DE2720771A1 - Thiobenzylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Thiobenzylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE2720771A1 DE19772720771 DE2720771A DE2720771A1 DE 2720771 A1 DE2720771 A1 DE 2720771A1 DE 19772720771 DE19772720771 DE 19772720771 DE 2720771 A DE2720771 A DE 2720771A DE 2720771 A1 DE2720771 A1 DE 2720771A1
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Description

PATE NTANWÄLTE
DR. WALTER KRAUS DIPLOM CHEMIKER · DR.-ING. ANN EKÄTE WEISERT DIPU-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 · D-8OOO MÜNCHEN 71 · TELEFON 089/79 70 77-7 9 70 78 ■ TELEX O5-212156 kpet d
TELEGRAMM KRAUSPATENT
Ludwig Heumann & Co GmbH, Nürnberg
Thiobenzylpyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue Z^-
dine der allgemeinen Formel I:
NH2
809846/0234
in der R Wasserstoff, eine Alkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet und R1 für eine Alkylgruppe steht, sowie ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung solcher 2,4-Diamino-5-thiobenzylpyrimidine und ihrer Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein cc-Benzyl-ß-substituiertes Acrylnitril der allgemeinen Formel II
CN
I
H2-C=CH-R" Il
in der R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R" für eine Anilino-, Morpholino- oder eine Methoxyäthoxygruppe steht, mit Guanidin unter Erhitzen umsetzt, das erhaltene Reaktionsprodukt in üblicher Weise isoliert und dieses gegebenenfalls in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind neue Verbindungen. In der allgemeinen Formel I bedeutet R Wasserstoff, Alkyl, vorzugsweise Niedrigalkyl wie Methyl oder Äthyl, oder Halogen, wie z.B. Chlor oder Brom. R1 steht für eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine solche mit 1 bis U Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methyl- oder Äthylgruppe. Hierin soll unter "Niedrigalkylgruppe" bzw. "Niedrigalkoxygruppe" eine solche Gruppe mit 1 bis A Kohlenstoffatomen verstanden werden. Als Beispiele für spezielle pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze können die entsprechenden Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure und Embonsäure genannt werden.
809846/0234
. L.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen setzt man ein a-Benzyl-ß-substituiertes Acrylnitril der oben angegebenen Formel II mit Guanidin um. Die Ausgangsverbindungen der Formel II werden ihrerseits leicht durch Kondensation des entsprechenden substituierten Benzaldehyds mit einem ß-substituierten Propionitril der Formel
R"-CH2-CH2-CN
in der R" die oben angegebene Bedeutung hat, erhalten. Diese ! Stufe wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Alkoxyalkanole wie Methylglycol, Äthylglycol, Phenylglycol und dergl, sowie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.
Die Reaktionstemperatur beträgt 20 bis 900C, vorzugsweise 30 bis 80°c. Diese Umsetzung kann im Druckbereich von 0 bis 5 Bar durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Atmosphärendruck vorgenommen. Das Molverhältnis substituiertes Propionitril zu substituiertem Benzaldehyd beträgt 1:1 bis 1:2, vorzugsweise 1 : 1,3.
Die Kondensation erfolgt zweckmäßigerweise in Anwesenheit von basischen Reagentien, beispielsweise eines Alkoholate, einer wasserfreien Base, wie Natriummethylat, -äthylat, Kalium-tert.-butylat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder einer organischen Base, wie z.B. Benzyltrimethylammonlumhydroxid.
Nach beendigter Umsetzung wird das restliche Lösungsmittel abdestilliert und das Kondensationsprodukt wird in bekannter Weise isoliert, beispielsweise durch Aufnahme des
-4-
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beim Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltenen Rückstandes mit einem Lösungsmittel, wie z.B. Dichloräthan, Neutralwaschen der organischen Phase mit Wasser, Trocknen mit einem Trockenmittel, wie z.B. Calciumchlorid, Abdampfen des Lösungsmittels und Destillation des erhaltenen Rückstandes oder Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel.
Die so erhaltene oc-Benzyl-ß-substituierte Acrylnitrilverbindung der Formel II wird sodann in üblicher Weise mit Guanidin zu dem entsprechenden neuen 2,4-Diamino-5-thiobenzylpyrimidin umgesetzt. Auch diese Umsetzung erfolgt in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, oder in einem Lösungsmittel, wie es oben im Zusammenhang mit der Herstellung der Acrylnitrilverbindung beschrieben wurde.
