DE1942405B2

DE1942405B2 - Arylsubstituierte Piperazinyl propylenaminouracile

Info

Publication number: DE1942405B2
Application number: DE1942405A
Authority: DE
Inventors: Kurt Dipl.-Chem.Dr. Klemm; Wolfgang Dipl.-Chem.Dr. Pruesse; Wolfgang Dr.Med. 7751 Hegne Schoetensack
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1969-08-20
Filing date: 1969-08-20
Publication date: 1973-10-31
Also published as: SU363248A3; SU399130A3; YU203979A; SE386448B; YU207670A; AT318651B; DE1942405C3; NO129148B; IL35121A; BG17585A3; CH582173A5; GB1309324A; NL155014B; AT302359B; DK124031B; US3957786A; YU36518B; IL35121A0; CH551990A; IE35177L

Description

O ι N(R⁴)-CHXH,CH,-N N

R²

in der R¹ einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Cyclohexylrest, R² ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R³ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-, Nitroso-, Amino-, Propionylamino-, Formyl-, Äthoxycarbonylamino- oder Thiocyanatogruppe, R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und Z ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine oder zwei Methoxygruppen oder eine Älhoxygruppe bedeutet, und deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.

Man erhält die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in an sich bekannter Weise entweder durch Umsetzung eines entsprechend substituierten 4-(</>-Halogen-propylamino)-uracils der allgemeinen Formel 11

HN Ν—χ-

(Uli

Setzung eines entsprechend substituierten 4-Halogenuracils der allgemeinen Formel IV

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind arylsubstituierte Piperazinylpropylenaminouracile der allgemeinen Formel 1

(1)

O I N(R⁴)-CH₂CH₁CH,-Hal (H)

R² " "

in der die Reste R₁ bis R₄ die obigen Bedeutungen aufweisen, mit einem entsprechend suhstituiertcn 4-Phenylpiperazin der allgemeinen Formel 111

Hai

(IV)

in der die Reste R₁ bis R₃ die obigen Bedeutungen aufweisen, mit einem entsprechend substituierten N-Aryl-N'-(ο;-amino- propyl)- piperazin der allgemeinen Formel V

N -CH₇CH₇CH, -NHR⁴

(V)

in der /. die oben angegebene Bedeutung hat. bzw. einem Säurcadditionssal/. desselben, oder durch Umin der R⁴ und Z die oben angegebene Bedeutung haben.

Man führt die Umsetzungen bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen 50 und 150 C, unter Verwendung eines inerten Lösungsmittels, wie z. B. Chloroform, Benzol, Toluol oder Xylol durch. Dabei kann es zweckmäßig sein, eine äquivalente Menge einer Hilfsbase wie Triäthylamin zuzusetzen oder einen Überschuß an entsprechend substituiertem Arylpiperazin zu verwenden. In Abwesenheit eines Lösungsmittels kann auch in einem Überschuß an Hilfsbase gearbeitet werden. In manchen Fällen ist die Umsetzung in Wasser als Lösungsmittel möglich.

Zur Herstellung derjenigen erfindungsgemäßen substituierten Piperazinyl-uracile der allgemeinen Formel I, für du: R₃ eine Nitroso-, Amino-. Propylamine-, Äthoxycarbonylamino-, Formyl- oder Thiocyanatogruppe bedeutet, kann man ferner ein in 5-Stellung unsubstituiertes Piperazinyluracil der allgemeinen Formel VI

(VI)
Z

O 'Γ N(R⁴J-CH₂CH₂CH₂-N _χ ^Ν~< /
R² ^-/ -'

in der die Reste R₁, R₂, R₄ und Z die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise entweder

a) nitrosieren, die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₃ eine Nitrosogruppe bedeutet, gegebenenfalls in an sich bekannter Weise mit Dithionit reduzieren und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der R, eine Aminogruppe bedeutet, gegebenenfalls mit Propionsäureanhydrid oder -halogeniden oder mit Chlorameisensäureäthylester acylieren oder

b) durch Umsetzung mit Ameisensäure,· Essigsäureanhydrid formylieren oder

ei mittels Ammoniumrhodanid und Brom rhodanieren.

Die nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können mit einer nichttoxischen anorganischen oder organischen Säure in üblicher Weise durch Lösen der Base und Zugabe der erforderlichen Menge von Säure in ein Säureadditionssalz umgewandelt werden.

Als organische oder anorganische Säuren kommen z. B. in Betracht:

Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Amidosulfonsäure, Methansulfonsäure.

Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können in Wasser sowohl leicht- als auch schwerlöslich sein, wobei die schwerlöslichen Salze besonders für die Herstellung der Retardformen der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.

Die folgende Tabelle I gibt eine Zusammenstellung der in den Beispielen beschriebenen Verbindungen

Essigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Pamoasäure, Salicylsäure, io der allgemeinen Formel I mit Schmelzpunkten. Polygalacturonsäuren oder Polyvinylcarbonsäuren;

	R¹	R²	O η Ι!	NH-	Tabelle 1	Z	Umkrisl. aus	Ausbeute % d. Th.
	CH₃	CH₃		R⁴		0—c	Methanol	74
	CH₃	CH₃	υ ί R₂	H	CH₂CH₂CH₂ — Ϊ	Sclimp. C)	Methanol	52
Nr. des Bei spiels	CH₃	CH₃	R³	H	Z	175	Äthanol	77
1	CH₃	CH₃	H	H	P-CH₃	195	Methanol	65
2	CH₃	CH₃	H	H	2,5-di-OCH₃	156	Essigester	72
3	CH₃	CH₃	H	H	o-OCH₃	174	Essigester	70
4	CH₃	CH₃	H	H	0-OC₂H₅	121	Äthanol	60
5	CH₃	CH₃	H	H	2,4-di-OCHj	148	Essigester	63
6	CH₃	CH₃	H	H	m-OCHj	155	Benzol	72
7	CH₃	CH₃	H	H	P-OCH₃	114	Essigester	66
8	CH₃	CH₃	H	H	H	162	Äthanol²)	54²)
9	CH₃	CH₃	H	H	0-CH₃	120	Äthanol	82
10	CH₃	CH₃	CH₃	H	0-OCH₃	Base ÖL²)³)	CH₃OH	77
11	CH₃	CH₃	n-C₄H₉	H	0-OCH₃	162	Äther	79
12	CH₃	CH₃	NO₂	H	0-OCH₃	etwa 125	Essigester	84
13	CH₃	H	NO	H	0-OCH₃	123		41
14	C₀H₁₁	H	NH₂	H	0-OCH₃	132	Chloroform/ Äthanol	38
15	C₆H_n	H	NHCOC₂H₅	H	0-OCH₃	232	Äther	66
16	C₄H₉	H	H	H	0-OCH₃	218	Methanol	50
17	CH₃	CH₃	H	H	O-OCH3	155	Äther	40
18a	CH₃	CH₃	C₄H,	H	O-OCH3	204	Aceton	60
18b	CH₃	CH₃	H	H	O-OCH3	122	Chloroform/ Äthanol	80
19	CH₃	CH₃	CH=O	H	O-OCH3	125	Isopropanol	75
20	CH₃	CH₃	NHCOOC₂H₅	C₂H₅	O-OCH3	188	—	97
21	C₄H₉	H	SCN	H	O-OCH3	162*)	Äther	32
22	CH₃	CH₃	H	C₄H₉	O-OCH3	142 bis 145^s)	Isopropanol	82
23	CH₃	CH₃	NO	CH₃	0-CH3	97	Aceton	85
24		H	C₆H₁₃	H	234⁴)
25		H	O-OCH3	125⁶)
26		H	0-OCH3

