DE2139083A1

DE2139083A1 - Substituierte pyrimidine, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2139083A1
Application number: DE19712139083
Authority: DE
Inventors: Kurt Dipl Chem Dr Klemm; Wolfgang Dipl Chem Dr Pruesse; Wolfgang Dr Med Schoetensack
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1971-08-04
Filing date: 1971-08-04
Publication date: 1973-02-15
Also published as: LU65843A1; FR2150721A1; NL7210637A; BE787126A; JPS4826776A

Description

58 DT Juli 1971

Byk Gulden Lomfesrg Chemische Pabrik Gesellschaft mit beschränkter Haftung, Konstant

Substituierte Pyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltend© Arzneimittel

Aus der USA-Patentschrift 3 261 833 sind basisch substituierte Alkoxypyrimidine bekannt ₉ wobei als Alkoxy=- gruppe auch eine ^f-Methyl-piperazinyl-i IJTralköx'ygruppe stehen kann; diese Verbindungen sind als hypotensiv₉ als milde Tranquilizer und sedativ wirkend besehrieben.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte Pyrimidine der allgemeinen Formel I

E²

- A-

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und deren — · Salze mit

organischen oder anorganischen Säuren, wobei in

12 3

der Formel R , R oder R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder Mercaptogruppen eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Methyloder Methoxygruppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit bis zu β Kohlenstoffatomen oder

fen
ein» Arylrestj ein Halogenatom, wie ein Fluor-, Jod- oder Brom-, insbesondere ein Chloratom, eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, worin Alkyl bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cyangruppe, eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, eine Carbamoyi- oder Formylgruppe bedeuten,

R ein V/asserstoffatosi >jder eine Alkylgruppe bis zu 4"Kohlenstoffatomen bedeutet,

W A eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 6, insbesondere 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und

Z sin WasserstoffatoEc, eine oder mehrere Halogen-, wie Fluor- oder Brom-s insbesondere Chloratome, Srifluonaethylgruppen oder Alkyl-, Alkoxy- oder. Alkyl-. mercaptogruppen mit bis zu, 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl=, Methozj» oder Ätaoxygruppen, bedeutet.

3f- ·Λ Ps y\ <Pp f 4 η e 4

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Eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist eine Methyl», Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek-Butyl- oder tert-Butylgruppe;," sie kann aber auch ungesättigt sein und ist dann z.B. eine Vinyl-, Allyl-, 2"-Me thy 1-ällyl-, Propen- 1-yl-, But en-1 oder 2-yl-, 2-MethyI-propen-1-yl- oder Propin-1- oder -2-yl-gruppe,,

Eine geradkettige oder verzweigte Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist zum Beispiel eine von den oben genannten Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen abgeleitete Alkoxygruppe, wie zum Beispiel eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek~ Butoxy- oder tert-Butoxygruppe, ferner eine Allyloxy-, 2-Methyl-allyloxy- oder Buten-2-yloxygruppe, oder eine davon abgeleitete Alkylmercaptogruppe, wie zum Beispiel eine Methylmercapto-, ithy!mercapto-, Propylmercapto-, Isopropylmercapto- oder Butylmercaptogruppe.

Eine Cycloalkyl- oder Oyeloalkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist zum Beispiel eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, 2- oder 3-Methyl-cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cyclohexenylgruppe.

Ein Arylrest ist ein gegebenenfalls durch einen oder mehrere der unter Z angegebenen Reste substituierter_s vorzugsweise aber unsubstituierter Phenylrest.

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Eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe A mit. 2 bis 6 Kohlenstoffatomen kann gesättigt oder ungesättigt sein und ist zum Beispiel eine Methylen-, 1,1-Äthylen-, 1,2-Äthylen-, Trimethylen-, Propyliden-, 1- oder 2-Methyl-äthylen-, Propen-1- oder -2-ylen-, Tetramethylene 1-, 2- oder 3-Methyl-trimethylen-, Butyliden-, 1- oder 2-Äthyl-äthylen, Buten-2-ylen-, Pentyliden-, Pentamethylen- oder Hexamethylengruppe, ferner auch eine 1-, 2-, 3- oder 4-Methyl-tetramethylen-, 1- oder 2-Propyl-äthylen-, 1- oder 2-Isopropyl-äthylen-, 1-, 2- oder 3-Ä'thyl-trimethylen-, 1-Methyl-2-äthyl-äthylen-, 2-Methyl-1-äthyl-äthylen, 1,3-Dimethyl-trimethylen-, Pentadien-1,3-ylen-, Hexyliden-, 1- oder 2-Butyl-äthylen-, 1- oder 2-Isobutyl-äthylen-, 1- oder 2-sek-Butyl-äthylen-, 1- oder 2-tert-Butyl-äthylen-, 1-, 2- oder 3-Propyltrimethylen-, 1-, 2* oder 3-Isopropyl-trimethylen-, 1-, 2-, 3- oder 4-Ä'thyl-tetramethylen-, 1-, 2-, 3- oder 4-Äthyl-tetramethylen.-, 1-, 2-, 3-, 4- oder 5-Methyl-pentamethylen-, 1,2-, 1,3-, 2,3-, 3,4- oder 2,4-Dimethyl-tetramethylen-, 1-Methyl-3-äthyl-trimethylen-, 1,2,3-Trimethyl-trimethylen-, 1-Methyl-2-äthyl-trimethylen -, 3-Methyl-i-äthyl-trimethylen-, 2-Methyl-1-äthyl-trimethylen-, 2-Methy1-3-äthyl-trimethylen-, Hexatrien-1,3,5-ylen~ oder Hexen-2- oder 3-ylen-gruppe.

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Eine Alkylaminogruppe'mit "bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist eine Methylamino-, Äthylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino-, sek-Butylamino- oder tert-Butylaminogruppe. Eine Dialkylamino'gruppe, worin die Alkylgruppen bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten können, ist ein von den oben genannten Alky!aminogruppen durch Ersatz des Wasserstoffatoms durch einen Alkylrest abgeleiteter Dialkylaminorest und ist zum Beispiel eine Dimethylamine-, Diäthylamino-, N-Methy1-N-äthylamino-, N-Methyl-N-Propylamino-, Dipropylamino- oder Diisopropylaminogruppe.

Eine Alkoxycarbonylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen ist eine von einer der oben genannten Alkoxygruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen abgeleitete Alkoxycarbonylgruppe, wie zum Beispiel eine Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-,-Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl- oder Isobutoxycarbonylgruppe, ferner eine Vinyloxycarbonyl- oder Allyloxycarbonylgruppe.