Die Reaktionstemperatur bei der Kondensation mit Guanidin beträgt 65 bis 145°C, vorzugsweise 70 bis 1000C. Die Umsetzung kann im Druckbereich von 0 bis 5 Bar durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Atmosphärendruck vorgenommen.
Das Molverhältnis von cc-Benzyl-ß-substituierter Acrylnitrilverbindung zu Guanidin beträgt 1;1 bis 1:5, vorzugsweise 1:2-1:3·
Das in dieser Stufe verwendete Guanidin wird zweckmäßigerweise zuvor aus Guanidinhydrochlorid durch Umsetzung mit einer Base, z.B. einer Natriummethylatlösung, hergestellt.
Nach beendigter Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert und das gewünschte Produkt wird aus dem abgekühlten
-5-
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. 6.
Reaktionsgemisch durch übliche Maßnahmen, beispielsweise Einengen der Lösung im Vakuum, isoliert. Das Rohprodukt kann in üblicher Weise, beispielsweise durch Umfallen oder Umkristallisieren, gereinigt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine gute antibakterielle Wirkung, die mit derjenigen des bekannten 2,4-Diamino-5-(3',^1»5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidine, d.h. des Trimethoprims (TMP), vergleichbar ist (Tabelle I).
Tabelle I
MHK-Werte in jug/ml (Reihenverdünnungstest, DST-Agar)
Keim η Geom. Mittelwerte der MHK in ug/ml
2,4-Diamino-5-(3f,5f- ' dimethoxy-4·-S-methyl)-benzylpyrimidin TMP
0,108 0,625 0,496 0,078
Dagegen ist jedoch die Toxizität erheblich geringer als diejenige des Trimethoprims (Tabelle II), so daß sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen ein besserer therapeutischer Quotient, d.h. eine größere therapeutische Breite, ergibt.
E. CoIi 15 0,142
Proteus 3 0,992
Klebsiellen 3 0,248
Enterococcus 2 0,156
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ßr- - 272077Ί
Tabelle II
LD50-Werte von TMP und 2,4-Diamino-5-(3l,5l-dimethoxy-4l-S-methyl)-benzylpyrimidin (Maus, intragastrale Verabreichung)
(bestimmt nach J.T.Litchfield and F.Wilcoxon in "J.Pharmacol.Exper.Therap.96,99(1949)")
Substanz **°5Ο Vertrauensgrenze in mg/kg
m«/kS untere P = °'°5 obere
2,4-Diamino-5-( 3', 5' dimethoxy-4*-S-methyl) benzylpyrimidin >5000,0
TMP 2764,5 2105,5 3629,8
Überraschenderweise ergab sich auch, daß die Stoffklasse der Thiobenzylpyrimidine ein weitaus besserer Sulfonamidpotentiator ist als das Trimethoprim, was sich in den kleinen FIC-Indices dokumentiert (Tabelle III). Der FIC-Index ist die Summe der Quotienten der minimalen Hemmkonzentrations-Werte (MHK-Werte) jedes Kombinationspartners in der Mischung und allein und gibt zahlenmäßig Auskunft über die sulfonamidpotenzierende Wirkung.
Je kleiner der FIC-Index ist, umso größer ist die potenzierende Wirkung des Stoffes.
-7-
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Tabelle III
FIC-Indices bei E. CoIi (bestimmt nach J.Biol.Chem.208,477-88(195*0)
Mischungs
verhältnis		 : 2 TMP + SMZ
FIC
η		 0,732
1 : 4 14 0,630
1 : 8 22 0,614
1 : 16 22 0,625
1 : 32 22 0,800
1 5 : Sulfamethoxazol
SMZj Sulfadiazin
SD:
2,4-Diamino-5-(3f,5'-dimethoxy-4'-S-methyl) -benzylpyrimidin + SD η
11 0,502
11 0,438
11 0,359
11 0,257
11 0,298
Wie aus Tabelle IV zu ersehen ist, wurde die bessere potenzierende Wirkung dieser Stoffe nicht durch eine bessere Bioverfügbarkeit erreicht.
Tabelle IV
Serumspiegel, Ratte (50 mg/kg i.g.)