¹I Schmelzpunkt der Base, wenn nicht anders angegeben. ²) Pikrat, Schmelzpunkt 173 bis I75°C. ³) Oxalat, Schmelzpunkt 155°C; Dioxalat, Schmelzpunkt 173°C; Trihydrochlorid, Schmelzpunkt 192°C. *) Dihydrochlorid. ⁵) Trihydrochlorid. ") Oxalat, Zers.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1

1.3-Dimethyl-4-(y-[4-(p-tolyl)-piperazinyl-( 1 )~\-
propylamino)-uracil

26 g (0,11 Mol) p-Tolylpiperazincarbonat und 12 g (0.05MoI) l,3-Dimelhyl-4-(y-chlorpropylamino)-uracil werden in 150 ml Äthanol gelöst. 200 ml Toluol zugegeben und nach Abdestillieren des Alkohols 2 Stunden am Rückfluß gekocht, dann heiß filtricri. Das Fillrat wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand mit Äther aufgekocht und abfiltriert. Zur weiteren Reinigung kann der Rückstand aus Aceton am Thielepape-Aufsatz oder aus Methanol umkristallisiert werden.

Man erhält 11 g (74% der Theorie) 1.3-Dimethyl-4 - (;· - [4 - (p - tolyl) - piperazinyl - (1)] - propyl - amino)-uracil vom Schmelzpunkt 174 bis 175 C.

Beispiel 2

l,3-Dimethyl-4~(y-[4-(2,5-dimethoxypheml)-piperazinyl-(l)]-propylamino)-uracil

29,5 g (0.1 Mol) 2,5-Dimelhoxyphenylpiperazin-dihydrochlorid werden in Wasser gelöst und mit 6 η-Natronlauge alkalisch gemacht. Durch Extraktion mit Chloroform und Eindampfen wird die freie Base isoliert und mit 11,6 g (0,05 Mol) 1,3-Dimetnyl-4-(-_/-chlorpropylamino)-uracil in 500 ml Xylol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Entfernen des Xylols im Vakuum kann der Rückstand entweder aus Methanol umkristallisiert werden (eventuell im Thielepape-Aufsalz) oder besser säulenchromatographisch gereinigt werden. Als stationäre Phase dient Kieselgel neutral (Merck), als Fließmittel ein Gemisch aus Essigester, Methanol und konzentriertem Ammoniak im Verhältnis 20:4:1. Man erhält so 11 g 152% der Theorie) l,3-Dimeihyl-4-(y-[4-(2.5-dimethoxyphenyl)-piperazinyl-(l)]-propylamino)-uracil vom Schmelzpunkt 194 bis 195° C.

Beispiel 3

1,3-Dimethyl-4-(y-[4-(o-methoxyphci.>! ipiperazinyl-(l)]-propyl-amino)-uracil

a) 28,2 g (0,11 Mol) o-Methoxyphenylpiperazincarbonat und 11,6 g (0,05 Mol) l,3-Dimethyl-4-(y-chlor- propylamino)-uracil werden in 150 ml Wasser 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Zur Isolierung des Produkts kann entweder mit Toluol heiß extrahiert werden, wobei aus der Toluollösung mit Petrolather (Siedebereich 50 bis 70⁰C) die Verbindung ausgefällt wird, oder man alkalisiert die erkaltete wäßrige Reaktionslösung mit überschüssiger 6 n-Natronlauge und extrahiert mit Chloroform. Nach Eindampfen der getrockneten Chloroformphase wird der Rückstand mit 200 ml Äther zur Kristallisation gebracht und abgesaugt. Man erhält so 14,8 g (77% der Theorie) 1,3 - Dimethyl - 4 - (y - [4 - (ο - methoxy phenyl) - piperazinyl-(l)]-propylamino)-uracil mit einem Schmelzpunkt von 156° C.

b) 600 g (2,36 Mol) o-Methoxyphenylpiperazincarbonat werden in 3 1 Xylol unter Rühren durch Erhitzen gelöst, wobei Kohlendioxid entweicht. Bei einer Temperatur von 120⁰C wird eine Lösung von 242 g (1.04 Mol) 1,3-Dimethyi-4-(y-chlorpropylamino)-uracil in 1,5 1 Methanol zugetropft, das Methanol wird kontinuierlich abdestilliert. Anschließend wird 1 Stunde bei 140 C nachgerührl. Bei dieser Temperatur wird das bei der Reaktion ausgefallene o-Methoxyphenylpiperazinh\drochlorid abgenutscht und mit heißem Xylol gewaschen.

Aus der Mutlerlauge werden durch Kühlen. Abnutschen. Eindampfen, wiederum Kühlen und Abnutschen312 g(81 % der Theorie ι braunes Rohprodukt isoliert, das durch Umkristallisalion aus Äthanol mit Aktivkohle oder durch Auskochen mit Aceton gerei-Theorie) l,3-Dimethyl-4-(/-[4-(o-methoxyphenyl)-nigt werden kann. Man erhält so 280 g (70% der piperazinyl-(l)]-propyldmino)-uracil vom Schmelzpunkt 156 C.

c) 20,6 g (0,083 Mol) N - (o - Methoxy - phenyD-N'-(3-aminopropyl)-piperazin und 15.7 g (0.09 Mol) 1.3-Dimethyl-4-chloruracil werden in 100 ml Triethylamin 15 Stunden unter Rückfluß gekocht Nach Abdestillieren des Triäthylaminüberschusses im Vakuum wird der Rückstand in 300 ml 1 n-Salzsäure gelöst und filtriert. Das Filtrat wird unter Rühren und Eiskühlung mit 2 η-Ammoniaklösung versetzt. Bei beginnender Niederschlagsbildung wird mit einigen Kristallen des Produkts angcimpfl. Die ammoniakalische Suspension wird 1 Stunde nachgerührt, der Niederschlag abgenutscht und mit 200 ml Wasser gewaschen. Die Substanz kann durch Umkristallisation oder Auskochen mit Aceton gereinigt werden. Man erhält so 24.2 g (75% der Theorie) 1.3-Dimethyl-4-()--[4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-(I )]-propylamino)-uracil vom Schmelzpunkt 156 C.