Eine Carbamoylgruppe ist vorzugsweise unsubstituiert, k4^n aber auch durch eine oder zwei gleiche oder verschiedene der vorgenannten Alkylgruppen mit bis zu Kohlenstoffatomen am Stickstoffatom mono- oder disubstituiert sein.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können dementsprechend als Arzneimittel verwendet werden. Sie weisen im Gegensatz zu bekannten Verbindungen mit ähnlicher Struktur, wie sie in der US-Patentschrift 3 261 833 beschrieben sind, neben

™ ausgeprägten blutdrucksenkenden Eigenschaften insbesondere für eine derartige Substanzgruppe neuartige analgetische Eigenschaften bei geringer Toxizität auf. Die neuen Verbindungen zeigen an narkotisierten Katzen und Ratten bei intravenöser Verabreichung eine ausgeprägte blutdrucksenkende Wirkung. Diese Blutdrucksenkung ist nicht allein auf die periphere Hemmung der Adrenalin- und Noradrenalinwirkung zurückzuführen, da einige der Produkte, die schwächere adrenolytxsche und noradrenolytische Wirkungen als Phentolamin besitzen, den Blutdruck stärker als Phentolamin senken. Ferner kann bei oraler Verabreichung an der Maus eine ausgeprägte analgetische Komponente festgestellt werden (Verzögerung der Abwehrreaktion bei thermischer Reizung • des Mäuseschwanzes).

Die neuen Verbindungen und deren pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren können daher als wertvolle Therapeutika, vorzugsweise zur Behandlung der Hypertonie, gegebenenfalls auch als Analgetika, ferner auch als wertvolle Zwischenprodukte, zum Beispiel zur Herstellung anderer, insbesondere pharrnakologisch wirksamer Verbindungen, Verwendung finden.

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Besonders gute Wirkungen "besitzen aus dieser Verbindungsklasse substituierte Pyrimidine der allgemeinen Formel I* und deren — . . ——— —

-Salze mit anorganischen oder organischen Säu

R , R oder R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff atom,· eine Hydroxy-, Methyl- oder Methoxygruppe, ein Chloratom, eine Aminogruppe, eine Dimethylaminogruppe oder eine Cyan-, Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe, eine unsubstituierte Carbamoylgruppe oder eine Pormylgruppe bedeuten, und vor-

1* 2* / 3*

zugsweise R ein Wasserstoffatom und R und/oder R dann ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Methyl-, Methoxy-, Amino- oder Dimethylaminogruppe bedeuten, oder R und R

1 *
ein Wasserstoffatom und R dann eine Cyan-, Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe, eine unsubstituierte Carbamoylgruppe oder eine Pormylgruppe bedeuten,

A* eine Äthylen- oder insbesondere eine Trimethylengruppe bedeuten und

Z* ein Wasserstoffatom, eine oder mehrere Methyl-, Methoxy- oder A'thoxy grupp en, insbesondere eine Methoxygruppe* vorzugsweise in ortho-Stellung„ bedeuten^

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_ 8 -

in erster Linie
2,4-Dihydroxy-6-(f-/T-(o-methoxy-phenyl)-piperazinyi-( i27-P^ropy^lamino)-py^riIDi<iin» 4-(jf-/4-(o-Methoxy-phenyl)-piperazinyl-( amino)-5-cyan-pyrimidin,

4-(f-/4-(o-Methoxy-phenyl)-pip erazinylamino)-5-äthoxycarbonyl-pyrimidin, 4-( f-/Ä-( o-Methoxy-phenyl)-piperazinyl-( amino)-5-carbamoyl-pyrimidin,

4-(f-^4-(o-Methoxy-phenyl)-piperazinyl-( amino)-5-carboxy-pyrimidin,

2-Amino-6-hydroxy-4- (f-/Ä~(o-methoxy-phenyl)-piperazinyi-(i27-p^r°py^lamiⁿ°)-py^rimidini 2,6-Dimethoxy-4-( Jf-/£-( o-methoxy-phenyl)-piperazinyl-

2,6-Dimethyl-4-( (-β^-{o-methoxy-phenyl)-piperazinyl-

6-Dimethylainino-4~( {^-£4-phenyl-piperazinyl-( T)rop,ylamino)-pyrimidin,

vorzugsweise das 6-Amino-2-liydroxy-4-(_<f^-/4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-(i27-P^roPy^lamino)-py^{rimidin unddas} 4- ((f-ZJ- (°-Methoxy-phenyl) -piperazinyl-( i27"P^roPy^lam:i-^no)' pyrimidin und insbesondere das 2-Methyl-6-hydroxy-4-(_</- ^4"_(o-methoxy-phenyl)-piperazinyl-( i27"P^roPy^lami¹¹⁰)-pyrimidin, die in Dosen von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 0,5 mg/kg an narkotisierten Katzen und Ratten bei intravenöser Verabreichung eine ausgeprägte blutdrucksenkende Wirkung und in Dosen von etwa 1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg bei oraler Verabreichung an der Maus eine ausgeprägte analgetische Komponente besitzen.

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Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyrimidinen der allgemeinen Formel I und deren

Salzen mit organischen oder anorganischen

öäuren, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

II Hal

12 3

in der R , R und R die voranstehenden Bedeu tungen haben und worin Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III ' -

HN(R⁴)- A-N H-^ ^% III

umsetzt, in der A, Z und R die vorgenannten Bedeutungen haben;

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b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

XX

IV

N(R⁴) - A - Hai

worin Hai ein Halogenatom-, vorzugsweise ein

12 3 Chlor- oder Bromatom, ist und R , R , R , A und R die voranstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

HN N

worin Z die voranstehende Bedeutung hat, umsetzt oder

c) im Falle der Herstellung von Verbindungen der

allgemeinen Formel I und deren ·

. Salzen mit organischen oder an-

organischen Säuren, in denen R , R und R^J gleich oder verschieden sind und.ein Wasseratoffatom, eine geradkettige oder verzweigte gesättigte

'JMU7-/-1 \i> \

Juli""i"97T

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Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe, einen Arylrent, eine 33ialkyiaminogruppe, eine Cyangruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, . eine Verbindung der al Ig eine in en Formel VI

ε¹

1p "5

worin R , E und R die entsprechenden Bedeutungen haben, vorzugsweise in Form eines Alkalimetallderivates, insbesondere des Natrium- oder Kaliumsalzes, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII,

X-A- /"A -V *$

..worin X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet und A und Z die voranstellenden Bedeutungen haben, umsetzt, und, wenn erwünscht, in einer nach a), b) oder c) erhaltenen Verbindung, in der einer

12 ~^Λ oder mehrere der Reste R , R und R'' eine Carboxy-,

Cyan-, Alkoxycarbonyl- oder Carbamoylgruppe bedeuten, 3 0 9 8 0 7/138V _BAQ

• ff

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diese innerhalb der Definition durch Veresterung, Umesterung, Hydrolyse, Alkoholyse oder Aminolyse ineinander überführt, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung mit einer freien Hydroxy» oder Mercaptogruppe diese innerhalb der Definition veräthert, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ihre Salze oder W ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder

in ein anderes Salz, insbesondere in ein pharmakologisch verträgliches Salz, überführt.