Substanz u g/ml
Zeit in h 0,5 1
2,4-Diamino-5- ( 3', 5' -dimethoxy-4'-S-me-
thyl)-benzylpyrimidin 5»0 2,7
TMP 4,5 3,3
-8-
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher mit Vorteil in Kombinationspräparaten mit Sulfonamiden, z.B. Sulfadiazine Sulfadiimidin, Sulfamethoxazol und dergleichen, verwendet werden, da hierdurch eine erhebliche Verbesserung der antibakteriellen Aktivität erzielt wird.
Gegenstand der Erfindung ist daher weiterhin ein Arzneimittel, z.B. ein antibakterielles Mittel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen wenigstens eine der Verbindungen der allgemeinen Formel I enthält.
Als Hilfsmittel kommen für die trockene Applikationsform Kombinationen aus folgenden Trägerstoffen in Betracht: Cellulose, Dextrose, Maisstärke, Saccharose, Talkum, Magnesiumstearat, Calciumhydrogenphosphat, Lactose, Gelatine, Polyvinylpyrrolidin. Hilfsmittel für die flüssige Applikationsform sind beispielsweise Lösungen bzw. Suspensionen von Carboxymethylcellulose, Cellulose, Sorbit, Saccharose, Zuckercouleur und von Aromastoffen in Wasser. Zur parenteralen Verabreichung eignen sich die Verbindungen der Formel I in Form von Pufferlösungen.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.
-9-
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7*-
• /ft)·
Beispiel 1
Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3',5-dimethoxy-4'-methylthio)-
a) Herstellung von a-(3,5-Dimethoxy-4-methylthio)-benzyl-ßanilino-acrylnitril
In einem 1 1-Dreihalskolben legt man 119t5 g (0,56 Mol) 3»5-Dimethoxy-4-methylthio-benzaldehyd, 92,8 g (0,63 Mol) Anilinopropionitril, 110 ml Dimethylsulfoxid und 273 ml tert.-Butanol vor und erwärmt im Wasserbad auf 30-40° (bis zur klaren Lösung). Danach kühlt man im Eisbad auf 100C ab und setzt 47,5 g (0,42 Mol) Kaliumtert.-butylat so zu, daß die Innentemperatur 250C nicht überschreitet. Nach beendeter Zugabe erwärmt man noch 5 h auf 500C und destilliert anschließend die Lösungsmittel im Vakuum ab. Den Rückstand nimmt man in 760 ml Methylenchlorid auf, wäscht 2-mal mit je 450 ml Wasser und engt die Methylenchlorid-Phase im Vakuum ein. Der Rückstand wird ohne Reinigung weiterverarbeitet. Ausbeute 17° g.
b) Umsetzung von cc-(3»5-Dimethoxy-4-methylthio)-benzyl-ßanilinoacrylnitril mit Guanidin
Zu 170,0 g (0,5 Mol) a-(3,5-Dimethoxy-4-methylthio)-benzylß-anilino-acrylnitril und 156,0 g (1,63 Mol) Guanidin-hydrochlorid in einem 2 1-Dreihalskolben gibt man 1120 ml Äthanol und erwärmt unter Rühren auf 800C. Danach tropft man 265,5 ml 3O96iges (1,46 Mol) Natriummethylat während 1 h zu und destilliert gleichzeitig ca. 600 ml Lösungsmittel ab. Anschließend erhitzt man noch 5 h unter Rückfluß, saugt nach dem Abkühlen das Natriumchlorid ab und engt die äthanolische Lösung im Vakuum ein. Das ausgefallene Rohprodukt löst man in 500 ml Wasser unter Zusatz von Essigsäure und Aktivkohle in der Wärme, filtriert die heiße Lösung und fällt die Base durch Zugabe von Ammoniak aus.
Schmelzpunkt 229 - 230°C
C14H18N4°2S
Ber.: C 54,89 % H 5,92 % N 18,28 % 0 10,45 % S 10,46 % Gef.: C 55,11 % H 5,78 % N 17,88 % 0 11,05 % S 9,95 96
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Beispiel 2
Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3'-methoxy-4'-methylthio)-
a) Herstellung von cc-(3-Methoxy-4-methylthio)-benzyl-ßanilino-acrylnitril
4,6 g (25,2 mMol) 3-Methoxy-4-thiomethylbenzaldehyd, 4,18 g (27 mMol) Anilinopropionitril, 5,4 g Dimethylsulfoxid und 12,3 ml tert.-Butanol werden auf 400C bis zur klaren Lösung erwärmt. Man kühlt auf 1O°C ab und gibt 2,1 g (19,6 mMol) Kalium-tert.-butylat so zu, daß die Innentemperatur nicht über 25°C steigt. Anschließend wird 5 h auf 500C erwärmt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in 80 ml Methylenchlorid aufgenommen. Nach der üblichen Behandlung mit Wasser wird die organische Phase im Vakuum eingeengt.