In ähnlicher Weise, wie ir. den Beispielen 2 und 3b beschrieben, werden durch Einsetzen der entsprechenden Ausgangsprodukte folgende Substanzen dargestellt:

Beispiel 4

1,3 - Dimethyl - 4 -(-,·- [4 - (ο - äthoxyphenyl) - piperazinyl-(l)]-propylamino)-uracil in einer Ausbeute von 65% der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 173 bis 174^CC.

Beispiel 5

•4S 1.3-Dimethyl-4-(--[4-(2,4-dimethoxyphenyl)-piperazinyl-(l )]-propylamino)-uracil in einer Ausbeute von 72% der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 120 bisl22^rC.

Beispiel 6

1,3 - Dimethyl -4-(y-[4-(m- methoxy phenyl) - piper - azinyl-(l)]-propylamino)-uracil in einer Ausbeute von 70% der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 147 bis 148^L C.

■" Beispiel 7

1,3 - Dimethyl - 4 - (y - [4 - (ρ - methoxyphenyl) - piperazinyl-(l)]-propylamino)-uracil in einer Ausbeute von 60% der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 155 bisl56^cC.

Beispiel 8

1,3-Dimethyl-4-(y-[4-phenyl-piperazir!yl-( 1 )]-propylamino)«uracil

25 g (0,14MoI) l,3-Dimethyl-4-chlorurad1, 31,4g (0,14 Mol) N'-Phenyl-N-(3-aminopropyl)-piperazin und 50 ml Triäthylamiri werden in 150 ml Chloroform

309 544/537

16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Zur Entfernung nicht umgesetzten Chloruracils werden Chloroform und Triäthylamin im Vakuum abgezogen, der Rückstand in 200 ml Chloroform gelöst und zweimal mil je 100 ml 2 η-Salzsäure extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nach Versetzen mit 100 ml 6n-Natronlauge zweimal mit Chloroform ausgezogen und die organische Phase vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird durch Anreiben mit Äther zur Kristallisation gebracht und aus 150 ml Essigester umkristallisiert. Man erhält 32 g (63% der Theorie) 1,3-Dimethyl-4-(y-[4-phenyl-piperazinyl-(l)]-propylamine)-uracil mit einem Schmelzpunkt von 114 C.

Beispiel 9

1.3-Dimethyl-4-(y-[4-(o-tolyl)-piperazinyl-(l)]-propylamino)-uracil

Eine Mischung aus 5.3 ü (0,03 Ivioii 1.3-Dimethyl-4-ch!oruracil und 7.0 g (0,03 Mol) N-(o-Tolyl)-N'-(3-aminopropyl)-piperazin in 10 ml Triäthylamin wird 10 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach Abziehen des überschüssigen Triäthylamins im Vakuum wird der Rückstand in 70 ml Chloroform gelöst und dreimal mit je 40 ml 2 η-Salzsäure extrahiert. Die vereinigten wäßrig-sauren Phasen werden mit 40 ml 6 η-Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen und Entfernen des Chloroforms hinterblciben 11 g öl. das alsbald kristallisiert. Aus Benzol umkristallisiert erhält man 8,1 g (72% der Theorie) 1,3-Dimethyl-4 - (>' - [4 - (o - tolyl) - piperazinyl - (1)] - propylaminc·)-uracil mit einem Schmelzpunkt von 162° C.

Beispiel 10

l,3.5-Trimethyl-4-(-/-[4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-(l)]-propylamino)-uracil

5,6 g (0,03 Mol) l,3,5-Trimethyl-4-chloruracii und 17,5 g (0,07 Mol) N-(o-Methoxyphenyl)-N'-(y-aminopropyl)-piperazin werden in 70 ml Xylol 30 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das beim Abkühlen auskristallisierende N-(o-Methoxyphenyl)-N'-(r-aminopropyl)-piperazin-hydrochlorid wird abfiltriert und mit heißem Benzol gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und säulenchromatographisch gereinigt. Als stationäre Phase dienen 350 g Kieselgel neutraf(Merck), Korngröße 0,05 bis 0,2 mm, als Laufmittel Chloroform/Äthanol 10:1. Man erhält 8 g (66% der Theorie) 1,3,5-Trimethyl

4 - (y - [4 - (o - methoxyphenyl) - piperazinyl - (1)] - pro- pylamino)-uracil vom Schmelzpunkt 120 bis 121 C.

Beispiel 11

l,3-Dimethyl-4-(}-[4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyH 1 )]-propylamino)-5-n-buty 1-uracil

7 g(0,03 Mol) l^-Dimethyl^chlor-S-n-butyl-uracil und 17,5 g (0,07 Mol) N-(o-Methoxyphenyl)-N'-(y-aminopropyl)-piperazin werden in 70 ml Xylol

5 Tage unter Rückfluß gekocht. Das beim Abkühlen auskristallisierende Hydrochlorid des N-(o-MethoxyphenylJ-N'-iy-aniinopropylJ-piperazins wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt. Als stationäre Phase dient Kieselgel neutral (Merck). Korngröße 0,02 bis 0,5 mm, als Fließmittel Chloroform/Äthanol 10:1. Man erhält 11,4 g braunes Ul, das in 250 ml Benzol aufgenommen wird. Man versetzt mit einer gesättigten Lösung von Pikrinsäure in Benzol und dekantiert nach Absetzen des Niederschlags das Benzol ab. Der Rückstand wird mit Hilfe des s Thielepape-Aufsatzes aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 11 g (54% der Theorie) 1,3-Dimethyl-4-(;'-[4-(o-melhoxyphenyl)-piperazinyl -(I)] -propylamino)-5-n-butyl-uracil-pikrat mit einem Schmelzpunkt von 173 bis 175° C.

Beispiel 12

1,3-Dimethyl--¹ (y-[4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-( 1 )]-pi opy lamino)-5-nitro-uracil

κ Zu einer Lösung von il g (0,05 Mol) 1,3-Dimethyl-4-chlor-5-nitrouracil in 150 ml Benzol wird unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 32 g (0,1 Mol) N-(o-Methoxyphenyl)-N'-(y-aminopropyl)-piperazin zugetropft.

