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2,4-Diamino-5-benzylpyrimidine, Verfahren zu ihrer Her-
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stellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimttel
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue 2,4-Diamino-5-benzyl-pyrimidine, Verfahren zu ihrer
Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
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Antibakteriell wirksame 2, 4-Diamino-5-benzyl-pyrimidine sind beispielsweise
als der DT-PS 1 445 176, der DE-OS 2 720 771 und den DE-PSen 2 546 667, 2 559 752
bekannt.
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Es wurden nun neue Verbindungen mit guter antibakterieller Wirkung
gefunden.
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Gegenstand der Erfindung sind daher 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidine
der allgemeinen Formel:
in der R Wasserstoff, Halogen, eine Methylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R' fur eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe,die gegebenenfalls substituiert
sein kann, oder eine Arylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann,steht
, sowie ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
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Die am meisten bevorzugte Verbindung der Erfindung ist das 2d4-Diamino-5-(3d-brom-4§-acety10xy-5w-methoxy-benzylXpyrF
midin.Beispiele anderer Verbindungen der Formel I sind 2,4-Diamino-5- (3 -chlor-4'-acetyloxy-5'
-methoxy-benzyljpyrimidin und 2 ,4-Diamino-5- (3',5' -dimethoxy-4'-acetyloxy-benzyl)
-pyrimidin.
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In der allgemeinen Formel I bedeutet der Substituent R ein Wasserstoff-
oder Halogenatom, wie z.B. ein Chlor-, Brom-oder Fluoratom, eine Methylgrnppe oder
eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methoxy-, Äthoxy-,
Propoxy-oder Butoxygruppe. Vorzugsweise steht R für ein Brom- oder Chloratom oder
eine Methylgruppe.
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Der Rest R' steht für eine geradkettige oder verzweigteAlkylgruppe
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweiseeine Nethyl-, Äthyl-, Propyl-, n- oder
iso-Butyl-, tert.-Butyl- oder Pentyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte
Aralkyl- oder Arylgruppe. Beispiele für geeignete Arylgruppen sind die Phenyl-,
Naphthyl- und Diphenylgruppe. Die Aralkylgruppe enthält vorzugsweise im Alkylteil
1 bis 3 Kohlenstoffatome. Beispiele für geeignete Aralkylgruppen sind die Benzyl-
und Phenyläthylgruppe. Die Arylgruppe und die Aralkylgruppe können in ortho-, meta-oder
para-Stellung des Arylkerns beispielsweise durch Halogenatome, wie Chlor-,Brom-oder
Fluoratome, oder durch Trifluormethylgruppen oder durch Alkoxygruppen mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Äthoxy, oder durch C1-C3 -Alkylgruppen oder durch
eine Sulfonamidogruppe, die gegebenenfalls am Stickstoffatom durch Alkyl mit C1-C2
substituiert sein kann, mono- oder disubstituiert sein. Beispiele fur substituierte
Arylgruppen sind die Chlorphenyl-, Methoxyphenyl-, Tolyl- oder Diäthylamino-sulfonyl-phenylgruppe.
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Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung
der oben beschriebenen Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein
2,4-Diamino-5-hydroxy-benzyl-pyrimidin der allgemeinen Formel:
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit einem
Acylchlorid der allgemeinen Fonoel=
in der R' die oben angegebene Bedeutung hat und X für ein Halogenatom,
vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom,steht, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen
gegebenenfalls in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt.
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Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten 2,4-Diamino-5-hydroxybenzyl-pyrimidine
der allgemeinen Formel II sind bekannte Verbindungen und können nach den in den
DE-PSen 2 546 667 und 2 559 752 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
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Die Umsetzung der Ausgangsverbindung mit dem Acylchlorid wird vorzugsweise
in einem Lösungsmittel durchgeführt.Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Alkoxyalkanole,
wie Methylglykol, Äthylglykol, Phenylglykol und dergl., sowie Dimethylformamid oder
Dimethylsulfoxid.
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Die Reaktionstemperatur beträgt 20-900C, vorzugsweise 30-800C. Diese
Umsetzung kann im Druckbereich von 0 bis 5 Bar durchgeführt werden Vorzugsweise
wird die Umsetzung bei Atmosphärendruck vorgenommen. Das Molverhältnis 2,4-Diamino-5-hydroxybenzyl-pyrimidin
zu Acylchlorid beträgt 1:2, vorzugsweise 1:1 bis 1:1,2.