Ausbeute 8,0 g
Dieses Produkt kann ohne Reinigung weiterverarbeitet werden.
b) Umsetzung von a-(3-Methoxy-4-methylthio)-benzyl-ß-anilinoacrylnitril mit Guanidin
8,0 g (0,026 Mol) a-(3-Methoxy-4-methylthio)-benzyl-ß-anilinoacrylnitril und 5»4 g (0,062 Mol) Guanidin-hydrochlorid werden in 60 ml Äthanol auf 800C erwärmt und dann mit 9,1 ml (0,05 Mol) Natriummethylat tropfenweise versetzt. Nach der Zugabe erwärmt man 4 h weiter unter Rückfluß, destilliert dann das Äthanol ab und nimmt den Rückstand in wenig Methanol auf und läßt das gewünschte Produkt in der Kälte auskristallisieren.
Nach dem Umkristallisieren aus 50%igem Äthanol schmilzt die Verbindung bei 193-194°C.
C13H16N4OS (276,4)
Ber.: C 56,59 % H 5,83 % N 20,29 % 0 5,79 % S 11,66 % Gef.: C 56,66 % H 5,99 % N 19,87 % 0 6,10 % S 11,29 %
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Beispiel 3
Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3'-brom-4'-methylthio-51-2li
Die Verbindung wird analog Beispiel 1 hergestellt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 230-2330C.
C13H15BrN4OS (355,3)
Ber.: C 43,95 % H 4,26 % Br 22,49 % N 15,77 96 0 4,50 % S 9,02 % Gef.; C 44,40 % H 4,28 % Br 22,24 % N 15,42 % 0 4,67 % S 8,92 %
Beispiel 4
Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3', S'-
a) Herstellung von a-(3,5-Dimethoxy-4-thiobutyl-benzyl)-ß-mor pholino-acrylnitril
Zu 165 ml Methoxyäthanol werden vorsichtig 4., 5 g Natrium eingetragen. Nach Lösung des Natriums werden 26,4 g (0,189 Mol) Morpholinopropionitril zugegeben und die gesamte Lösung auf 1000C erwärmt. Anschließend gibt man 42,0 g (0,165 Mol) 3,5-Dimethoxy-4-thiobutylbenzaldehyd, gelöst in 90 ml Methoxyäthanol, tropfenweise zu, erhitzt eine Stunde weiter bei dieser Temperatur und engt die Lösung im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert. Das zurückbleibende gelbe öl kann ohne Reinigung weiter verarbeitet werden.
Ausbeute 62,0 g
b) Herstellung von a-(3,5-Dimethoxy-4-thiobutylbenzyl)-ß-(4·- chloranilino)-acrylnitril
Zu 170 ml Isopropanol gibt man 62,3 g (0,165 Mol) α-(3,5-Dimethoxy-4-thiobutyl)-ß-morpholino-acrylnitril und 21,0 g (0,165 Mol) p-Chloranilin und erwärmt auf 8O0C. Dann tropft man 140 ml konzentrierte Salzsäure zu und erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß. Nach Zugabe von 80 ml Wasser und Abkühlen
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der Reaktionslösung kristallisiert das gewünschte Produkt
aus. Nach dem Waschen des Niederschlags schmilzt die Verbindung bei 117-119°C.
Ausbeute 38,Og
c) Umsetzung von a-(3»5-Dimethoxy-4-thiobutylbenzyl)-ß-(4fchloranilino)-acrylnitril mit Guanidin
38,0 g (0,091 Mol) der nach Verfahren b) dargestellten Verbindung und 38,1 g (0,099 Mol) Guanidin-hydrochlorid werden in 200 ml Methoxyäthanol auf 8O0C erwärmt und dann mit 64,3 ml (0,353 Mol) Natriummethylat (5,5 molar) tropfenweise versetzt. Nach der Zugabe erwärmt man 2 Stunden unter Rückfluß, saugt vom ausgefallenen Natriumchlorid ab und engt dann im Vakuum ein. Den Rückstand versetzt man mit 50 ml Methanol und saugt das ausgefallene Produkt ab.