;: Anfangs bildet sich ein schwer rührbarer Brei, der sich nach beendetem Zutropfen auflöst. Danach fällt das Hydrochlorid des eingesetzten Piperazins kristallin aus. Die Mischung wird etwa 15 Minuten gekocht und nach dem Abkühlen filtriert. Das Filtrat

:s wird eingedampft und der Rückstand aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält 17.7 g (82% der Theorie) 1,3 - Dimethyl - 4 - {γ - [4 - (ο - methoxyphenyl) - piperazinyl-(l)]-propylamino-5-nitrouracil mit einem Schmelzpunkt vor, 160 bis 162"C.

Beispiel 13

1.3-Dimethyl-4-i;-[4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-(l)J-propylamino)-5-nitroso-uracil

In die Lösung von 7,7 g (0,02 Mol) 1.3-Dimethyl-4-(r-[4-(o-methoxyphenyi)-piperazinyl-(l)]-propylamino)-uracil und 6 ml i-Amylnilrit in 100 ml Chloroform/Ace ton 1:1 werden unter Eiskühlung etwa 20 ml äthanolische Chloi wasserstoffsäure eingetropft. Der

to aus der roten Lösung ausfallende weiße Niederschlag wird abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Das hygroskopische Produkt wird aus Methanol umgelöst. Man erhält 9 g (77% der Theorie) 1,3-Dimethyl-4-(-/-[4-(o-methoxyphcnyl)-piperazinyl-(l)]-propyl- amino)-5-nitroso-uracil als Trihydrochlorid mit 3 Mol Kristallwasser. Es hat einen Zersetzungspunkt von etwa 165ⁿ C

Beispiel 14

1,3-Dimethyl-4-(;,-[4-(o-methoxypheny I)-piperazinyl-(l)]-propylamino)-5-aminouracil

6,1 g (0,012 Mol) l,3-Dimethyl-4-(>-[4-(o-methoxy- phenyl) - pipera/.inyl - (1)] - propylamino) - 5 - nitrosouracil-trihydrochlorid werden in 30 ml Eiswassei

ss gelöst, mit einer Lösung von 6 g Natriumdithionit in 30 ml Eiswasser versetzt und 10 Minuten bei 0 C gerührt. Die gelbe, klare Lösung wird mit 50 m Chloroform unterschichtet und mit eiskalter 6 n-Na tronlauge alkalisch gestellt. Dabei soll die Temperatui

so nicht über i-3^rC ansteigen. Die Phasen werdet getrennt, die Chloroformphase getrocknet und be Raumtemperatur am Rotationsverdampfer einge dampft. Der Rückstand wird mit Äther zur Kristall! sation gebracht und abgesaugt Man erhrill 3 7 j

(79% der Theorie) 1.3-Dimethyl-4-(5>-[4-(o-incthoxy phenyl)-piperaziiiyl-(l)]-propylamino-5-ammu-uraci mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 124⁰C. Di Festsubstanz ist zersetzlich.

Beispiel 15

l,3-Dimethyl-4-(_r[4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-dB-propylaminol-S-propionylamino-

In 15 ml Propionsäurcanhydrid wird hei Raumtemperatur unter Rühren 5 g (0,0125 Mol) 1,3-Dimethyl-4-()'-[4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-(!)]· propylamino)-5-aminouracil portionsweise eingetragen. Aus der klaren Lösung findet nach einigen Minuten Kristallisation statt. Es wird mit 150 ml Äther verdünnt und abgesaugt. Der Filtrationsrückstand wird über eine Säule mit 300 g Kieselgel neutral (Merck) mit einem Gemisch aus Essigester/Methanol/konzentriertem Ammoniak 20:4:1 gereinigt. Das Eluationsgemisch wird im Vakuum am Rotationsverdampfer vollständig eingedampft, der Rückstand aus 25 ml Essigester umkristallisiert. Man erhält 4.8 g{84% der Theorie) 1,3-Dimethv 1-4- v-|4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl -(I)J - propylamine)- 5-pro- m pionylaminouracil vom Schmelzpunkt 132 bis 133° C.

Beispiel 16

l-Methyl-4-(y-[4-(o-methoxy_Phenyl)-_P._Peraz.nyl-(l)]-pro_Pylamino)-urac,l

4.8 g (0,03 Mol) 1-MethyM-chloruracil werden mit 15 g ^0,06 Mol) }■ - [4 - (o - Methoxyphenyl) - piperazinyl-(l)]-propylamin 24 Stunden auf 90 bis 100ⁿC erhitzt. Die nach Erkalten glasartig erstarrende klare v> Lösung wird mit 150 ml Alkohol aufgekocht, wobei anfangs Lösung, später Kristallisation eintritt. Es wird heiß abgesaugt und mit Alkohol gewaschen. Man erhält 4,6 g (41% der Theorie) 1-Methyl-4-(-,,-[4-(o-methoxypher.yl)-piperaziny!-(l)]-_Pro_Pyl- aminol-uracil mit einem Schmelzpunkt von 230 bis 233^C C.

Beispiel 17

l-Cyclohexyl-4-()-[4-(o-methoxyphenyD-_Piperazinyl-(l)]-propylamino)-uracil

3.4 g(0,015 Mol) l-Cyclohexyl-4-chloruracil werden mit 10 g (0,04 Mol) N-(o-Methoxyphenyl)-N'-(--amino_Propyl)-piperaz;n 8 Stunden aufetwa 120 C erhitzt Nach Erkalten wird mit je 100 ml 2n-Salzsaure and · Chloroform geschüttelt: die Cnioro.ormphasc^rd verworfen. Die waßng-saure Losung wird eiskalt mit 2 n-Natronlaugealkahsiert und mn Chloroform extra- hiert Die Reinigung erfogt durch S^ enchromaiugraphs über K^selgel neutral Laufmittel Chlorofoi m, Äthanol 6:1 Es werden 2,5 g (38% der Thconc) 1 - Cyclohexyl - 4 - (γ - [4- (ο - methoxyphenyl) - pipera^n_yl-(n]-propylanmo)-uracilerhalten^ieausemem Gemisch aus 30 ml .Chloroform und 00ml Äthanol durchEmdunstenbisaufSOmlumknstallisiertwerden

^iwⁿw^er ^{nZ emen SchmdZpUnkt}

217 bis 219 C.

