CH642965A5 - Substituierte 5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidine und verfahren zu deren herstellung. - Google Patents

Substituierte 5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidine und verfahren zu deren herstellung. Download PDF

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CH642965A5
CH642965A5 CH1021679A CH1021679A CH642965A5 CH 642965 A5 CH642965 A5 CH 642965A5 CH 1021679 A CH1021679 A CH 1021679A CH 1021679 A CH1021679 A CH 1021679A CH 642965 A5 CH642965 A5 CH 642965A5
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aminopyrimidine
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Description

Gegenstand der Erfindung sind neue substituierte 5-{2-Imidazolin-2-y])-aminopyrimidine der Formel
(III)
R I
K-
N—
(i)
in der
R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, 45 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkoxy-, Alkyl-thio- oder Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstofaftomen bedeuten, und
R4 ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische, aralipha-50 tische oder aromatische Acylgruppe darstellt, deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten.
Die erfindungsgemässen Substanzen und ihre physiolo-55 gisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Insbesondere zeichnen sie sich durch eine blutdrucksenkende Wirkung aus und sind daher zur Behandlung der Hypertonie gut geeignet. Ferner können sie zur Behandlung des Glaukoms angewendet 60 werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen erzeugen nach peroraler Applikation im Dosisbereich von 1-30 mg/kg an renal und spontan hypertensiven Ratten eine lang anhaltende Blutdrucksenkung. Die Dosierung beim Menschen be-65 trägt etwa 1-10 mg pro Tag. Bevorzugt werden Verbindungen, die mindestens in 4- bzw. 6-Stellung des Pyrimidin-rests substituiert sind, und zwar insbesondere solche Verbindungen ,die in 4- bzw. 6-Stellung halogeniert sind.
3
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Die Verbindungen können als solche oder in Form ihrer Säureadditionssalze, gegebenenfalls mit festen oder flüssigen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gebräuchlicher Art vermischt, zur Herstellung von Lösungen für Injektionszwecke und insbesondere von peroral zu verabreichenden pharmazeutischen Präparaten, wie Dragées, Tabletten oder Liquida, verwendet werden. Geeignete Trägerstoffe sind beispielsweise Milchzucker (Lactose), Gelatine, Maisstärke, Stearinsäure, Äthanol, Propylenglykol, Äther des Tetrahydrofurfurylalkohols und Wasser.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können erfindungsgemäss durch Umsetzung von entsprechenden substituierten 5-Aminopyrimidinen der allgemeinen Formel (II)
dann gleichzeitig als Lösungsmittel dient. Es können aber auch inerte organische Lösungsmittel verwendet werden. Wird das Phosphoroxidtrichlorid allein eingesetzt, sind Reaktionszeiten von etwa 50 Stunden und Temperaturen 5 von etwa 50°-100°C günstig. Das Umsetzungsprodukt wird nach Entfernen des überschüssigen Phosphoroxidtrichlorids mit Wasser oder in wässrigem alkalischen Medium, beispielsweise Natriumcarbonatlösung oder Natronlauge, vorzugsweise bei niedriger Temperatur, in die erfindungsge-10 mässen Acylderivate überführt.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können erfindungsgemäss ferner nach folgendem Verfahren hergestellt werden:
Durch Umsetzung der entsprechenden S-Alkylisothiuro-15 nium-Salze der allgemeinen Formel IV
a
■NH,
in der R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung haben, mit l-Acylimidazolidin-2-onen der allgemeinen Formel (III) erhalten werden,
H
ai)
NH-C
,^H
XS-R5
HX
(IV)
I
r
(in)
N
M
in der R4 eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Acylgruppe bedeutet, beispielsweise die Formyl-, Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylgruppe, wobei diese Gruppen auch einen aromatischen Substituenten wie die Phenylgruppe besitzen können. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) sind bekannt oder nach bekannten Verfahren erhältlich.
Geeignete Cycloalkylsubstituenten sind insbesondere der Cyclopropylrest sowie der Cyclobutyl- und Cyclopentylrest und deren Alkylderivate.
Beispielsweise sind in 2-Stellung alkyl- oder cycoalkyl-substituierte Aminopyrimidine ausgehend von den Nitrilen aus den entsprechenden substituierten Iminoäthern erhältlich, die nach Überführung in die Amidine mit Malonestern zu Hydroxy-pyrimidinderivaten cyclisiert werden und die dann durch Halogenierung unter Austausch der Hydroxy-gruppen sowie Einführung der Aminogruppe über die Ni-trogruppe in die gewünschten substituierten halogenierten Aminopyrimidine überführt werden. In 2- und 4-Stellung halogenierte Aminopyrimidine sind z.B. aus den entsprechenden 6-substituierten Uracilen durch Halogenierung und Einführung der Aminogruppe wie zuvor beschrieben erhältlich.