Rohausbeute 24,0 g
Zur Reinigung löst man das Rohprodukt unter Zusatz von 5 ml Eisessig in 1000 ml Wasser, erhitzt zum Sieden und versetzt mit 1,0 g Α-Kohle. Nach der Filtration über Celite wird die heiße Lösung mit 7 ml 25%igem Ammoniak versetzt und man läßt unter Abkühlen das gewünschte Produkt auskristallisieren.
Ausbeute 19,5 g
Schmelzpunkt 188,7 - 189,20C
C17H24N4O2S (348,47)
Ber.: C 58,60 % H 6,94 % N 16,08 % S 9,20 %
Gef.: C 58,41 % H 6,90 % N 15,81 % S 8,97 %
Beispiel 5
Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3f-chlor-4l-methylthio-5-meth- ^b
Die Verbindung wird analog Beispiel 4 hergestellt. Nach der Reinigung schmilzt die Verbindung bei 236,9-237,60C.·
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C13H15CIN4OS (318,8)
Ber.: C 50,24 % H 4,86 % Cl 11,41 % N 18,03 % Gef.: C 50,32 % H 5,10 % Cl 11,21 % N 18,16 %
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Claims (3)

  1. Patentansprüche
    2,4-Diamino-5-thiobenzylpyrimidine der allgemeinen Formel (I)
    NH2
    in der R Wasserstoff, eine Alkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet und R1 für eine Alkylgruppe steht, sowie ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein oc-Benzyl-ß-substituiertes Acrylnitril der allgemeinen Formel (II)
    CN
    I
    .CH2-C=CH-R" Il
    in der R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R" für eine Anilino-, Morpholino- oder eine Methoxyäthoxygruppe steht, mit Guanidin unter Erhitzen umsetzt, das erhaltene Reaktionsprodukt in üblicher Weise isoliert und dieses gegebenenfalls in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt.
  3. 3. Arzneimittel, dadurch gekennz eichnet, daß es als Wirkstoff neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 enthält.
    809846/0234
DE2720771A 1977-05-09 1977-05-09 2,4-Diamino-5-(33-dimethoxy-4thioalkyl-benzyD-pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2720771C3 (de)

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ZA00781693A ZA781693B (en) 1977-05-09 1978-03-23 Novel pyrimidine derivatives
US05/891,266 US4180578A (en) 1977-05-09 1978-03-29 2,4-Diamino-5-(4'-methylthio)benzylpyrimidenes, compounds, compositions and method of use
FR7809319A FR2390435A1 (fr) 1977-05-09 1978-03-30 Thiobenzylpyrimidines, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques
AR271658A AR219739A1 (es) 1977-05-09 1978-03-31 Procedimiento de preparacion de 2,4-diamino-5-(3,5-dimetoxi-4-tio-alquilbencil)-pirimidinas
NL7803559A NL7803559A (nl) 1977-05-09 1978-04-04 Thiobenzylpyrimidine, werkwijze voor de bereiding hier- van en de toepassing van deze stof als geneesmiddel.
IT67740/78A IT1108036B (it) 1977-05-09 1978-04-04 Tiobenzilpirimidine procedimento per la loro preparazione e prodotti farmaceutici contenenti tali composti
GB13273/78A GB1572077A (en) 1977-05-09 1978-04-05 Pyrimidine derivatives
PT67869A PT67869B (de) 1977-05-09 1978-04-05 Thiobenzylpyrimidine verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
HU78HE767A HU178239B (en) 1977-05-09 1978-04-07 Process for preparing thiobenzyl-prymidines and pharmaceutical preparations containing such compounds
CH378778A CH639959A5 (de) 1977-05-09 1978-04-07 2,4-diamino-5-thiobenzylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel.
ES468675A ES468675A1 (es) 1977-05-09 1978-04-10 Procedimiento de fabricacion de tiobencilpirimidinas y sus compuestos medicamentosos.