Beispiel 18

l-n-Butyl-4-(>-[4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-(l )]-propylaminouracil

⁶°

8,2 g (0,04MoI) l-Butyl-4-chloruracil und 20 g (0,08 Mol) N-(o-Methoxyphenyl)-N'-(v-aminopropyl)-piperazin werden 3 Stunden auf 140 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand mit Chloroform und Wasser in Lösung gebracht. Die Chloroformphase wird abgetrennt, eingedampft und der Rück- stand im Heißdampfextraktor aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 8,3 g (50% der Theorie) ' ". ⁿ Γ ⁸^¹ " ⁴ -}? S-⁴' ^(o " methoxyphenyl) - piperazinyl-(l)J-propylaniino)-uracil mit einem Schmelzpunktvon204^C;C.

In ähnlicher Weise, wie im Beispiel 18 beschrieben, werden durch Einsetzen der entsprechenden Ausgangsprodukte folgende Substanzen dargestellt:

1 -Cyclohexyl-4-(y-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(l)]-propylamino)-5-n-butyl-uracil in einer Ausbeute von 66% der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 155°C.

4-(y-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(l)]-propylamino)-uraeil in einer Ausbeute von 30°Ό der is Theorie mit einem Zersetzungspunkt von etwa 270 C.

Beispiel 19

',3-Dimethyl-4-(y-l4-(o-methoxypheny )-pinerazinvl-1 1-propylamino-5-formvl-uracil

50 ml Essigsäureanhydrid werden bei 0 C vorgelegt und 25 ml Ameisensäure (98- bis 100%ig) zugetropft. Die Mischung wird 15 Minuten auf 50 C erwärmt und anschließend schnell auf O⁰C abiiekühlt.

_q Formylierungseemisch wird mit

phenyl)-piperazinyl-(l)]-propylamino)-uracil versetzt und 6 Stunden bei 100" C gehalten. Nach dem Abkühlen wird bei 50 bis 60^cC im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst. mit 2 n-Nutronlauge alkalisiert und mii Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, Merck, CHCl,,C₂H₅OH 6:1). Man erhält so das 1,3-Dimethyl-4-(;·-[4-(o-methoxyphenyl)- piperazinyM 1 )]-propylamino)-5-formyl-uracil in einer Ausbeute von 4.9 g (97% der Theorie) mit einem Schmelzpunkt von 122^C.

B e i s ρ i e 1 20

l,3-Dimethyl-4-(_;-[4-(o-methoxy_Phen_yl)-

jjiperazinyl-iDJ-propylaminoi-S-carbäthoxyamino-

uracil

_die 1,3-Dimethyl-

4.₍„.r4-(o-methoxy_Phenyl)-p_iperazinvl-(l)]-propyl_anli_n^_amino._ur^i _in^A _m! Chloroform 4d bei _{Raumte lur eine Lösun von 05 ml (n},_{05 Mol)}

_Chlorkohl7_ns;_{iureester in} 5^1 Chloroform einee- ^^ _{]5 Minulen wird das Reaktionsi!emisch}

^ Natriumbicarbonatlösuna gewaschen.

_o ^S _rganiSc_{he Phase} abgetrenm. getrocknet und em-

«· _{Der Rückstan}|^_{0 mit} ^g _{Aceton zur} Kristal-

f J _{und ab a t Man erhaU auf dies£}

» ^ ^ 1.3-D.methyl·

,,.^-(o-methoxyphenyD-piperazinyl-d)] -pro pyl aminoVs-carbäthoxyamino-uracil, das aus Acetoi umkristallisiert einen Schmelzpunkt von 125 C hat.

ei spie 1

1,3-Dimethyl-4-t}'-[4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-Cn-propylaminoi-S-thiocyanato-uracil

50,5 g (0,04 Mol) l,3-Dimethyl-4-(;-[4-io-methox> phenyl)-piperazinyl-(l)]-propylaminoi-ur,icilund7.6 (0,1 Mol) Ammoniumrhodanid werden in 100 π Eisessig gelost und bei etwa 10 C 40 ml 1 m-Brorr lösung in Eisessig (80 gAtom Brom) zugetropft. Nac

ί 942 405

beendeter Bromzugabe wird 30 Minuten nachgerührt, der Niederschlag abgesaugt, mit Eisessig und Äther nachgewaschen. Das Filtrat wird bei 40" C im VaKuum eingedampft, der Rückstand mit CHCl₃, H₂O und konzentrierter NH₄OH versetzt und die organische Phase im Vakuum bei 40" C eingeengt. Nach Zugabe der doppelten Menge Äthanol und Eindampfen erhält man als Niederschlag in der Kälte 14,2 g (80% der Theorie) l,3-Dimethyl-4-(y-[4-(o-methoxyphenylJ-piperazinyl-flQ-propylaminoi-S-thiocyanatouracil vom Schmelzpunkt 188^CC.

Beispiel 22

l,3-Dimethyl-4-[N-äthy]-N-(y-[4-(o-rnethoxypheny!)-piperazinyl-( I )]-propyI)-amino]-uracil

3,5 g (0,02 Mol) l,3-Dimethyi-4-ch)or-uraci! werden mit 9 g (0,032 Mol) N-(o-Methoxyphenyl-N'-(y-äthylaminopropvD-piperazin 0,5 Stunden auf 120C erhitzt. Durch säulenchromatographische Trennung wurden 5 g öl (75% der Theorie auf Umsatz berechnet) erhalten, das durch älhanolische Chlorwasserstoffsäure in das Dihydrochlorid der Base übergeführt wurde. Dieses läßt sich aus Isopropanol Umkristallisieren und zersetzt sich ab 162 C.

Beispiel 23

1.3-Dimethyi-4-(-/-[4-(o-tolyl)-piperazinyl-( 1 ^-propylaminoKS-nitroso-uracil

In die kalte Lösung von 3.7 g (0,01 MoI) 1,3-Dimethyl - 4 - (r - [4 -(o - lolyl) - piperazinyl -(D]- propylamino)-uracil (Beispiel 12) und 3 ml i-Amylnitrit in einem Gemisch aus 20 ml Chloroform und 10 ml Aceton werden langsam 10 ml 18%ige methanolische Chlorwasserstoffsäure eingetropft, bis nach vorübergehender Bildung eines Niederschlages und einer roten Lösung aus der dann schwachgelb gefärbten Lösung ein fast weißer Niederschlag ausfällt. Man rührt 15 Minuten bei etwa 10⁰C nach und saugt anschließend ab. Der Rückstand wird mit wenig Aceton und Äther gewaschen. Man erhält so 5 g.