Nach der Variante a) werden die Halogenverbindungen der allgemeinen Formel II mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III entweder ohne Lösungsmittel oder auch in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, Benzol, Toluol oder Xylol, 30 Minuten bis 40 Stunden lang entsprechend der Reaktionsfähigkeit der Halogenverbindungen oder entsprechend dem Fortgang der Reaktion entweder bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei 100 bis HO⁰C " oder bei Siedetemperatur des Lösungsmittels, umgesetzt,

Dabei ist es zweckmäßig, entweder eine äquivalente Menge einer Hilfsbase, wie zum Beispiel Dimethylanilin oder Athyldicyclohexylamin, zuzusetzen oder die Umsetzungen mit mindestens der zweifachen äquivalenten Menge der Arylpiperazine der allgemeinen Formel III in einem der oben angeführten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel durchzuführen.

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Nach Variante b) setzt man die Verbindungen' der allgemeinen Formel IV vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, insbesondere zwischen 50 und 150⁰G entweder in einem inerten lösungsmittel, wie zum Beispiel Chloroform, Benzol, Toluol oder Xylol, oder auch ohne Lösungsmittel mit den Verbindungen der allgemeinen Formel V, um. Dabei kann es zweckmäßig sein, entweder eine äquivalente Menge Hilfsbase, wie zum Beispiel Triäthylamin, zuzusetzen, oder einen entsprechenden Überschuß an Verbindungen der allgemeinen Formel V zu verwenden. In Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels kann auch im Überschuß an Hilfsbasen gearbeitet werden.

Bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII nach Variante c) setzt man vorzugsweise ein Alkalimetallderivat, insbesondere ein Natrium- oder Kaliumderivat, der Verbindung Vl mit VII um. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in wasserfreien inerten Lösungsmitteln, zum Beispiel in hochsiedenden Kohlenwasserstoffen wie Xylol oder Toluol, bei Siedetemperatur.

Die Überführung einer Verbindung der Formel VI in ihr Alkalimetallderivat, erfolgt in bekannter Weise, zum Beispiel durch Umsetzung mit einem Alkalimetall, einem Alkalimetallhydrid oder einem Alkalimetallamid, in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Benzol, Toluol oder Xylol.

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Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X ist vor allem eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, insbesondere eine Halogenwasserstoff säure, wie Jod-, vorzugsweise Chloroder Bromwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder eine starke organische Sulfonsäure, wie eine Benzolsulfonsäure, zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe,

Eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe, wie eine Cyan-, Alkoxycarbonyl- oder Carbamoylgruppe, kann durch bekannte Methoden in eine freie oder eine andere funktionell abgewandelte Carboxygruppe überführt werden, zum Beispiel durch Hydrolyse (zum Beispiel durch Behandeln mit einem sauren oder basischen Reagens), Alkoholyse oder Umesterung (gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie zum Beispiel eines Alkalimetallalkoholates), Aminolyse (eine Alkoxycarbonylgruppe zum Beispiel durch Behandeln mit Ammoniak oder einem Amin). Eine freie Carboxygruppe kann in eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe überführt werden, zum Beispiel in eine Alkoxycarbonylgruppe durch Veresterung (wie zum Beispiel Behandeln mit Alkohol in Gegenwart eines Katalysators, zum Beispiel einer Säure, oder mit einer Diazoverbindung) oder in eine Carbamoyl- oder Cyangruppe zum Beispiel durch Dehydratation eines Ammoniumsalzes.

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Die Verätherung einer freien Hydroxy- oder Mercaptogruppe kann zum Beispiel durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, zum Beispiel mit einem entsprechenden Halogenid, wie Chlorid oder Bromid, oder einer entsprechenden organischen SuIfonyloxy-, wie p-Toluolsulfonyloxyverbindung in Gegenwart eines "basischen Mittels, wie eines Alkalimetallhydroxids, zum Beispiel Natrium- oder Kaiiumhydroxid, eines Alkalimetallcarbonate, zum Beispiel Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder von Silberoxyd, oder durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie zum Beispiel Diazomethan durchgeführt werden.

Die Reaktionsbedingungen der oben beschriebenen Umvjandlungen werden dabei unter Berücksichtigung aller im Molekül befindlichen Substituenten gewählte

Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze, welche Formen in an sich bekannter Weise ineinander überführbar sind. Die Herstellung von Salzen, insbesondere pharmakologisch verträglichen, nicht toxischen Salzen, mit anorganischen und organischen Säuren kann in üblicher Weise, zum Beispiel durch Behandeln der freien Basen mit der erforderlichen Menge von Säure, oder mit geeigneten Anionenaustauschern, durchgeführt werden. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht? Halogenwasserstoff säuren, wie Chlorwasserstoff~oder Bromwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Amidosulfonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt: Essig-, Propion-, Milch-, Glykol-, Glueon», Oxal-, Malein-, Fumar-,

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Bernstein-,· Wein-, Zitronen-, Acetur-, Benzoe-, Salicyl-, Pamoa-, Methansulfon-, Oxäthansulfon-, Polygalakturon-, Polyvinylcarbon- oder Äthylendiamintetraessigsäure. Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können in Wasser leicht- oder schwerlöslich sein, wobei die schwerlöslichen Salze besonders für die Herstellung von Retardformen der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden .. können.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die zusätzlichen Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder eine: als Ausgangsstoff verwendete Verbindung unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines reaktionsfähigen Derivates oder Salzes verwendet.

Als Ausgangsstoffe für das Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche verwendet, die zu den oben als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt. 4-Halogen-pyrimidine der Formel II werden in D.J. Brown, The Pyrimidines, Interscience Publ., J. Wiley & Sons, New York-London 1962. S. 162 ff; Suppl. I, 1970. S. 110 ff., beschrieben.

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Die 4-Amino-pyrimidine' der Formel VI können zum Beispiel aus den entsprechenden Halogenverbindungen der lOrmel II durch Umsetzung mit Ammoniak erhalten werden. Substituierte N-Phenyl-piperazine der allgemeinen Formel V werden in den französischen Patentschriften 1 295 198 und 1 270 005 sowie in der amerikanischen Patentschrift 2 922 788 beschrieben, ihre F-Aminoalkyl-Derivate der Formel III in J.Org.Chenu 26_ ZT96_i/3414. Die Verbindungen der Formel IV können aus II durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminoalkoholen HpN-A-CH und nachfolgendem Austausch der Hydroxygruppe gegen Halogen erhalten werden. Die N'-Halogenalkyl-N-phenyl-piperazine der Formel VII erhält man zum Beispiel aus den entsprechenden N^!- Hydroxyalkyl-Verbindungen durch Austausch einer Hydroxygruppe gegen Halogen.