Die Reaktion der Aminopyrimidine mit den Acylimid-azolidinonen wird in Gegenwart von Phosphoroxidtrichlorid bei Temperaturen von 20°C bis zur Siedetemperatur des Phosphoroxidtrichlorids durchgeführt. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 3 und 70 Stunden. Vorzugsweise verwendet man einen Überschuss des Phosphoroxidtrichlorids, das in der R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung haben und R5 eine Alkylgruppe, vorzugsweise die Methylgruppe 25 und X ein Halogenatom bedeuten, mit Äthylendiamin.
Diese Umsetzung kann beispielsweise durch mehrstündiges Erhitzen der beiden Komponenten in Lösungsmitteln wie Alkoholen, vorzugsweise Methanol, erfolgen. Bevorzugt werden S-Methylisothiuroniumsalze.
30 Die auf diese Weise erhältlichen erfindungsgemässen Verbindungen, in denen R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, können in üblicher Weise zur Einführung des Substituenten R4 mit einem Acylierungsmittel umgesetzt werden, und man erhält die neuen Imidazolin-l-Acylderivate. Als Acy-35 lierungsmittel können Säureanhydride und Säurechloride in Gegenwart von Basen, wie z.B. Pyridin, verwendet werden. Auf diese Weise lassen sich beispielsweise Formyl-, Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylgruppen einführen, die auch einen aromatischen Substituenten, wie die Phenylgruppe, be-40 sitzen können. Bevorzugt wird die Acetylgruppe.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV können nach üblichen Verfahren aus entsprechenden bekannten oder nach bekannten Verfahren erhältlichen 5-Ami-nopyrimidin-Derivaten der allgemeinen Formel II herge-45 stellt werden, in der R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung haben:
R
ri-.™.
N=/ \ o
(II)
R
Die Verbindungen der Formel II können mit Benzoyl-55 isothiocyanat, das aus Ammoniumthiocyanat und Benzoyl-chlorid erhältlich ist, zu den entsprechenden Benzoylthio-harnstoffen umgesetzt und diese zu den Pyrimidylthioharn-stoffen der Formel V, in der R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung haben, hydrolysiert werden:
NH-C-NH-il ^ o
(V)
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4
Die Verbindungen der Formel (V) können dann mit Methyljodid oder anderen Methylierungsreagenzien zu den S-Methylisothiuroniumsalzen der Formel (IV) umgesetzt werden.
Die Bildung der Pyrimidyl-benzoylthioharnstoffe erfolgt zweckmässigerweise aus Ammoniumthiocyanat, Benzoyl-chlorid und dem Aminopyrimidin in einem Lösungsmittel unter Erwärmung, und zwar vorzugsweise in siedendem Aceton. Die erhaltenen Thioharnstoffderivate werden dann zur Abspaltung des Benzoylrests beispielsweise in Gegenwart von Basen gegebenenfalls unter Erwärmung hydroly-siert. Gut geeignet ist verdünnte Natronlauge. Die auf diese Weise gewonnenen substituierten Pyrimidyl-Thioharn-stoffe werden anschliessend z.B. in Aceton suspendiert und mit Methylierungsmitteln, vorzugsweise Methyljodid, in das Isothiuroniumjodid überführt. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion in siedendem Aceton.
Zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen, in denen R4 ein Wasserstoffatom ist, lässt sich die Acylgruppe sowohl mit Mineralsäuren und organischen Säuren wie Essigsäure als auch mit alkalischen Reagenzien wie Natronlauge, Natriumcarbonat, Alkalialkoholaten oder Aminen abspalten. Es ist auch möglich, die Acetylgruppe besonders schonend durch Erwärmen mit Wasser oder aliphatischen Alkoholen, vorzugsweise Methanol, zu entfernen.
Die auf diese Weise erhältlichen erfindungsgemässen Verbindungen, in denen R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, können in üblicher Weise zur Einführung eines gegebenenfalls anderen Substituenten R4 mit einem entsprechenden Acylierungsmittel umgesetzt werden und man erhält die neuen l-Acylimidazoline. Als Acylierungsmittel können entsprechende Säureanhydride und Säurechloride in Gegenwart von Basen wie z.B. Pyridin verwendet werden. Auf diese Weise lassen sich beispielsweise Formyl-, Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylgruppen einführen, die auch einen aromatischen Substituenten wie die Phenylgruppe besitzen können. Bevorzugt wird die Acetylgruppe.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) können in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder organische Säuren wie Malonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Oxalsäure.
Ferner sind die erfindungsgemässen Alkoxy- und Al-kylthioverbindungen auch aus den neuen halogenierten Verbindungen durch Austausch der Halogengruppen unter geeigneten Reaktionsbedingungen erhältlich.