JP4260078A JPS53137976A (en) 1977-05-09 1978-04-10 Novel pyridine derivative and method of its production and medical compositions containing same
BE186677A BE865834A (fr) 1977-05-09 1978-04-10 Thiobenzylpyrimidines, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques
AT251578A AT360029B (de) 1977-05-09 1978-04-10 Verfahren zur herstellung von neuen 2,4-diamino -5-thiobenzylpyrimidinen und ihren saeure- additionssalzen
MX787008U MX4991E (es) 1977-05-09 1978-04-10 Procedimiento para la preparacion de 2,4,diamino-5-tiobencilpirimidinas
AU34955/78A AU516233B2 (en) 1977-05-09 1978-04-11 Diamino benzyl pyrimidines

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PT (1) PT67869B (de)
ZA (1) ZA781693B (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2910510A1 (de) * 1979-03-16 1980-09-25 Heumann Ludwig & Co Gmbh 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0231888A2 (de) * 1986-02-06 1987-08-12 Fatol Arzneimittel GmbH Substituierte 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel mit antimikrobieller Wirksamkeit

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU95113597A (ru) * 1992-12-02 1997-06-10 ФМК Корпорейшн (US) Инсектицидная композиция, способы борьбы с насекомыми
US5622954A (en) * 1994-05-11 1997-04-22 Fmc Corporation 5[W(substituted aryl)alkenylene and alkynylene]-2,4-diaminopyrimidines as pesticides

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1720012U (de) 1952-06-20 1956-04-05 Petermann Werke Vorrichtung zum abtrennen der blattkronen von im erdboden stehenden wurzelfruechten, insbesondere zuckerrueben.
DE1303727B (de) 1959-09-03 1976-02-05 Ausscheidung aus: 14 45 176 The Wellcome Foundation Ltd., London Alpha-Arylidensubstituierte Propioni-Irile
BE710100A (de) 1967-02-02 1968-07-30
DE2065367C2 (de) 1969-03-06 1985-04-04 The Wellcome Foundation Ltd., London Verfahren zur Herstellung von 2,4- Diamino-5-benzylpyrimidinen
US3852276A (en) * 1969-03-06 1974-12-03 Burroughs Wellcome Co 5-benzyl pyrimidines intermediate therefore, and method
US3855265A (en) * 1969-03-06 1974-12-17 Burroughs Wellcome Co 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore, and method
US3850927A (en) * 1969-03-06 1974-11-26 Burroughs Wellcome Co 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore,and method
US3692787A (en) * 1970-02-16 1972-09-19 Burroughs Wellcome Co Substituted 2,4-diamino-5-benzyl pyrimidines
GB1401612A (en) * 1971-04-16 1975-07-16 Wellcome Found 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines and preparations thereof
US4076810A (en) * 1973-11-08 1978-02-28 Hoffmann-La Roche Inc. Benzylpyrimidine antibacterial composition
DE2546667C3 (de) 1975-10-17 1978-10-12 Ludwig Heumann & Co Gmbh, 8500 Nuernberg 2,4-DiamüH»-5-(3-methoxy-4-hydroxy-5-halogenbenzyl)-pyrimidine, und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2910510A1 (de) * 1979-03-16 1980-09-25 Heumann Ludwig & Co Gmbh 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0231888A2 (de) * 1986-02-06 1987-08-12 Fatol Arzneimittel GmbH Substituierte 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel mit antimikrobieller Wirksamkeit
EP0231888A3 (en) * 1986-02-06 1988-10-19 Saarstickstoff-Fatol Gmbh Substituted 2,4-diamino-5-benzyl pyrimidines, their preparation and their use as medicines having an antimicrobian activity

Also Published As

Publication number Publication date
DE2720771B2 (de) 1979-04-05
IT7867740A0 (it) 1978-04-04
CH639959A5 (de) 1983-12-15
AR219739A1 (es) 1980-09-15
CA1071627A (en) 1980-02-12
BE865834A (fr) 1978-07-31
GR66495B (de) 1981-03-24
FR2390435B1 (de) 1980-08-29
PT67869A (de) 1978-05-01
GB1572077A (en) 1980-07-23
IT1108036B (it) 1985-12-02
HU178239B (en) 1982-04-28
AU3495578A (en) 1979-10-18
FR2390435A1 (fr) 1978-12-08
ATA251578A (de) 1980-05-15
AT360029B (de) 1980-12-10
AU516233B2 (en) 1981-05-21
ES468675A1 (es) 1978-12-01
NL7803559A (nl) 1978-11-13
JPS53137976A (en) 1978-12-01
MX4991E (es) 1983-01-31
PT67869B (de) 1979-11-14
US4180578A (en) 1979-12-25
DE2720771C3 (de) 1979-11-29
IL54336A (en) 1981-07-31
ZA781693B (en) 1979-09-26
IL54336A0 (en) 1978-06-15

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