Es können Arzneimittel hergestellt werden, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der freien Basen oder eines pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzes als Wirkstoff, gegebenenfalls auch im Gemisch mit anderen pharmakologisch wirksamen Stoffen, enthalten. Diese Arzneimittel können wie üblich hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger kombiniert, wie einem Füllmittel, einem Verdünnungsmittel, einem Korrigens und/oder anderen für Arzneimittel üblichen Bestandteilen. Die Mittel können z.B. in festem Zustand als Tabletten oder Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen oder Suspensionen hergestellt werden. Der

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pharmazeutische Träger kann auch die üblichen Ver- , dünnungs- oder Tablettierungszusätze enthalten, wie Celluloaepulver, Maisstärke, Lactose und Talk, wie sie für derartige Zwecke üblich sind. Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, zum Beispiel mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren. Die pharmazeutischen Präparate enthalten etwa 0,1 5^ bis etwa 75 $, vorzugsweise etwa 1 # bis etwa 50 #, des Aktivstoffes. Die Verabreichung kann enteral, z.B. oral, oder parenteral erfolgen, wobei die Einzeldosen zwischen 1 und 100 mg, vorzugsweise bei 10 bis 50 mg, Wirkstoff liegen.

Gegenstand der Erfindung sind deshalb auch Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der Hypertonie oder von Schmerzzustanden, die durch den Gehalt einer oder mehrerer. Verbindungen der allgemeinen Formel I in freier Form oder in Form pharmakologisch verträglicher Salze gekennzeichnet sind, sowie ihre Herstellung.

Beispiel eines Ansatzes zur Herstellung von 75 000 Tabletten a 20 mg Wirkstoff des Beispiels 8.

Bestandteile:

1,500 kg Verbindung des Beispiels 8 6,000 kg Maisstärke

4,875 kg Milchzucker

0,225 kg amorphe Kieselsäure

0,300 kg Katriumlaurylsulfat

0,375 kg Polyvinylpyrrolidon

1,200 kg Pektin

0,375 kg Talk

0,150 kg Magnesiumstearat

15,000 kg

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Der Wirkstoff, die Maisstärke, der Milchzucker, die amorphe Kieselsäure und das Uatriumlaurylsulfat werden gemischt und gesiebt. Diese Mischung wird mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidons in 2,4 1 Alkohol "befeuchtet und durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,25 mm granuliert. Das Granulat wird bei 40⁰C getrocknet und mit dem Pektin, Talk und Magnesiumstearat gemischt. Diese Mischung wird auf einem Rundläufer zu Tabletten a 200 mg und 8 mm Durchmesser verpresst.

Beispiel eines Ansatzes zur Herstellung von 200 000 Kapseln a 20 mg Wirkstoff

Bestandteile:

4,000 kg Verbindung des Beispiels 8 15,990 kg mikrokristalline Cellulose 0,010 kg amorphe Kieselsäure

20,000 kg

Die Verbindung des Beispiels 8 in feingepulverter Form, die mikrokristalline Cellulose und die ungepi*eßte amorphe Kieselsäure werden gut gemischt und in Hartgelatinekapseln Größe 4 abgefüllt.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie einzuschränken.

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Beispiel 1 '

2,4 Mhydroxy-6-(^-/T-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)7-propylamino)-pyrimidin

4,0 g"(27,6 mMol) 6-Ghlor-2,4-dihydroxypyrimidin und 15,2 g (60 mMol) N-io-MethoxyphenylJ-N'-i^-aminopropyl)-piperazin werden 30 Minuten auf 140⁰C erhitzt. Die erkaltete Mischung wird mit Wasser aufgeschlämmt und der ^ ungelöste Anteil abgesaugt. Der Rückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst, filtriert, mit Natronlauge auf pH 14 gebracht und wiederum filtriert. Beim an-■ schließenden Neutralisieren mit verdünnter Salzsäure kristallisiert das Produkt aus. Es kann zur weiteren Reinigung mit Äthanol ausgekocht werden. Man erhält 4,7 g (48 fo d.Th.) 2,4-Dihydroxy-6-{/^/4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-(ij^-propylamino)-pyrimidin mit einem Schmp. von 270⁰C.

Beispiel 2

. 4-(F-/4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)7-propylamino)-5-cyan-pyrimidin

5,2 g (37 mMol) 4-Chlor-5-cyan-pyrimidin in 50 ml Toluol werden mit einer Lösung von 20 g (80 mMol) N-(o-Methoxyphenyl)-N'-(/'-aminopropyl)-piperazin in 50 ml Toluol versetzt und 15 Minuten am Rückfluß gekocht. Nach Erkalten wird vom ausgefallenen N-(o-Methoxyphenyl)-N'-(/-aminopropyl)-piperazin-Hydrochlorid abfiltriert und das FiI-trat im Vakuum zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird mit Äther zur Kristallisation gebracht und kann zur Reinigung aus Methanol umkristallisiert ©der säulenchromatographisch (Kieselgel; CHCl₅/C₂H₅/ö:1) aufgearbeitet werden, Man erhält auf diese Weise 5,3 g (41 % d.Th.) 4-(^-/4-(₀-

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Methoxyphenyl)-piperazinyl-(i2/-propylamino)-5-cyanpyrimidin mit einem Schmp. von 122-124⁰C.

Beispiel 3

4-(y'-ZT-f o-Methoxyphenyl )-piperazinyl-(1 )7-propylamino) -5-äthoxycarbonyl-p.vrimidin

Die Lösungen von 8,6 g (46 mMol) 4-Chlor-5-äthoxycarbonyl-pyrimidin und 23 g (92 mMol) N-(o-Methoxyphenyl) -N '-(^-aminopropyl) -pip eraz in in Chloroform reagieren exotherm miteinander. Nach 10 Min. wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Kochen mit Äther zur Kristallisation gebracht. Der Rückst and(N-(o-Methoxyphenyl)-N¹-(^-aminopropylj-piperazin-HydroChlorid) wird abgesaugt und das Piltrat eingeengt. Durch Kühlung werden 9»6 g (52 fo d.Th.) des gewünschten Produktes als kristalliner Niederschlag erhalten. Eine weitere Reinigung ist durch Lösen in Methanol und Versetzen mit Wasser möglich. Der Schmp. liegt bei 91⁰C.

Beispiel 4

4-(f-/4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)7-propylamino)-5-carbamoyl-pyrimidin

2,5 g des in Beispiel 2 hergestellten 4-(f-/J~(o-Methoxyphenyl )-piperazinyl-(1 ^/-propylamino)-5-cyan-pyrimidins werden in 30 ml 90 $iger Schwefelsäure ca. 10 Minuten auf dem Wasserbad bei 80-90⁰C gerührt. Dann wird in Eiswasser gegossen, mit Natronlauge alkalisch gestellt und ■ mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen wird das Lösungsmittel abgezogen.