Beispiel 24

1 -n-Butyl-4-[N-n-butyl-N-(y-[4-phenylpiperazinyl-(l)]-propyl)-amino]-uracil

3,2 g (16,3 mMol) 4-Chlor-l-n-butyl-uracil und 9 g (33 mMol) γ - [4 - Phenyl - piperazinyl - (I)] - propyln-butylamin werden 1,5 bis 2 Stunden auf 160° C erhitzt. Nach säulenchromatischer Aufarbeitung über 500 g Kieselgel neutral (Korngröße 0,05 bis 0,2 mm) mit Essigester/Methanol/konz. Ammoniakwasser 20:4:1 erhält man 2,2 g (32% der Theorie) 1-n-ButyI-4-[N-n-butyl-N-(y-[4-phenyl-piperazinyl-(l)]-propyl)-amino]-uracil, die aus Äther umkristallisiert einen Schmelzpunkt von 97" C zeigen.

Beispiel 25

l,3-Dimethyl-4-[N-methyl-N-(}'-[4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-(l)]propyl)-amino]-uracil

Ein Gemisch aus 1,8 g (10,3 mMol) 4-Chlor-l,3-dimethyl-uracil und 4,4 g (16,6 mMol) Methyl-(7 - [4 - (ο - methoxy - phenyl - piperazinyl - (1)] - propyl )-amin wird so lange auf 120⁰C erhitzt, bis eine feste dunkle Schmelze entstanden ist (etwa 5 bis 10 Minuten). Das Reaktionsgemisch wird in Chloroform gelöst und mit Wasser extrahiert. Der Rückstand der Chloroformphase wird säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel neutral; Korngröße 0,05 bis0,2 mm; Fließmittel Essigester/ÄthanoI/konz. Ammoniakwasser 20:4:1). Man erhält auf diese Weise 3,4 g (82% der Theorie) l,3-Dimethyl-4-[N-methyl-N-(y-[4-(o-methoxy-phenyl)-piperazinyl-(! )]-propy))-amino]-uracil als gelbes öl: zur überführung in das Hydrochlorid wird die Lösung des Öls in Aceton mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure versetzt, der Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Das so erhaltene Dihydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 234 C (aus Isopropanol).

Beispiel 26

l,3-Dimelhyl-4-[N-n-hexyl-N-(y-[4-(o-metho\_\-
phenyl)-piperazinyl-(l)]-propyl)-amino]-uracil

8 g (24 mMol) N-(n-Hexyl)-N-(y-[4-(o-methox>phenyl) - piperazinyl - (I)] - propyl) - amin und 3 g (17 mMol) l,3-Dimethyl-4-chlor-uracil werden 6 Stunden auf 120 bis 140C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Chloroform und 2 η-Salzsäure aufgenommen und die organische Phase mi¹. Wasser, verdünnter Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen: die Substanz verbleibt im Chloroform. Sie wird anschließend säulenchromatographisch weiter gereinigt (Kieselgel neutral, Laufmiltel Chloroform/Methanol 40:1). Man erhält auf diese Weise 4,8 g (85% der Theorie) ölige Base, die mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton zum Oxalsäuren Salz umgesetzt wird. Der Zersetzungspunkt liegt bei 125'C.

Vor- und Zwischenprodukte

Die Herstellung der Vor- und Zwischenprodukte, deren Schmelzpunkte mit den erzielten Ausbeuten in Tabelle II zusammengefaßt sind, erfolgt nach an sich bekannten Arbeitsweisen. Sie wird in den folgenden Beispielen näher erläutert.

Tabelle II

R¹

I
R²

R⁴

R³

Beispiel
Nr.

27
28
29
30

R,	R₂
CH₃	CH₃
CH₃	CH₃
CH₃	CH₃
CH₃	CH₃

NH(CH₂J₃OH NH(CH₂I₃CI NH(CHJ₃Cl Cl

R₄	Schmp. ("C)	Ausbeute % der Theorie
H	150	90
H	154	85
NO₂	113	80
C₄H₉	60	45

-diiyl-

:ste
nurm
der
gern;
asier
thals
id
ier
bo-
us

Fortsetzung

Beispiel Nr.	R₁	R₂	Rj	R^	Schmp. ( C)
30	CH₃	CH₃	Cl	CH₃	135
51	C₄H₉	H	OH	TJ	108
32	C₄H₉	H	Cl	H	18S
33	C₆H₁₁	H	Cl	H	224

Ausbeute % der Theorie

61
68

73
70

Beispiel 27 1.3-Dimethyl-4-(y-hydroxypropylamino)-uracil

Zu 225 g (3 Mol) 3-Aminopropanol werden bei 100 C nach und nach 210 g (1,2 Mol) 1,3-Dimethyl-4-chIor-uracil zugegeben. Nach beendeter Reaktion, bei der die Temperatur bis auf 150 C steigt, wird bei 110 C mit 200 ml Wasser verdünnt und auf 0 C abgekühlt. Das Kristallisat wird abgesaugt und mn Eiswasser und Aceton gewaschen. Nach Trocknen über Nacht im Vakuumtrockenschrank bei 60 C werden. 228 g (90% der Theorie) 1,3-Dimethyl-4-(-/-hydroxy propylamino)-uracil vom Schmelzpunkt 140 bis 143 C erhalten.

Beispiel 28 1.3-Dimethyl-4-()>-chlorpropylamino)-uracil

Zu der Suspension von 180 g (0,85 Mo]) 1.3-Dimetliyl-4-(;-hydroxypropylamino)-uracii in 80(1 ml Toluol werden unter Rühren 155 ml (2,55 Mol) Thionylchlorid zugetropft. Es wird so weit gekühlt, daß die Temperatur nicht über 50 C ansteigt. Nach Abklingen der heftigen Gasentwicklung wird langsam auf 100 C erhitzt, bis die Gasentwicklung fast ganz beendet ist. Dann wird im Vakuum überschüssiges Thionylchlorid abdestilliert und der Niederschlag abgesaugt und mit Benzol gewaschen. Er kann aus Methanol umkristallisiert werden. Man erhält 167 g (85% der Theorie) l,3-Dimethyl-4-(--chlorpropylamino)-uracil vom Schmelzpunkt 151 bis 153 C.

Auf ähnliche Weise wird aus dem bereits beschriebenen*) 1,3-Dimethyl-4-{/f-hydroxyäthylamino)-uracil das 1.3-Dimethyl-4-(jS-chloräthylamino)-uracil in einer Ausbeute von 74% der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 203 C erhalten.

Ebenfalls literaturbekannt**) ist das 1,3-Dimethyl-4-chlor-5-nitro-uracil (s. Beispiel 12).