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Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in Anwesenheit basischer Reagentien,
wie z.B. von Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumalkoholaten.
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Nach beendigter Umsetzung wird das restliche Lösungsmittel abdestilliert
und die Verbindung wird in bekannter Weise isoliert. Die so erhaltene Verbindung
kann sodann in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz umgewandelt
werden. Beispiele hierfür sind die entsprechenden
Salze mit Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäire, Schwefelsäure, Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Ascorbinsäure
und Embonsäure.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze sind neue Verbindungen.
Es handelt sich um gut kristallisierende Verbindungen, die durch Elementaranalyse,
IR- und NMR-Spektralanalyse und dgl. identifizierbar sind.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine gute antibakterielle
Wirkung, die sich weiterhin durch Kombinieren der erfindungsgemäßen Verbindungen
mit Sulfonamiden, z.B.
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Sulfadiazin, Sulfadimidin, Sulfamethoxazol, Sulfamethoxydiazin, Sulfamerazin
und Sulfadimethoxazin, verbessernZassen.
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Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Arzneimittel,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß es als Wirkstoff neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen
wenigstens ein 2,4-Diamino-5-benzyl-pyrimidin der allgemeinen Formel I enthält.
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Die erfindungsgemäßen 2, 4-Diamino-5-acyloxybenzyl-pyrimidine können
für pharmazeutische Präparate mit direkter oder verzögerter Freigabe des Wirkstoffs
in Mischung mit einem für die orale, rectale oder parenterale Applikation geeigneten
organischen Trägermaterial oder anorganischen inerten Trägermaterial, z B. Calc
Calcíumhydrogenphosphat, Cellulose, Dextrose, Maisstärke, Saccharose, Magnesiumstearat,
Lactose, Gelatine, Polyvinylpyrrolidin, pflanzlichen ölen, Polyäthylenglykol, Vaseline
usw., verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, als
Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Die Herstellung kann in der jedem
Fachmann geläufigen Weise erfolgen.
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Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.
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Beispiel 1 Herstellung von 2,4-Biamino-5-(3'-chlor-4'-acetoxy-5'-methoxy-benzyl)
pyrimidin Zu der aus 30 ml Dimethylformamid und 5 g des Kaliumsalzes von 2 ,4-Diamino-5-
(3' -chlor-4' -hydroxy-5'-methoxybenzl) -pyrimidin hergestellten Suspension gibt
man nach dem Abkühlen auf 200C eine Lösung von 1,1 ml Acetylchlorid in 10 ml Dimethylformamid.
Nach 1 Std. ist die Reaktion beendet, den Kolbeninhalt lädt man unter Kühlen und
Rühren langsam in 250 ml Wasser zulaufen. Man rührt 15 min. weiter, saugt den Niederschlag
ab und wäscht ihn mit 10titer Natriumbicarbonat-Lösung neutral.
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Ausbeute 4,1 g = 80,58 d. Th.
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Aus Methanol kristallisiert die Substanz mit einem Schmezpunkt von
183-i84,30C.
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c14H15CIN4o3 Molgew. 322,8 Ber. C 52,10% H 4,68% CI 10,98% N 17,36t
0 14,87% Gef. C 52,308 H 4,72% CI 11,13% N 16,36% 0 15,348 Beispiel 2 Herstellung
von 2,4-Diamino-5-(3'-brom-4X-acetoxy-5'-methoxy-benzylXpyrimidin Es werden 32,5
g 2,4-Diamino-5-(3'-brom-4"-hydroxy-5'-methoxy-benzyl)pyrimidin in 100 ml Aceton
und 50 ml Methoxyäthanol unter Rühren zum Sieden-erhitzt. Man schaltet die Heizung
ab und läßt langsam 6,7 g einer 0,1 normalen Kaliumhydroxidlösung zufließen. Das
gesamte Reaktionsgemisch wird dann im Eisbad gekühlt und der sich gebildete Niederschlag
abgesaugt.
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Nach dem Trocknen bei 800C erhält man 22,5 g des Kaliumsalzes von
2,4-Diamino-5-l3'-brom-4'-hydroxy-5'-methoxybenzyl)pyrimidin.