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Man erhält so 1,9 g (70,5 % d.Th.) bereits analysenreines 4-(/^LZ4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(i27-propylamino)-5-carbamoyl-pyrimidin mit einem Schmp. von 14-8⁰C.

Beispiel 5

4~(f-/4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-( 1 )7-propylamino)-' pyrimidin-5-carbonsäure

12 g (30 mMol) des in Beispiel 3 beschriebenen 4-Q^r-/4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(i}7-propylamino)-5-äth.oxycarbonyl-pyrimidins werden mit 40 ml einer 1-molaren lösung von Kaliumhydroxid in Methanol 1/2 Stunde am Rückfluß gekocht. Nach Eindampfen wird mit Wasser aufgenommen und die alkalische Lösung zur Entfernung von Verunreinigungen mit Chloroform extrahiert. Dann wird die wäßrige Phase mit 6n Salzsäure angesäuert und mit 1n Natronlauge auf pH 6 gebracht, wobei Kristallisation eintritt. Man erhält auf diese Weise 8,7 g (78 $ d.Th.) 4-(^-/4-(o-Methoxyphenyl)-pip erazinyl-(ij^-propylamino)pyrimidin-5-carbonsäure, die, aus Wasser umkristallisiert, einen Schmp. von 228⁰C hat.

Beispiel 6

6-Amino-2-hydroxy-4-( K-ZT-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)7-propylamino)-pyrimidin

Zu 10 g (50 mMol) 4-Chlorcytosin-hydrochlorid in 300 ml Xylol werden 45 g (180 mMol) N-io-MethoxyphenylJ-N'-i^- aminopropyl)-piperazin gegeben und 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach Erkalten wird der entstandene Niederschlag

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abgesaugt, nach dem'Trocknen mit Wasser aufgekocht und kalt abgesaugt. Der Rückstand wird 5 Stunden im Vakuumtrockenschrank bei 10O⁰G getrocknet» Man erhält auf diese Weise 19₉ 5 g (98 f d„Th.) 6-Amino-2-hydroxy-4-( ^-^4-(o-methoxyphenyl)--piperazinyl-(1^7-propylamino)-pyrimidin mit einer Zersetzungstemperatur bei 320⁰C,

Beispiel 7

2-Amino-6-hydroxy-4-( ^-/4-(o-methoxyphenyl)rPiperazinyl— (1 )7~propylamino)-pyrimidin

18 g (72 mMol) N-(o-Methoxyphenyl)-N'-(^^;~aminopropyl)-piperazin werden auf 130⁰C erhitzt und portionsweise 4,8 g (33 mMol) 2-Amino-4-chlor-6-hydroxy-pyrimidin zugegeben. Dann wird 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Nach Erkalten wird in Wasser aufgenommen und durch Zugabe von Alkohol und wiederum Wasser zur Kristallisation gebracht.

Man erhält auf diese Weise 5 g (42 $ d.Th.) 2-Amino-6-hydroxy-4- (/-/4- (o-methoxyphenyl) -piperazinyl- (1^7"-propylamino)-pyrimidin, das aus Aceton/Methanol umkristallisiert einen Schmp. von 235-236 C hat.

Beispiel 8

2-Methyl-6-hydroxy-4-(₍/^-/4- (o-methoxyphenyl) -piperazinyl- (1)7-propylamino)-pyrimidin

13,7 g (55 mMol) N-(o-Methoxyphenyl)-N'-(J^-aminopropyl)-piperazin werden auf 120 C erhitzt. Dazu werden 3_S8 g (26 mMol) 4-Chlor-6-hydroxy-2-methyl-pyrimidin portionsweise zugegeben und 1 Stunde bei dieser Temperatur ge-

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halten. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Wasser und Chloroform aufgenommen und die organische Phase abgetrennt. Die Isolierung des Rohproduktes erfolgt durch Trocknen und Abdampfen des Chloroforms. Der Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel ; Chloroform/Methanol 1:1).

Auf diese Weise werden 5,2 g (55 $> d.Th.) 2-Methyl-6-hydroxy-4-(^-/4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-(i_<}7'-propylamino)-pyrimidin mit einem Sehmp. von 174-177⁰C (aus Chloroform/Benzol) erhalten.

Beispiel 9

2,6-Diamino-4-(f-/T-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)7-propylamino)-pyrimidin

Das Gemisch aus 19 g (75 mMol) N-(o-Methoxyphenyl)-li'-(jA-aminopropyl)-piperazin und 5 g (35 mMol) 4-Chlor-2,6-diaminopyrimidin wird 8 Stunden auf 14O⁰C erhitzt und nach dem Erkalten in Chlo-roform/Wasser aufgenommen. Ein Teil des gewünschten Produktes bleibt ungelöst und kann abfiltriert werden. Die wäßrige Phase wird mehrmals mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Extrakte werden getrocknet und das lösungsmittel abdestilliert. Aus dem Rückstand kann durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Essigester/Äthanol/konz. Ammoniak 20:4:1) ein weiterer Anteil des Produktes isoliert werden. Auf diese Weise erhält man insgesamt 5 g (45 $ d.Th.) 2,6-Diajnino-4-(_jj^/-^-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-( 1JJT-propylamino)-pyrimidin mit einem Schmp. von 118-120⁰C (aus Aceton).

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Beispiel 10

4-(_t^~/4-(o-Methox.yphenyl)-piperazinyl-( 1 )7-propylamino)-pyrimidin

Das Gemisch aus 3 g (26 mMol) 4-Chlorpyrimidin und 17 g (70 mMol) lT-(o-Methoxyphenyl)-l!T'-( /-aminopropyl)-piperazin wird 5 Stunden auf 120⁰G erhitzt und nach Abkühlen in Chloroform/Wasser gelöst. Die Chloroformphase wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand mittels der Säulenchromatographie (Kieselgel; Chloroform/Äther 6:1) auf das gewünschte Produkt aufgearbeitet. Es werden 4,4 g (51 f<> d.Th.) 4-( K-/J-(o-Methoxyphenyl)-pipera2inyl-(iJ7-P^roPyl^amiⁿo)-Py^rimi<iⁱⁿ als Öl erhalten, das in Aceton gelöst mit Chlorwasserstoffsäure in Äthanol das Trihydrochlorid ergibt. Dieses zersetzt sich bei 235⁰C.

Beispiel 11

2,6-Dimethoxy-4-( |^/-/T-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-( 1 )7 propylamino)-pyrimidin

5,6 g (40 mMol) 4-Chlor-2,6-dimethoxy-pyrimidin und 22 g (88 mMol) N-(o-Methoxyphenyl)-N'-( j^aminopropyl)-piperazin werden in 200 ml Benzol 18 Stunden am Rückfluß gekocht. Wach dem Abkühlen wird das Hydrochlorid des N-(o-Methoxyphenyl)-N' -((A-aminopropyl)-piperazine abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel; Chloroform/Äthanol 6 : 1 oder Chloroform/Methanol 40 : 1).