Die Halogensubstituenten des Pyrimidinrests der neuen Verbindungen lassen sich mit Alkoholen oder Alkoholaten, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0°C bis zur Siedetemperatur des Alkohols, in Alkoxygruppen umwandeln. Dabei können je nach Art der Reaktionsbedingungen entweder ein oder auch mehrere Halogenatome gegen die entsprechende Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen ausgetauscht werden. Die Reaktion kann durch geeignete Wahl der Reaktionsbedingungen wie Temperatur, Reaktionsdauer und Konzentration der Reaktionspartner so durchgeführt werden, dass mindestens noch ein am Pyrimi-dinkern gebundenes Halogenatom gegebenenfalls zur Synthese der erfindungsgemässen Alkylthioverbindungen zur Verfügung steht. Ferner lassen sich auch weitere Halogenatome unter schärferen Bedingungen wie höherer Temperatur, längerer Reaktionszeit und höher Alkohol- bzw. Alko-holatkonzentration umwandeln. Gleichzeitig ist eine Abspaltung der Acylgruppe R4 möglich.
Bevorzugt führt man die Umsetzung mit Alkoholen oder verdünnten Alkoholatlösungen bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durch. Gut geeignet sind Alkohole mit
1-4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methanol und Äthanol und deren Alkoholate.
Vorzugsweise können Verbindungen der Formel (I), in denen R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkoxy- oder Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R2 eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkoxy- oder Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R4 ein Wasserstoffatomen bedeuten, hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (I) als Ausgangsverbindungen verwendet werden, in denen Rl ein Halogen- oder Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R2 ein Halogenatom, R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R4 eine Acylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeuten.
Vorzugsweise können auf diese Weise auch Verbindungen der Formel (I>, in denen R1 ein Halogen- oder Wasserstoffatom, eine Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, R2 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycolalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (I) als Ausgangsverbindungen verwendet werden, in denen R1 ein Halogen- oder Wasserstoffatom oder eine Alkylthio- oder Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, R2 ein Halogenatom, R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkylthio- oder Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und R4 eine Acylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die Einführung der Alkoxygruppe ist nach der beschriebenen Methode ebenfalls möglich, wenn Alkylthiosubsti-tuenten vorhanden sind. Auch kann insbesondere bei Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R1 ein Halogenatom, R2 eine Alkylthiogruppe oder Cycloalkylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Cycloalkylgruppe bedeutet, der Halogensubstituent mit Alkoholen oder Alkoholaten bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Alkohols gegen die entsprechende Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgestauscht werden.
Weiterhin lassen sich die Halogensubstituenten des Pyrimidinrests der erfindungsgemässen Verbindungen mit Alkalisalzen von Alkylsulfiden (Alkylmercaptanen) in Lösungsoder Suspensionsmitteln, bei Temperaturen zwischen 0°C, vorzugsweise 20°C und der Siedetemperatur des entsprechenden Lösungsmittels, in Alkylthiogruppen umwandeln. Dabei können je nach Art der Reaktionsbedingungen ein oder auch mehrere Halogenatome gegen entsprechende Alkylthiogruppen ausgestauscht werden. Gleichzeitig ist eine Abspaltung der Acylgruppe möglich.
Die Austauschreaktion kann durch geeignete Wahl der Reaktionsbedingungen wie Temperatur, Reaktionsdauer und Konzentration der Reaktionspartner so durchgeführt werden, dass mindestens noch ein am Pyrimidinkern gebundenes Halogenatom gegebenenfalls zur Synthese anderer erfin-dungsgemässer Verbindungen zur Verfügung steht. Auf diese Weise gelingt auch ein Austausch in Gegenwart von Alkoxysubstituenten. Ferner lassen sich auch weitere Halogenatome unter schärferen Bedingungen wie höherer Temperatur, längerer Reaktionszeit und höherer Alkalimercap-tidkonzentration umwandeln.
Bevorzugt wird die Reaktion mit einer Suspension von Natriummethylmercaptid in Toluol durchgeführt.
Auf diese Weise können vorzugsweise aus Verbindungen
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
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der allgemeinen Formel (I), in denen R1 und R3 ein Halogen- oder Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, R2 ein Halogenatom und R4 ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe bedeuten, erfindungsgemässe Verbindungen mit Alkylthiosubstituenten durch Austausch der Halogensubstituenten erhalten werden.
Insgesamt besteht so die Möglichkeit, bei erfindungsgemässen Verbindungen, in denen die Reste R1, R2 und R3 zum Teil oder alte Halogensubstituenten sind, durch geeignete Wahl der Reaktionsbedingungen entweder nur ein Halogenatom durch eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe zu substituieren oder stufenweise jeweils weitere Alkoxy- und Alkylthiogruppen in beliebiger Reihenfolge und Kombination einzuführen.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung:
Beispiel 1
4,6-Dichlor-2-methyl-5-(l-acetyl-2-imidazolin-2-yl)-amino-pyrimidin
20 g 5-Amino-4,6-dichlor-2-methylpyrimidin, 15 g l-Acetyl-2-imidazolidin-2-on und 200 ml Phosphoroxidtri-chlorid werden 48 Stunden bei 50°C gerührt. Das überschüssige Phosphoroxidtrichlorid wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird dann in Eiswasser gegeben und mit Kaliumcarbonat neutralisiert. Anschliessend extrahiert man mit Chloroform, dampft die Chloroformlösung ein und kristallisiert den Rückstand aus 700 ml Methanol-Essigester (1:1) um und erhält 16,5 g 4,6-Dichlor-2-methyl--5-(l-acetyl-2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin.