Beispiel 29 l,3-Dimethyl-4-(y-chlorpropylamino)-5-nitro-uracil

4,6 g (0,02 Mol) l,3-Dimethyl-4-(_rchlorpropylamino)-uracil werden unter Eiskühlung in 15 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und bei 5 C 2 ml 100%ige Salpetersäure züge tropft. Es wird 30 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt, auf 80 g Eis gegossen und mehrmals mit Chloroform i>o extrahiert. Nach Trocknen und Abdestillieren des Chloroforms wird der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 4,1 g (75% der Theorie) l,3-Dimethyl-4-(y-chlorpropylamino)-5-nitro-uracil mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 114"C. ⁽ⁱ>

Beispiel 30

1 ^.S-TrimethyM-chlor-uraci]

Zu 92 ml Phosphoroxychlorid wird unter Rühren 6,1 ml 89%ige Phosphorsäure zugetropft; nach beendeter Gasentwicklung werden 34 g (0.2 MoJ) 1.3.5-Trimethylbarbitursäure zugegeben und 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird überschüssiges Phosphoroxychlorid im Vakuum abdcstilliert und der Rückstand auf Eis gegossen, wobei Erwärmung bis auf etwa 90 bis 100 C eintritt. Die beim Abkühlen ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und aus dem Filtrat durch Extrahieren mit Chloroform der Rest des Produktes isoliert. Nach Umkristallisieren aus Wasser erhält man 23 g (61% der Theorie) 1.3,5-Tnmethyl-4-chloiuracil vom Schmelzpunkt 135 C.

In analoger Weise erhält man durch Einsetzen der l,3-Dimethyl-5-n-bulyl-barbitursäure das 1,3-Dimethyl-4-chlor-5-n-butyl-uracil in 45%iger Ausbeute mit einem Schmelzpunkt von 59 bis 60 C.

*) G ο 1 d η e r und C a r s t e η s, Liebigs Annalen 691.142 (1966). **) P Π e i d e r e r. Ber. 99, 2997 (1966).

Beispiel 31
1 -n-Butyl-barbitursäure

Zu einer Lösung von 23 g (1 Mol) Natrium in 500 ml abs. Äthanol werden bei Raumtemperatur 35 g (0,3 Mol) Butylharnstoff und 48 g (0,3 Mol) Malonsäurediäthylester gegeben.

In einem 120⁰C heißen ölbad wird der Alkohol abdestilliert und der Rückstand etwa 16 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Der abgekühlte Rückstand wird in etwa 300 ml Wasser gelöst, mit A-Kohle gerührt und filtriert.

Aus dem klaren Filtrat erhält man durch Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure 38 g (68% der Theorie) 1 -Butyl-barbitursäure, die nach dem Umkristallisieren aus Benzol einen Schmelzpunkt von 107 bis 108⁰C hat.

Beispiel 32
1 -Butyl-4-chlor-uracil

10 g (0,055 Mol) 1-Butyl-barbitursäure werden mit 110 ml Phosphoroxychlorid und 7,7 ml 89%iger Phosphorsäure 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abdestillieren des Phosphoroxychlorid-Uberschusses wird der Rückstand mit Eiswasser und Chloroform versetzt. Die Chloroformphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft.

Man erhält 8,2 g (73% der Theorie) l-Butyl-4-chloruracil als Rückstand, das — aus Benzol umkristallisiert — einen Schmelzpunkt von 187 bis 189° C zeigt.

i 942 405

Beispiel 33 1 -Cyclohexyl-4-chlor-uracil

16 g (0,075 Mol) l-Cyclohexyl-barbitursäure werden mit 150 ml Phosphoroxychlorid und 10,5 ml 89%iger Phosphorsäure 16 Stunden bei 70^QC gerührt. Anschließend wird bei 7O⁰C im Vakuum das überschüssige Phosphoroxychlorid abdestilliert. Der abgekühlte Rückstand wird unter Rühren mit Eiswasser und Chloroform versetzt; die Chloroformphase wird eingedampft und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt. Als stationäre Phase dient Kieselgel neutral (Merck), Korngröße 0,02 bis 0,5 mm, als

Fließmittel Chloroform/Äthanol 6:1

Man erhält

den Blutdruck, mindern die ίο quenz, hemmen den Carotissinusentlastu

Herzfrengsreflex.

und anSetisch und besitzen

Tabelle 1

γα r\>rr.ti<KinusenÜastungsreflex der narkotisierter; Einfluß auf den Blutdruck und die Herzfrequenz sowie auf den Carotissinusentlast g

Beispiel
Nr.

12

14

Phentolamin

Bluidrucksenkung um

30% durch 50% durch

mg/kg i. v. mg kg i.v.

Herzfrequenz

Hemmung des Carotissinusrefie

0,14
0.41
0,21
0,03
0.1

gesenkt

0,5

2,4

1,0

0.15

0,7 gesteigert

30% durch	50"n duru
mg/kg i.v.	mg ku i ■■
0,03	OUS
0,60	2.(J
0,06	0.15
0,1	0.5

Die Tabelle 1 gibt einen Überblick über den Einfluß verschiedener Piperazinyluracile auf den Blutdruck, die Herzfrequenz und den Carotissinus-EntlastungMcficx der narkotisierten Katze.

Aus der folgenden Tabelle 2 ergibt sich die Überlegenheit einer repräsentativen Anzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen über das bekannte blutdrucksenkende Mittel Dihydralazin (1,4-Dihydrazino-phthalazin).

Tabelle 2

Verbindung der Beispiele

(entsprechend der neuen

Beschreibung)

2	430
3	400
4	250
8	120
10	140
11	130
12	600
13	300
14	500
15	560
17	150
18b	300
19	125
20	>500
21	430
22	300
23	600
24	380
25	240
26	so
Dihydralazin	85

LD₅₁,

(mittlere letale Dosen) an der Maus

(mg/kg i ρ ) ED₃₀

Ratte narkotisiert

Bluidrucksenkung

um 30% durch

(mg/kg i.v.)

1,4

0,71

0,36

0,38

0,13

0,36

1.6

0,2

0,11

1,2

0,85

0,4

0,13

0,85

0,14

0,34

0,5

1,1

0,22

0,27

0,5

LD₅₀ ED,,,

306

507

700

315 1080

360

375 1500

455

466 177 750

960 >590

3050 880

1200 345

1080 296 170

iabelle2zeigt den Einfluß verschiedener Piperazinyluracile auf den Blutdruck und die Herzfrequenz der narkotisierten Ratte sowie auf den blutdrucksteigernden Effekt von 0,001 mg/kg i.V. Adrenalin und Noradrenalin an der despinalisierten Ratte.