Man erhält ein Öl, aus dem anhaftendes Chloroform durch Kochen und Umkristallisieren aus Cyclohexan entfernt werden muß. Es resultieren 8g (49 % d.Th.) 2,6-Dimethoxy-4-(f-/J-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-(iJ7-propylamino)-pyrimidin mit einem Schmp. um 80⁰C.

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Das 2,6-Dimethoxy-4-(£^r-Z4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-(1J7-propylamino)-pyrimidin und das 4-(^-/4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-(i27-propylaraino)-pyrimidin (Beispiel TO) wird auch durch. Reaktion von 2,6-Mmethoxy-4-(^-Chlor-propylamino)-pyrimidin bzw. von 4-(i^r-Chlor-propylamino)-pyrimidin mit N-(o-Methoxyphenyl)-piperazin erhalten. Die Umsetzung wird entweder in Toluol mit einem Überschuß von etwa 2 Mol des entsprechenden Piperazine oder in Dimethylformamid mit Triäthylamin als Hilfsbase bei etwa 100⁰G durchgeführt.

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Beispiel 12

6-Amino-4-( /-/4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-( 1 )7-propylamino)-2-methylTpyrimidin

Ein Gemisch, aus 7 g (48 mMol) 6-Amino-4~chlor-2-metliylpyrimidin und 25 g (100 mMol) H-io-Methoxyphenyl)-!!¹-(j^-aminopropyl)-piperazin wird 8 Stunden auf 13O⁰G erhitzt. Die erkaltete glasartige Masse wird durch Rühren mit Chloroform/Wasser gelöst, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Die säulenchromatographische Reinigung über Kieselgel ergibt mit Chloroform/ Äthanol 6:1 anfangs das eingesetzte Pyrimidinderivat und danach, mit Chloroform/Methanol 1 s 1 als Laufmittel die gewünschte Verbindung. Nach Umkristallisation aus Aceton oder Benzol erhält man 1O₅,5 g (60 fo doTho) 6-Amino-4- -/%- (o-methoxyphenyl) -piperazinyl- (^)J-^TO-pjl&m±no) -2-

methyl-pyrimidin mit einem Schmp. von 77-78 Co

Beispiel 13

6-Amino-4-/l-äthyl-H-(/3-/4-( o-methoxyphenyl)-piperazinyl-(1 )7-äthyl)-amino7-P.yrimidin

2,6 g (20 mMol) 6-Amino-4-chlorpyrimidin und 11,6 g (40 mMol) N-Äthyl-N-(ß-/4-( o-methoxyphenyl) -piperazinyl-( 1 )J-äth.ylamln werden in 150 ml Xylol 4 Stunden am Rückfluß gekocht und danach, im Vakuum eingedampft. Nicht umgesetztes 6-Amino-4-chlorpyrimidin wird säulenchromatographisch über Kieselgel mit Essigester/Methanol/konZe Ammoniak 20s4s1 abgetrennt. Aus den Produktfraktionen ernält man nach Eindampfen und Umkristallisieren aus Benzol 1,4 g (51 f° d„Th.) 6-Amino-4-^i-äthyl-N-(;'3-^4-(o-meth.oxyphenyl)-piperazinyl-( ^)J- * äthyl)-amino7-pyrimidin (berechnet auf umgesetztes 6-Amino-4-chlorpyrimidin), das mit Äther am Heißdampfextraktor umkristallisiert j einen Schmp. von 126⁰G hat_o

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2*

Beispiel 14

6-Ghlor-5-formyl-4-(J^/-/T-(o-methoxyphenyl)'--pipera2in.yl-(1)7-propylamino)pyrimidin

Zu 3,5 g (20 mMol) 4,6-Dichlor-5-formyl-pyrimidin in 200 ml'Toluol werden 5 g (20 mMol) N-(o-Methoxyphenyl)-N'-il'-aminopropylJ-piperazin in 50 ml Toluol getropft. Nach 2 Tagen Stehen bei Raumtemperatur wird vom entstandenen Niederschlag abgesaugt und das Filtrat nach Abziehen des Lösungsmittels säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel; Chloroform/Methanol 40:1). Auf diese Weise erhält man 2,3 g (30 $ d.Th.) öliges 6-Chlor-5-formyl-4=(J^-/J-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-(¹l7~P^roPy^lamin°)-Py^rimi<iin> das durch Aufkochen mit Äther kristallisiert und aus Cyclohexan umkristallisiert werden kann. Es hat dann einen Schmp. von 87⁰G.

Beispiel 15

2_t6-Dimethyl-4-(y'-/4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-( 1 )7-propylamino) -pyrimi'din

4,6 g (37,5 mMol) 4-Amino-2,6-dimethyl-pyrimidin und 1,96 g (4,1 mMol) 50 $ige Natriumhydrid-Dispersion in Öl werden in 70 ml Xy-lol 10 Minuten am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung auf 100⁰G werden innerhalb von 5 Minuten 10 g (3,7 mMol) N-(o-Methoxyphenyl)-N'-(jf-chlor-propyl )-piperazin in 20 ml Xy-lol zugetropft und die Mischung 3,5 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Erkalten wird über Kieselgur filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst und mit 2n Salzsäure extrahiert; der Extrakt wird mit Äther gewaschen. Die wäßrig-saure Phase wird mit 2n

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Vt

Natronlauge alkalisch-gemacht. Die durch Stehen im Kühlschrank auskristallisierende Substanz wird abgesaugt und gereinigt, indem man sie in der minimal notwendigen Menge Alkohol löst und mit Wasser wieder ausfällt.

Auf diese Weise werden 6,1 g (40 fo d.Th.) 2,6-Dimethyl-4— (/-/?-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-( 1_]_7-propylamino)-pyrimidin als Trihydrat mit einem Schmp. von 85-92⁰C ererhalten.

Beispiel 16

6- Dimethylamino-4-(Y-[4-phenyl-piperazinyl-( 1) ]-propylaminoVpyr imid in. ■ ·

3,4 g (22 m Mol) 4-Chlor-6-dimethylamino-pyrimidin (erhalten durch Reaktion von 4,6-Dichlorpyrimidin mit Dimethylamin) werden mit 10,5 g (48 m Mol) N-Phenyl-N'-(Y-aminopropyl)-piperazin 5 Stdn. auf 14O⁰C erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird in je etwa 100 ml 2 η Salzsäure und Chloroform aufgenommen und die Phasen getrennt. Die wäßrig saure Phase wird mit konz. Ammoniakwasser alkalisch gestellt und mit .Chloroform extrahiert. Der Rückstand dieser Chloroformlösuhg wird mit Äther zur Kristallisation gebracht. Man erhält auf diese V/eise 5,2g (69 °/o d. Th.) 6-Dimethylamino-4-(Y-[4-phenyl-piperazinyi-(i) ]-propylamino^-pyrimidin. Die Substanz· kann aus Benzol oder am Heißdampfextraktor mit Äther umkristallisiert werden. Es werden insgesamt 4,4 g (59 $ d. Th.) der Substanz mit einem Schmp. von\130°C erhalten.