Schmp. 257°C.
Beispiel 2
4-Chlor-2-methyl-6-methylthio-5-(2-imidazolin-2-yl)-amino-pyrimidin
8 g 4,6-Dichlor-2-methyl-5-(l-acetyl-2-imidazolin-2-yl)--amino-pyrimidin in 25 ml absolutem Toluol werden mit einer Suspension von 3 g Natriummethylmercaptid in 25 ml Toluol versetzt und 3 Stunden bei 40°C gerührt. Man lässt abkühlen, saugt den Feststoff ab, gibt ihn in 300 ml Wasser und extrahiert zweimal mit je 250 ml Chloroform. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 5,79 g; 4-Chlor-2-methyl-6-methylthio-5-(2-imidazolin-2-yI)--amino-pyrimidin.
Schmp. 233°C (Zers.).
Zur Darstellung des Hydrochlorids werden 5,5 g Base in 15 ml 10%iger äthanolischer HCl gelöst, mit 45 ml Äther versetzt und gekühlt. Es kristallisiert das Hydrochlorid des 4-Chlor-2-methyl-6-methylthio-5-(2-imidazolin-2-yl)-amino--pyrimidin.
Schmp. 214°C (Zers.).
Zur Darstellung des Hydrochlorids wird die Base in 20 ml Wasser aufgeschlämmt und mit Salzsäure auf pH 3 gebracht. Man dampft die Lösung ein, wäscht den Rückstand mit wenig Äthanol und Äther und saugt ab. Man er-5 hält 6,9 g 4-Chlor-6-methoxy-2-methyl-5-(2-imidazolin-2-yl)--aminopyrimidin als Hydrochlorid.
Schmp. 189°C (Zers.).
Beispiel 4
10 4,6-Di-methylthio-2-methyl-5-(2-imidazolin-2-yl)-amino-
-pyrimidin
5 g 4,6-DichIor-2-methyl-5-(l-acetyl-2-imid'azolin-2-yl)--amino-pyrimidin werden in 20 ml Toluol gelöst und mit i5 einer Suspension von 2,4 g Natriummethylmercaptid in 20 ml Toluol versetzt und 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Feststoff abgesaugt, in 200 ml Wasser gegeben und zweimal mit je 200 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wer-20 den eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel Chloroform/ Methanol 40:5). Man erhält 3,1 g 4,6-Dimethylthio-2-me-thyl-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin.
Schmp. 260°C (Zers.).
25
Beispiel 5
4-Methoxy-2-methyl-6-methylthio-5-(2-imidazolin-2-yl)--aminopyrimidin
30 3 g 4-Chlor-2-methyl-6-methylthio-5-(2-imidazolin-2-yl)--aminopyrimidin (Beispiel 3) werden mit 60 ml 15%iger methanolischer Natriummethylat-Lösung versetzt und 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach werden etwa 40 ml Methanol abdestilliert. Die Lösung wird bis zur Kri-35 stallisation mit Wasser versetzt und gekühlt. Man erhält 1,5 g 4-Methoxy-2-methyl-6-methylthio-5-(2-imidazolin-2--yl)-aminopyrimidin (Schmp. 267°C) nach Umkristallisation aus Nitromethan.
40 Beispiel 6
4-Methoxy-2-methyl-6-methylthio-5-(2-imidazolin-2-yl)--aminopyrimidin
3,0 g 4-Chlor-6-methoxy-2-methyl-5-{2-imidazolin-2-yl)-45 -aminopyrimidin in 20 ml absolutem Toluol werden mit einer Suspension von 1,2 g Natriummethylmercaptid in 10 ml Toluol versetzt und unter Rühren zwei Stunden auf 70°C erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 2. Man erhält 1,2 g 4-Methoxy-2-mehtyl-6-methylthio-5-(2-50 -imidäzolin-2-yl)-aminopyrimidin.
Schmp. 267°C.
Wie in den vorgenannten Beispielen beschrieben, wurden die Verbindungen 7-15 der allgemeinen Formel (I) dargestellt, die in der folgenden Tabelle zusammengefasst sind.
Beispiel 3
4-Chlor-6-methoxy-2-methyl'5-(2-imidazolin-2-yl)-amino-
-pyrimidin 60
10 g 4,6-Dichlor-2-methyl-5-(l-acetyI-2-imidazolin-2-yl)--aminopyrimidin werden mit einer Lösung von 3,78 g Na-triummethylat in 35 ml Methanol versetzt und zwei Stunden gekocht. Danach werden 100 ml Wasser hinzugefügt, ge- 65 kühlt und abgesaugt. Man erhält 7,2 g 4-Chlor-6-methoxy--2-methyl-5-{2-imidazolin-2-yl)-amino-pyrimidin (Schmp. 217-219°C, Zers.) aus Nitromethan.