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Anschließend werden 10,8 g des Kaliumsalzes in 60 ml Acetonitril suspendiert
und unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 2 ml Acetylchlorid in 20 ml
Acetonitril zugetropft. Das Gemisch wird 3 Std. bei oO0-C gerührt und weitere 2
Std. bei Raumtemperatur. Der sich gebildete Niederschlag wird abgesaugt und mit
10titer Natriumbicarbonat-'lösung, anschließend mit Wasser nachgewaschen.
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Zur Reinigung kristallisiert man aus Methanol um.
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Ausbeute 6,9g = 56,5% d.Th.
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Schmelzpunkt 203,6 - 204,30C C14H15N4BrO3 Molgew. 367,2 Ber. C 45,70%
H 4,12% Br 21,76% N 15,26% 0 13,07% Gef. C 45,608 H 4,10% Br 15,54% N 15,54% 0 13,07%
Beispiel 3 Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3'-brom-4"-pivalinoyloxy-5l-methoxy-benzyl)pyrimidin
Es werden 10,4 g Natriumsalz des 2,4-Diamino-5-(3'-brom-4'-hydroxy-5'-methoxy-benzyl)pyrimidins
in 50 ml Acetonitril suspendiert und dann 3,6 g Pivalinoylchlorid, gelöst in 20
ml Acetonitril, bei Raumtemperatur zugetropft.
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Die Temperatur der Reaktionslösung steigt auf 35"C an.Man erhitzt
noch 3 Std. unter Rückfluß, saugt nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur den ausgefallenen
Niederschlag ab und wäscht mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser nach.
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Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die Verbindung bei
197 - 1980C.
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Ausbeute 5,1 g Molgew. 409,3 C17H21BrN403 17 21 rN4O3 Ber. C 49,89%
H 5,17% Br 19,52% N 13,69% 0 11,73% Gef. C 49,09% H 5,10% Br 20,66% N 14,428 0 10,79%
Beispiel 4 Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3' t 5'-dimethoxy-4'-acetoxy-benzyl) pyrimidin
2,5 g des Kaliumsalzes von 2,4-Diamino-5-3',5'-dimethoxy-4'-hydroxy-benzyl)pyrimidin
werden in 20 ml Acetonitril suspendiert und mit 0,54 ml Acetylchlorid in 5 ml Acetonitril
bei Raumtemperatur versetzt. Die Reaktion wird durch 3-stünd. Erhitzen unter Rückfluß
zu Ende geführt.
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Zur Reinigung nimmt man das Rohprodukt in 100 ml Chloroform auf, wäscht
die Chloroformphase mit 2 normaler Natronlauge und anschließend mit Wasser, trocknet
die organische Phase mit Natriumsulfat und dampft das Chloroform vollständig ab.
Den Rückstand kristallisiert man unter Zusatz von Aktivkohle aus Methanol um.
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Schmelzpunkt 206,7 - 207,20C Ausbeute 0,7 g Molgew. 318,3 C 1 5H1
8N404 Ber. C 56,60% H 5,70% N 17,60% 0 20,10% Gef. C 56,97% H 5,67% N 16,91% 0 20,38%
Beispiel
5 Herstellung von 2,4-Diamino-5-t3'-brom-4"-C4)-diäthylami no-sulfonylbenzoyloxy-5'-methoxy-benzyl)pyrimidin
15,3 g des Natriumsalzes von 2,4-Diamino-5-(3'-brom-4'-hydroxy-5'-methoxy-benzyl)pyrimidin
werden in 80 ml Acetonitril suspendiert, zu dieser Suspension tropft man bei Raumtemperatur
12,1 g p-Diäthylaminosulfonyl-benzoesäurechlorid, gelöst in 30 ml Acetonitril, hinzu.
Nach beendeter Zugabe erhitzt man noch 3 Std. auf dem Wasserbad unter Rückfluß und
saugt nach dem Abkühlen den Niederschlag ab.
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Zur Reinigung schickte man das Rohprodukt über eine Kieselgel 60 |Merek)-Säule.
Als Elutionsmittel wurde verwendet: Chloroform 80, n-Propanol 20, konzentrierter
Ammoniak 1.
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Ausbeute 7,8 g Molgew. 564,5 Schmelzpunkt 2070C C23H26 BrN5O5S Ber.
C 48,94% H 4,648 Br 14,16t N 12,418 0 14,17% S 5,68% Gef. C 48,88% H 4t81% Br 14,42%
N 12,41% 0 13,99% S 5,66% Ende der Beschreibung.