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Claims

Patentansprüche

Substituierte Pyrimidine der allgemeinen Formel I

R²

R¹

und deren .—_: '■ Salze mit

organischen oder anorganischen Säuren, worin R ,

2 3
R oder R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit .ieweils bis zu Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest, ein Halogenatom, wie ein Fluor-, Jod-, Brom- oder Chloratom, eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, worin Alkyl bis zu Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cyangruppe, eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit bis .zu 5 Kohlenstoffatomen, eine Carbamoyl- oder Formylgruppe bedeuten, f ' ""

ΈΓ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

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Ik

A eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und Z ein Y/asserstoffatom, eine ode.r mehrere Halogen-,

wie Fluor-, Brom- oder Ghloratome, —— ;—;—

Trifluormethylgruppen, Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

2«, Substituierte Pyrimidine der allgemeinen Formel I*

und deren ;— Salze mit

anorganischen oder organischen Säuren _t ,2*

Z*

NH - A* -

2* 3*

R oder R gleich oder verschieden sind und

wo r in

R¹*

ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Methyl- oder Methoxygruppe, ein Chloratom₅ eine Aminogruppe, eine Dimethylaminogruppe oder eine Cyan-, Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe, eine unsubstituierte Carbamoylgruppe oder eine Formylgruppe bedeuten, A* eine Äthylen- oder eine Trimethylengruppe bedeuten und

Z* eine oder mehrere Methyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppen bedeuten.

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35L

3. Substituierte Pyrimidine der in Anspruch 2 angegebenen allgemeinen Formel I* und deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, worin, wenn R ein Wasserstoff atom ist, R und R-^ gleich oder verschieden sind und ein '■

Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Methyl-, Methoxy-, Amino- oder Dimethylaminogruppe bedeuten, oder, wenn

2* 3* 1 *

R und R ein Viasserstoff atom bedeuten, R eine

w Cyan-, Carboxy-. Methoxycarbohyl- oder Athoxycarbonyl-

gruppe, eine unsubstituierte Carbamoylgruppe oder eine Formylgruppe ist, und A* und Z* die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben.

Substituierte Pyrimidine der in Anspruch 2 angegebenen allgemeinen Formel I* und deren Salze mit

.. ; anorganischen oder

1*' 2* 3* organischen Säuren, worin R , R und R die in Anspruch. 3 angegebene Bedeutung haben, A* eine Trimethylengruppe und Z* eine Methoxygruppe, insbesondere in ortho-Stellung, bedeutet.

5. 2,4-Dihydroxy-6-(^-/T-(o-methoxy-phenyl)-piperazinyl-(!^/-propylamine)-pyrimidin.

6. 4-(^"-₍/4-(o-Methoxy-phenyl)-piperazinyl-( amino)-5-cyan-pyrimidin.

7. 4-(|_l ^;'-/4-(o-Methoxy-phenyl)-piperazinylamino)-5-athoxycarbonyl-pyrimidin.

8. 4-(₍|^r-^4-(o-Methoxy-phenyl)-piperazinylamino)-5-carbamoyl-pyrimidin.

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OFHSlN INSPECTED

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propyl-amino)'-5-carboxy-pyrimidin

1O. 2-Amino-6-hydroxy-(^-/4-(o-methoxy-phenyl)-piperazinyl-(iJ7-propylamino)-pyrimidin.

•11. 2,6-Dimethoxy-4-( ^-/4-(o-methoxy-phenyl)-piperazinyl-(i_27-propylamino)-pyrimidin.

12. 2,6-Dimethyl-4-(^-/4-Co-methoxy-phenyl)-piperazinyl-

15. 6-Amino-2-hydroxy-4~ (f-/A-C o-methoxy-phenyl)-

14. 4-(^-/4-(o-Methoxy-phenyl)-piperazinyl-( propylamino)-pyrimidin.

15. 2-Methyl-6-hydroxy-4-(^-/4-(o-methoxy-phenyl)-piperazinyl-( 1_-27-propylamino)-pyrimidin.

16. 6-Dimethylamino-4-( '/^/T-phenyl-piperazinyl-C 1)7-propylamino)-pyrimidin.

17. Pharmakologisch verträgliche Salze der in den Ansprüchen 1 bis 16 genannten Verbindungen. ·

18. Die in den Beispielen 1 bis 16 beschriebenen substituierten Pyrimidine.

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IH

I9J Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyrimidinen der allgemeinen Formel I

R¹

und deren Salze mit organischen oder anorganischen

12 3

Säuren, worin R , R oder R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder ' Mercaptogruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit jeweils bii zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest, ein Halogenatom, wie ein Fluor-, Jod-, Brom- oder Chloratom, eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, worin Alkyl bis zu 4 Kohlenstoff atome enthalten kann, eine/ Cyangruppe, eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, eine Carbamoyl- oder Formylgruppe bedeuten,

R ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe mit bis. zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, A eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und Z ein Wasserstoffatom, eine oder mehrere Halogen-, wie Fluor-, Brom- oder Chloratome, Trifluormethylgruppen, Alkyl-, Alkoxy-* oder Alkylmercaptogruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet» dadurch gekennzeichnet, daß man

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a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

12 3

in der R , R und R die voranstellenden Bedeutungen haben und worin Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

Z HN(R⁴) -A-N ET -V ^V III

umsetzt, in der A und Z die vorgenannten Bedeutungen haben;

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV ,2

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12 voriir Hai ein Halogenatom ist und R , R", R"*, A und R¹" die voranstehendenBedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

worin Z die voranstellende Bedeutung hat, umsetzt oder

c) im Falle der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I .und deren pharmakologisch verträglichen Salzen mit organischen oder an-·

1 2 '5

organischen Säuren, in denen R , R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzv/eigte gesättigteAlkyl- Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit bis zu 4- Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe, einen Arylrest, eine Dialkylaminogruppe, eine Cyangruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppo·■ mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

,2

R'

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worin R¹, R² und Έ? die entsprechenden Bedeutungen haben, vorzugsweise in Form eines Alkalimetallderivates, . mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII,

X-A-

worin X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet und A und Z die voranstehenden Bedeutungen haben, umsetzt, und, wenn erwünscht, in einer nach a), b) oder c) erhaltenen Verbindung, in der einer oder mehrere der Reste R , R und R^ eine Carboxy-, Cyan-, Alkoxycarbonyl- oder Carbamoylgruppe bedeuten, diese innerhalb der Definition durch Veresterung, Umesterung, Hydrolyse, Alkoholyse oder Aminolyse ineinander überführt, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung mit einer freien Hydroxy- oder Mercaptogruppe diese innerhalb der Definition veräthert, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ihre Salze oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

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■39

20. Verfahren nach Anspruch ig, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Variante a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet, in der ein Halogenatom ein Chlor- oder Bromatom darstellt.