642965
6
Beispiel R1 R2 Rs R4 Schmp. °C Salz Darstellung
Nr. Analog
Beispiel
7
Cl
Cl h
8
schj sch3
h
9
Cl ch3
Cl
10
sch3
ch3
Cl
11
sch3
ch3
sch3
12
Cl
Cl qh5
13
Cl och3
cä
14
sch3
och3
qh5
15
och3
sch3
Cyclopropyl
Ac = Acetyl
Beispiel 16
2-Cyclopropyl-4,6-dichlor-5-(l-acetyl-2-imidazoiin-2-yl)--aminopyrimidin
7,0 g 5-Amino-2-cyclopropyl-4,6-dichlor-pyrimidin, 4,9 g l-Acetyl-2-imidazolidin-2-on und 70 ml Phosphoroxid-trichlorid werden eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxidtrichlorid wird im Vakuum ab-d'estilliert und der Rückstand in Eiswasser gegeben. Anschliessend neutralisiert man mit Kaliumcarbonat, extrahiert mit Chloroform, trocknet und dampft die organische Phase ein. Der Rückstand wird aus Nitromethan umkristallisiert. Man erhält 6,5 g 2-Cyclopropyl-4,6-dichlor-5-(l-ace-tyl-2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin.
Schmp. 247°C (Zers.).
Beispiel 17
4-Chlor-2-cyclopropyl-6-methoxy-5-(2-imidazolin-2-yl)--aminopyrimidin
3,0 g 2-Cyclopropyl-4,6-dichlor-5-(l-acetyl-2-imidazolin--2-yl)-aminopyrimidin werden mit einer Lösung von 0,5 Natriummethylat in 30 ml Methanol versetzt und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden etwa 20 ml Methanol abdestilliert. Man gibt Wasser hinzu, extrahiert mit Chloroform, trocknet und dampft die organische Phase ein. Der Rückstand wird aus Nitromethan umkristallisiert. Man erhält 1,9 g 4-Chlor-2-cycIopropyl-6-methoxy--5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin, Schmp. 2'14°C. Das auf übliche Weise erhältliche Hydrochlorid hat einen Schmp. von 200°C.
Beispiel 18
2-Cyclopropyl-4,6-dimethoxy-5-(2-imidazolin-2-yl)-amino-pyrimidin
3,0 g 2-CycIopropyl-4,6-dichlor-5-(l-acetyl-2-imidazolin--2-yl)-aminopyrimidin werden mit einer Lösung von 1,4 g Natriummethylat in 15 ml Methanol versetzt und' 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird getrocknet und eingeengt. Man erhält 1,8 g 2-Cyclopropyl-4,6-dimethoxy-5-(2-imidazoIin-2-yl)--aminopyrimidin (Schmp. 193-195°C). Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 214-2'16°C.
Ac
221
—
1
H
253
—
4
Ac
252
—
1
H
230
HCl
2
H
200
HCl
4
Ac
211
—
1
H
178
HCl
3
H
180
—
6
H
248 (Z)
—
Beispiel 19
25 2-Cyclopropyl-4,6-di-methylthio-5-(2-imidazolin-2-yl)--aminopyrimidin
2,0 g 2-Cyclopropyl-4,6-dichIor-5-(l-acetyl-2-imidazo-lin-2-yl)-aminopyrimidin in 10 ml Toluol werden mit einer 30 Suspension von 0,8 g Natriummethylmercaptid in 10 ml Toluol versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt Danach wird Toluol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und' mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird eingeengt und der Rück-35 stand säulenchromatographisch gereinigt (Laufmittel Chloroform/Methanol 40:5). Man erhält 0,8 g 2-Cyclopropyl--4,6-di-methylthio-5<2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin, das auf üblichem Wege in das Hydrochlorid überführt wird.
Schmp. 252°C (Z).
40
Beispiel 20 2-Cyclopropyl-4,6-dichlor-5-amino-pyrìmidin a) Cyclopropancarboximidäthyläther
45 In eine Lösung von 61,7 g (0,92 mol) Cyclopropancar-bonsäurenitril in 52,5 ml (0,92 mol) absolutem Äthanol werden bei 0-10°C 3 Stunden lang 33,6 g (0,92 mol) HCl eingeleitet. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 3-4 Stunden bei etwa 10°C gerührt bis die Mischung kristalli-50 siert. Nach Reinigung und Trocknung erhält man 133 g des Hydrochlorids von Cyclopropancarboximidäthyläther, Schmp. 115-117°C (Z).
b) Cyclopropancarboximidamid
55 Zu 9 g (0,52 mol) NH3 in 100 ml absolutem Äthanol werden bei 10°C 65 g (0,435 mol) Clclopropancarboximid-äthyläther-Hydrochlorid gegeben. Nach Zugabe von weiteren 100 ml absolutem Äthanol wird das Reaktionsgemisch auf 35°C erwärmt und anschliessend eine halbe Stunde gern rührt. Nach Einengen der Lösung wird der Rückstand in 500 ml Isopropyläther aufgenommen und kräftig gerührt, bis sich ein kristallines Produkt abgeschieden hat. Nach Absaugen und waschen der Kristalle erhält man 51,2 g Cyclo-propancarboximidamid-Hydrochlorid. Schmp. 124-126°C.