Aus den Tabellen 1 und 2 geht hervor, daß die Piperazinyluracile stärker blutdrucksenkend wirken und eine geringere Giftigkeit aufweisen ais Phentolamin bzw. Dihydralazin. Die durch die Piperazinyluracile hervorgerufene Hemmung des Carotissinus-Refiexes tritt bei geringeren Dosen ein als die spontane Senkung des Blutdrucks an der Katze. Dies weist darauf hin, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zentrale blutdrucksteigernde Mechanismen der Kreislaufsteuerung hemmen.

Die zentral dämpfenden Wirkungen der Piperazinyluracile an der Maus sind aus Tabelle 3 ersichtlich. Ein Vergleich zwischen den Dosen, die den Kreislauf beeinflussen und denjenigen, die zentral dämpfend wirken, zeigt, daß die Kreislaufbeeinflussung bevorzugt erfolgt.

Tabelle 3
Zentrale Wirkungen an der Maus

Beispiel Nr.	a PD₅₀	b SD₅₀	C %-Hemmung der Motililät im Laufrad durch	25 mg/Tcg i. p.	d %-VerIängerung der Hexobarbiialschlaf- dauer durch
	(mg/kg i.p-l	(mg kg oral)	12 mg/kg i. p.	36	15 mg/kg i. p.
1	28	40	_	36	110
3	52	•00	—	46	71
4	26	98	—	—	126
8	11	70	22	—	130
9	26	87	42	21	49
10	12	90	—	42	152
14	34	SO	—	30	62
Chlordiazepoxyd	38	8	—	+ 28	324
Meprobamat	95	300	—	18

a = Dosis, bei der 50% der Mäuse von einem rotierenden Stab fallen.

b = Dosis, bei der im Mittel 50% der Mäuse folgende Symptome zeigen: Hemmung der Spontanmotilität, Sedierung, Muskelrelaxation.

Verlust des Greif- und Haltevermögens an einem horizontalen Drahtnetz,
c = Durchschnittliche prozentuale Hemmung der Laufaktivität von Mäusen, die mit 5 mg/kg d-Amphelaminsulfat vorbehandelt wurden

(bezogen auf die Aktivität von Mäusen, die nur d-Amphelaminsulfat erhielten) während 180 Minuten,
d = %-Verlängerung der Schlafdauer von Mäusen, die 75 mg, kg Hexobarbital erhielten, bezogen auf die Schlafdauer von Kontrolltieren.

Aus der Tabelle 4 ist die analgetische Wirkung, gemessen an der Reaktionsverzögerung bei ther- γ> mischer Reizung des Mäuseschwanzes, ersichtlich.

Eine orientierende klinische Prüfung, die mit der Verbindung des Beispiels 3 an zwei weiblichen und drei männlichen Patienten mit Dosen von 10, 20, 40 und 60 rag oral durchgeführt wurde, zeigte eine sehr gute Verträglichkeit, keine Beeinflussung des Sensoriums und eine statistisch signifikante Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks. Die Diagramme 1 und 2 zeigen, daß die Blutdrucksenkung sich dosisabhängig vergrößern läßt. Der Unterschied so der Wirkung von 20 und 40 mg ist statistisch gesichert.

Aus den pharmakologischen und klinischen Untersuchungen geht hervor, daß die Piperazinyluracile der allgemeinen Formel I und deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren wertvolle Therapeutika vorzugsweise zur Behandlung der Hypertonie ^sind· Tabelle 4

Analgetischer Effekt an der Maus

Beispiel Nr.	Verzögerung der Abwehrreaktion bei thermischer Reizung des Mäuseschwanzes um 25% durch mg/kg oral
1	5,0
2	7,0
3	2,4
4	9,0
9	6,5
12	10,0
Aminophenazcn	140,0

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:

1. Arylsubstituierte Piperazinylalkylaminouracüe der allgemeinen Formel I

N(R⁴) — CH₂CH₂CH₂ — N

(i)

in der R¹ einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Cyclohexylrest, R² ein Wasserstofiatom oder eine Methylgruppe, R³ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-, Nitroso-, Amino-, Propionylamino-, Formyl-, Äthoxycarbonylamino- :o oder Thiocyanatogruppe, R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und Z ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine oder zwei Methoxygruppen oder eine Äthoxygruppe bedeutet, und deren Salze mit ?> anorganischen oder organischen Säuren.

2. l,3,5-Trimethyl-4-()'-[4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyH 1 )]-propylamino)-uracil.

3. 1,3- Dimethyl - 4 - (y - [4 - (ο - methoxy phenyl )-piperazinyl-iOJ-propylaminol-S-nitroso-uraci!. .«<

4. 1,3 - Dimethyl - 4- (;■ - [4 - (ο - methoxyphenyijpiperazinyl-( 1 (l-propylaminol-S-formyl-uracil.

5. 1,3- Dimethyl - 4 - (>■ - [4 - (ο - methoxypheny I)-piperazinyl - (1)] - propylamino) - 5 - thiocyanatouracil.

6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder ein entsprechend substituiertes 4-(iu-Halogenpropylamino)-uracil der alleemeinen For- -ίο mel II

-45

O I N(R⁴JCH₂CH₁CH₂-HaI (II)
R²

in der die Reste R₁ bis R₊ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einem entsprechend substituierten 4-Phenyl-piperazin der allgemeinen Formel III

HN

(Π1)

in der Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder einem Säureadditionssalz desselben umsetzt oder daß man ein entsprechend substituiertes 4-Halogenuracil der allgemeinen Formel IV

(IV)

in der die Reste R₁ bis R₃ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einem entsprechend substituierten N-Aryl-N'-(oi-aminopropyl)-piperazin der allgemeinen Formel V

N-CH₂CH₂CH₂-NHR⁴ (V)

in der R⁴ und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder daß man ein in 5-Stellung u η substituiertes Piperazinyluracil der allgemeinen Formel VI

O I N(R⁴ICH₂CH₁CH, R^:

— N

N-

(ViI

in der die Reste R₁. R₂. R₄ und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise entweder

a) nitrosiert, die so erhaltene Verbi lung der allgemeinen Formel I. in der R, eine Nitrosogruppe bedeutet, gegebenenfalls in an sich bekannter Weise mit Dithionit reduziert und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₃ eine Aminogruppe bedeutet, gegebenenfalls mit Propionsaureanhydrid oder -halogeniden oder mit Chlorameisensiiureäthylester acyliert oder

b) durch Umsetzung mit Ameisensäure/Essigsäureanhydrid formyliert oder

c) mittels Ammoniumrhodanid und Brom rhodaniert,

und gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer nicht toxischen anorganischen oder organischen Säurt in -sin Säureadditionssalz umwandelt.

7. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 sowie üblichen pharmazeutischen Zusätzen.