21. Verfahren nach.Anspruch 19» dadurch gekenn-

zeichnet, daß man in der Variante b) eine Ver

bindung der allgemeinen Formel IV verwendet, in der ein Halogenatom ein Chlor- oder Bromatom darstellt.

_22. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekenn-

. zeichnet, daß man in der Variante c) ein Natrium- oder Kaliumsalz der Verbindung VI verwendet.

23. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 und 22, dadurch gekennzeichnet, daß in der Variante c)

in Verbindung VII eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X ein Halogenatom, insbesondere ein ' Chlor- oder Bromatom, darstellt.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die zusätzlichen Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht.

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25. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß man eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung 'unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines reaktionsfähigen Derivates oder Salzes verwendet.

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß man substituierte Pyrimidine der allgemeinen Formel I* und deren pharmakologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren

,2*

1*
R Z*

^N^\ TJH - A* - N⁷I

I* UH - A*

-ι* ρ* 3*
worin R , R oder R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Methyl- oder Methoxygruppe, ein Chloratom, eine Aminogruppe, eine Dimethylaminogruppe oder eine Cyan-, Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe, eine unsubstituierte Carbamoylgruppe oder eine Formylgruppe bedeuten, A* eine Äthylen- oder eine Trimethylengruppe bedeuten und

Z* eine oder mehrere Methyl-, Methoxy- oder iLthoxygruppen bedeuten, herstellt.

309807/1361 _1£lBC«-_n

NAL INSPECTED

213Ό083

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27. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 "bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß man substituierte Pyrimidine der in Anspruch 26 angegebenen allgemeinen Formel I* und deren pharmakologisch verträgliche· Salze mit anorganischen oder, organischen

1 *

Sauren, worin, wenn R ein Wasserstoffatom ist,

2 * 3 *
R und R^ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Methyl-, Methoxy-, Amino- oder Dimethylaminogruppe bedeuten, oder,

2* '5*
wenn R und R ein Wasserstoffatom bedeuten,

1*
R eine Cyan-, Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe, eine unsubstituierte Carbamoylgruppe oder eine Formylgruppe ist, und A* und Z* die in Anspruch 26 angegebene Bedeutung haben, herstellt.

28. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß man substiuierte Pyrimidine der in Anspruch 26 angegebenen allgemeinen Formel I* und deren pharmakologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, worin R , R und R die in Anspruch 27 angegebene Bedeutungen haben, A* eine Trimethylengruppe und Z* eine Methoxygruppe, insbesondere in ortho-Stellung bedeutet, herstellt.

29. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 25, dadurch, gekennzeichnet, daß man 2,4-Dihydroxy-6-(f-/T-(o-methoxy-phenyl)-piperazinyl-( ij)/-propylamino)-pyrimid in, 4-(|^r-/4-(o-Methoxy-phenyl)-piperazinylpropylamino)-5-cyan-pyrimidin, 4-(/-/4"-(o-Methoxyphenvl)-piperazinyl-(1_]/-propylami no ) -5-äthoxycarbonylpyr.imidin, 4-(F-Z⁷T-C o-Methoxy-phenyl)-piperazinyl-

3 09807/136^

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propylamino)-5-carbamoyl-pyrimidin, 4-(_<f-/4-(o-Methoxy-phenyl)-piperazinyl-( 1_2/-propylamino)-5-carboxy-pyrimidin, 2-Amino-6-hydroxy-4-(^/T-(o-methoxy-phenyl)-piperazinyl-(127-propylamino)~ pyrimidin, 2,6-Dimethoxy-4-(/-/Ä-(o-methoxy-phenyl)-piperazinyl-(1^7-propylamino)-pyrimidin, 2,6-Dimethyl-4-(^-/Ä-(o-methoxy-phenyl)-piperazinyl-(λΥ/-Dropylaraino)-pyrimidin oder 6-Dimethylamino-4-(Y"-_i/4-phenyl-piperazinyl-( ijl/-propylamino)-pyrimidin oder deren pharmakologisch verträgliche Salze herstellt.

30. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß man das 6-Amino-2-hydroxy-4-(j^-/£4-( o-methoxy-phenyl)-piperazinyl-( 127-P^r°pylamino)-pyrimidin oder das 4-(^"-/4-(o-Methoxy-phenyl)-piperazinyl-(iJ^T-propylamino)-pyrimidin oder deren pharmakologisch verträgliche Salze hergestellt.

31. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 25» dadurch gekennzeichnet, daß man das 2-Methyl-6-hydroxy-4-(_<f-Z4"-(o-methoxy-phenyl)-piperazinyl-( 1.27-propylamino)-pyrimidin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon herstellt.

32. Die in den Beispielen 1 bis 16 beschriebenen Verfahren.

33. Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der Hypertonie, gekennzeichnet durch den Gehalt eines oder mehrerer der in Anspruch 1 genannten Pyrimidine oder deren pharmakologisch verträglichen Salzen.

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34· Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der

Hypertonie, gekennzeichnet durch den Gehalt eines oder mehrerer der in Anspruch 2 genannten Pyrimidine

oder deren pharmakologisch verträglichen Salzen.

35. Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der Hypertonie, gekennzeichnet durch den Gehalt eines oder mehrerer der in Anspruch 3 genannten Pyrimidine

oder deren pharmakologisch verträglichen Salzen.

36· Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der

Hypertonie, gekennzeichnet durch den Gehalt einer oder mehrerer der in den Ansprüchen 5 bis 14 genannten Verbindungen oder deren pharmakologisch verträglichen Salzen.

37. Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der Hypertonie, gekennzeichnet durch den Gehalt an 2-Methyl-6-hydroxy-4- (f-/Ä- (o-me thoxy-phenyl) - f piperazinyl-( 1_)/^r-propylamino)-pyrimidin oder

" einem pharmakologisch verträglichen Salz davon,

38» Arzneimittel nach einem der Ansprüche 33. bis 37, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 0,1 % bis etwa 75 Υ°, insbesondere etwa 1 % bis etwa 50 $, einer oder mehrerer der genannten Verbindungen enthalten.

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ti

39. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man ein oder mehrere der in Anspruch 1 genannten Pyrimidine

oder deren pharmakologisch verträgliche Salze als Wirkstoffkomponenten verwendet.

40. Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß man Arzneimittel, die etwa 0,1 $ bis etwa 75 ⁰A, insbesondere etwa 1 °/o bis etwa 50 $₉ einer oder mehrerer der verwendeten Wirkstoffkomponenten enthalten^ herstellte

309807/13C

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