65
c) 2-CycIopropyI-4,6-dihydroxy-pyrimidin
Zu einer Lösung von 29,3 g Natrium in 600 ml Äthanol werden 63,5 ml (0,425 mol) Malonester und 51 g (0,425
7
642965
mol) Cyclopropancarboximidamid-Hydrochlorid gegeben und 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Einengen des Reaktionsgemisches wird der Rückstand in Wasser gelöst und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der nach Abkühlen erhaltene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser, Alkohol und Isopropyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält 57 g 2-Cyclopropyl-4,6-dihydroxy-pyrimidin, Schmp. über 290°C.
d) 2-Cyclopropyl-4,6-dihydroxy-5-nitro-pyrimidin
Zu 128,8 ml Essigsäure werden 50,57 ml rauchende Salpetersäure gegeben, wobei 20°C nicht überschritten werden. Dann gibt man portionsweise 57 g (0,375 mol) 2-Cyclopropyl-4,6-dihydroxypyrimidin hinzu, wobei eine Temperatur von 15°C nicht überschritten wird. Anschliessend wird noch eine halbe Stunde bei 15°C gerührt, dann die Reaktionsmischung mit Eis verdünnt und der sich abscheidende Niederschlag mit viel Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 69,8 g 2-Cyclopropyl-4,6-dihy-droxy-5-nitro-pyrimidin, Schmp. 230-235°C (Z).
e) Cyclopropyl-4,6-dichIor-5-nitro-pyrimidin
Zu einer Suspension von 69,8 g (0,339 mol) 2-Cyclo-propyl-4,6-dihydroxy-5-nitro-pyrimidin in 280 ml POCI3 werden bei 30°C 70 ml N,N-Diäthylanilin getropft; dann wird 3 Stunden lang auf 60°C erhitzt und über Nacht stehengelassen. Anschliessend wird das POCl3 abdestilliert, der Rückstand abgekühlt, mit 500 g Eis versetzt, kräftig gerührt, kalt abgesaugt und mit viel Wasser gewaschen.
Nach Umkristallisieren aus Cyclohexan erhält man 70,5 g 2-Cyclopropyl-4,6-dichlor-5-nitro-pyrimidin. Schmp. 50 bis 52°C.
f) 2-Cyc!opropyl-4,6-dichlor-5-amino-pyrimidin
70 g 2-Cyclopropyl-4,6-dichlor-5-nitro-pyrimidin werden in Gegenwart von 8,2 g Raney-Nickel in 700 ml Äthanol bei 100 bar 6 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Das Reaktionsprodukt wird zunächst mit Methyienchlorid extrahiert, dann wird die Lösung eingeengt und der Rückstand in Cyclohexan aufgenommen und umkristallisiert. Man erhält 41 g 2-Cyclopropyl-4,6-dichlor-5-amino-pyrimidin, Schmp. 54°C.
Beispiet 21
4,6-Dimethoxy-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin
In eine Lösung von 12,9 g Ammoniumthiocyanat in 120 ml absolutem Aceton lässt man zunächst 25,3 g Ben-zoylchlorid langsam zutropfen, erhitzt 5 Minuten unter Rückfluss und tropft dann noch 27 g 5-Amino-4,6-dimeth-oxypyrimidin gelöst in 50 ml Aceton hinzu. Man kocht eine Stunde lang weiter unter Rückfluss, lässt abkühlen und trägt das Gemisch in 1,5 1 Wasser ein. Anschliessend wird mit Chloroform extrahiert über Magnesiumsulfat getrocknet, das Chloroform abdestilliert, der Rückstand mit Äther verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 34 g (61%) N-BenzoyI-N'-(4,6-dimethoxy-5--pyrimidyl)-thioharnstoff, Schmp. 193°C.
34 g des N-Benzoylthioharnstoffs werden in 30 ml 10%-iger NaOH 5 Minuten gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit konz. HCl angesäuert und mit 15%iger wässriger NH3-Lösung auf pH 9 eingestellt. Die ausfallenden Kristalle werden abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Es werden 16 g (70%) N-{4,6-Dimethoxy-5-pyrimidyl)-thioharnstoff erhalten, Schmp. 2'10°C.
16 g dieses Thioharnstoff-Derivats werden in 3 1 Aceton suspendiert und' mit 25,5 g Methyljodid versetzt. Das Gemisch wird eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenden Kristalle abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 20 g (75 %) N-(4,6-Dimethoxy-5-pyrimidyl)-S-methyliso-thiuroniumjodid, Schmp. 215°C.
