenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(1-oxo-is ο indoline») -piperidin.

36. l-[3-(2-Cyclohexy!phenoxy)-3-hydroxypropyl]-4-(1-oxo-isoindolino)-piperidin.

37. 1- [ 3- (p-Carbamoylmethylphenoxy) -2-hydroxypropyl] 4- (1-oxo-isoindolino) -piperidin.

38. 1-[3-(2-Methoxy-3-methoxyphenoxy)-2-hydroxyprcpyl]-4-(1-oxo-isoindolino)-piperidin.

39. 1-[3-(o-Allyloxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(1-oxoisoindolino) -piperidin.

40. 1-[3-(o-Propargyloxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(1-oxo-isoindolino)-piperidin.

41. 1- [ 3~ (p-Erornphenoxy) -2-hydroxypropyl] -4- (1-oxoisoindolino) -piperidin.

42. l-[3-(o-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(1-oxoisoindolino) -piperidin.

43. l_[3_(5-Indanyloxy)-2-hydroxypropyl]-4-(1-oxoisoindolino) -piperidin.

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44. 1-[3-(o-Methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-phthalimido-piperidin.

45. Die in einem der Patentansprüche 14-44 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.

46, Die in einem der Patentansprüche 14-44 genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.

47. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in einem der Patentansprüche 14-44 genannten Verbindungen zusammen mit einem therapeutisch verwendbaren Trägermaterial.

T^hnnrHnng ynn fWipp¹; TUiit-Arn^ worcpkuxWw» Genese

"feri' theran-Menge -einer^. ia-4err^J~peRr-.

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