5 Eine Lösung von 10,7 g des erhaltenen Isothiuronium-jodids in 50 ml Methanol wird in eine siedende Lösung von 3,5 g Äthylendiamin in 10 ml Methanol getropft. Dann wird das Reaktionsgemisch 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen scheiden sich Kristalle ab. Man io saugt ab, nimmt den Rückstand in Wasser auf, stellt mit Alkali auf pH 12 ein und extrahiert mit Chloroform. Danach wird die organische Phase getrocknet und eingeengt. Man erhält 3,1 g (46%) 4,6-Dimethoxy-5-(2-imidazolin-2--yl)-aminopyrimidin, Schmp. 230°C.
u
Beispiel 22
4,6-Diäthoxy-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin
Analog Beispiel 21 wird aus 5-Amino-4,6-diäthoxypyri-20 midin über N-Benzoyl-N'-(4,6-diäthoxy-5-pyrimidyl)-thio-harnstoff (Schmp. 162°C) N-(4,6-Diäthoxy-5-pyrimidyl)--thioharnstoff (Schmp. 212°C) erhalten. Dieser wird zum N-(4,6-Diäthoxy-5-pyrimidyl)-S-methyl-isothiuroniumjodid (Schmp. 153°C) methyliert und liefert mit Äthylendiamin 25 4,6-Diäthoxy-5-{2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin.
Schmp. 176-177°C.
Beispiel 23
2,4-Dimethoxy-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin
30
Analog Beispiel 21 wird aus 5-Amino-2,4-dimethoxypy-rimidin über N-Benzoyl-N'-(2,4-dimethoxy-5-pyrimidyl)--thioharnstoff (Schmp. 182°C) N-(2,4-Dimethoxy-5-pyrimi-dyI)-thioharnstoff (Schmp. 175°C) erhalten. Dessen Me-35 thylierung liefert N-(2,4-Dimethoxy-5-pyrimidyl)-S-methyl--isothiuroniumjodid (Schmp. 166°C), welches mit Äthylendiamin 2,4-Dimethoxy-5-(2-imidazolin-2-yl)aminopyrimidin ergibt.
Schmp. 194-195°C.
40
Beispiel 24
4,6-Dichlor-2-methyl-5-(l-acetyl-2-imidazolin-2-yl)-amino-pyrimidin
« 20 g 5-Amino-4,6-dichlor-2-methylpyrimidin, 15 g l-Acetyl-2-imidazolidin-2-on und 200 ml Phosphoroxidtri-chlorid werden 48 Stunden bei 50°C gerührt. Das überschüssige Phosphoroxidtrichlorid wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird dann in Eiswasser gegeben so und mit Kaliumcarbonat neutralisiert. Anschliessend extrahiert man mit Chloroform, dampft die Chloroformlösung ein und kristallisiert den Rückstand aus 700 ml Methanol-Essigester (1:1) um und erhält 16,5 g (52%) 4,6-Dichlor--2-methyl-5-( 1 -acetyl-2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin. 55 Schmp. 257°C.
Beispiel 25
4-Chlor-6-methoxy-2-methyl-5-(2-imidazolin-2-yl)-amino-pyrimidin
60
10,0 g 4,6-Dichlor-2-methyl-5-(l-acetyl-2-imidazolin-2--yl)-aminopyrimidin werden in 400 ml Methanol 48 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wird eingeengt und der Rückstand mit warmem Tetrahydrofuran verrieben. Die 65 Kristalle werden werden aus Isopropanol/Äther umkristallisiert. Man erhält 6,4 g (80%) 4-ChIor-6-methoxy-2-methyl--5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin als Hydrochlorid.
Schmp. 189°C. Schmp. der Base: 217-219°C (Zers.).
642965
8
XH-NMR-Spektrum in DMSO-da, S-Werte in ppm: 2.53 (s, CH3), 3.65 (s, N-CH2-CH2-N), 3.98 (s, OCH3), 8.66 (zweimal NH, deuterierbar).
Beispiel 26
4-Chlor-6-äthoxy-2-methyl-5-(2-imidazolin-2-yl)-amino-pyrimidin
3,0 g 4,6-Dichlor-2-methyl-5-(l-acetyl-2-imidazolin-2--yl)-aminopyrimidin werden bei Raumtemperatur in eine Lösung von 0,5 g Natrium in 10 ml Äthanol eingetragen. Anschliessend erwärmt man 30 Minuten auf 75°C, filtriert, engt das Filtrat ein, gibt den Rückstand auf Eiswasser und saugt die Kristalle ab. Nach Umkristallisation aus Nitromethan erhält man 1,2 g (45%) 4-Chlor-6-äthoxy-2-methyl--5-(2-imidazolin-2-y])-aminopyrimidin.
Schmp. 221°C.
Beispiel 27
4,6-Dichlor-5-(l-acetyl-2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin
15,0 g 5-Amino-4,6-dichlor-pyrimidin, 13,8 g 1-Acetyl--2-imidazolidin-2-on und 460 ml Phosphoroxidtrichlorid werden 12 Stunden bei 50°C gerührt. Das überschüssige Phosphoroxidtrichlorid wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird dann in Eiswasser gegeben und mit Kaliumcarbonat neutralisiert. Anschliessend extrahiert man mit Chloroform, dampft die Chloroformlösung ein und kristallisiert den Rückstand aus Nitromethan um. Man erhält 4,6-Dichlor-5-(l-acetyl-2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin.
Schmp. 221°C.
5 Beispiel 28
4,6-Dichlor-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin
4,0 g 4,6-Dichlor-5-(l-acetyl-2-imidazolin-2-yl)-amino-pyrimidin werden in 80 ml 50%iger Essigsäure 2 Tage lang io bei 60°C gehalten. Danach dampft man ein, nimmt den Rückstand in Waser auf und extrahiert mit Chloroform, wobei Ausgangsmaterial und Nebenprodukte abgetrennt werden. Anschliesend wird die wässrige Phase alkalisiert und das Reaktionsprodükt mit Chloroform extrahiert. Man 15 dampft ein und erhält 1,4 g (41%) 4,6-Dichlor-5-(2-imid-azolin-2-yl)-aminopyrimidin.
Schmp. 197-198°C.
Beispiel 29
20 4-Chlor-6-methoxy-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin
3,5 g 4,6-Dichlor-5-(l-acetyl-2-imidazolin-2-yl)-amino-pyrimidin werden in 30 ml l%ige Natriummethylat-Lö-sung gegeben. Nach 3 Stunden wird der Niederschlag ab-25 gesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Nitromethan umkristallisiert. Man erhält 2,1 g 4-Chlor-6-methoxy-5-(2-imid-azolin-2-yl)-aminopyrimidin.
Schmp. 212°C.
Wie in den vorgenannten Beispielen beschrieben, wur-3o den die Verbindungen 30-40 der allgemeinen Formel (I) dargestellt, die in folgender Tabelle zusammengefasst sind:
Beispiel R1 R2 R3 R4 Schmp. Darstellung
Nr. °C analog Beispiel
30
Cl h
Cl
Ac
192
24
31
Cl h
Cl h
222
25
32
ch3
ch3
ch3
Ac
195
24
33
ch3
ch3
ch3
h
237
29
34
Cl ch3
Cl
Ac
252
24
35
Cl ch3
Cl h
240 (Zers.)
29
36
ochj ch3
Cl h
225
27
37
och3
ch3
och3
h
220
38
och3
och3
ch3
h
241 (Zers.)
39
ch3
och3
ch3
Ac
180
40
ch3
och3
ch3
h
216
Ac = Acetyl v

Claims (10)

  1. 642965
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Substituierte 5-{2-Imidazolin-2-yI)-aminopyrimidine der Formel r! ?4
    N—/
    R3-^ vNH-^ I W
    R2
    /N—I N-J
    in der R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkoxy-, Al-kylthio- oder Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3-5 Kohlenstoffatomen bedeuten, und R4 ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische, arali-phatische oder aromatische Acylgruppe darstellt, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  2. 2. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es eine oder mehrere der Verbindungen der Formel I oder ein vertägliches Salz davon enthält.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R4 eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Acylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5-Aminopyrimidin der Formel
  4. NH.
    R
    in der Rl, R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben, mit einem l-AcylimidazoIidin-2-on der Formel
    H
    I
    -N
    [>
    L-n'
    i4
    in der R4 eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Acylgruppe gemäss R4 in Anspruch 1 bedeutet, umsetzt.
  5. 4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R4 ein Wasserstoffatom ist, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren des Anspruches 3 eine Verbindung der Formel I, worin' R4 eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Acylgruppe bedeutet, herstellt und anschliessend diese Gruppe durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure, einer starken oder schwachen Base oder einem aliphatischen Alkohol abspaltet.
  6. 5. Verfahren' zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, bei der mindestens einer der Substituenten R1, R2 oder R3 eine Alkoxygruppe ist, dadurch gekennzeichnet,
    dass man eine Verbindung der Formel I, die mindestens einen Halogenrest besitzt, mit Alkoholen' oder Alkalialkoho-laten bei Temperaturen von 0°C bis zur Siedetemperatur des Alkohols umsetzt und auf diese Weise einen oder mehrere der Halogensubstituenten durch Alkoxygruppen ersetzt.
  7. 6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, bei der mindestens einer der Substituenten R1, R2 oder R3 eine Alkylthiogruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, die mindestens einen Halogenrest besitzt, mit einem Alkalisalz eines Al-
    kylmercaptans bei 0°C oder erhöhter Temperatur umsetzt und auf diese Weise einen oder mehrere der Halogensubstituenten durch Alkylthiogruppen ersetzt.
  8. 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R4 Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein S-Alkylisothiuroniumsalz der Formel
    R1
    3 //~Ì
    ~x y-™-c
    N=/
    V
    NS-R5
    HX
    (TV)
    in der R1, R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben und R5 eine Alkylgruppe und X ein Halogenatom bedeuten, mit Äthylendiamin umsetzt.
  9. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeich-20 net, dass in der verwendeten Verbindung der Formel IV
    R5 eine Methylgruppe ist.
  10. 9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R4 einen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Acylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet,
    25 dass man nach dem Verfahren des Anspruches 8 eine Verbindung der Formel l herstellt, worin R4 Wasserstoff darstellt und anschliessend diese Verbindung entsprechend acy-Iiert.
    (II)
    30
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