DE2452889A1 - Neue benzylpyrimidine - Google Patents

Neue benzylpyrimidine

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DE2452889A1 DE19742452889 DE2452889A DE2452889A1 DE 2452889 A1 DE2452889 A1 DE 2452889A1 DE 19742452889 DE19742452889 DE 19742452889 DE 2452889 A DE2452889 A DE 2452889A DE 2452889 A1 DE2452889 A1 DE 2452889A1
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Description

PATENTANWALT ϊ 7. NOV. OR. FRANZ LEDERER
RAN 444O/I33k
F. HoiFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Neue Benzylpyrimidine
Die Erfindung betrifft neue Benzylpyrimidine der Formel
H2N
1 2
in der R und R unabhängig voneinander C „ Alkylj R^ Halogen; A ein an eines.der Ringstickst off atome gebundenes Sauerstoffatom und η O oder 1 bedeuten,
und deren Salze. Grn/2.9.74
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Der Ausdruck 11O1- Alkyl" beinhaltet Methyl, Aethyl, Propyl und Isopropyl.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in denen η = 0 ist. Weiterhin sind die Verbindungen, in denen R^ Brom oder Fluor ist, bevorzugt. Von besonderem Interesse ist das 2,4-Diamino-5-(4-brom(oder fluor)-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können erfindungsgemäss dadurch erhalten werden, dass man
a) eine Verbindung der Formeln
CN I
CH2.-QH
CH
Ha
Hb
worin R nieder-Alkyl oder beide R^ zusammen nieder-Alkylen; R^ eine Abgangsgruppe und R-
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R^ dasselbe wie oben bedeuten, mit. Guanidin umsetzt, oder
eine Verbindung der Formel
III
worin X Chlor, Brom, Alkylmercaptο, Alkylsulfonyl oder Amino und mindestens ein X
12 ^ nicht Amino ist und R , R und R^ dasselbe
wie oben bedeuten,
mit Ammoniak umsetzt, oder
in einer Verbindung der Formel
1 1
worin X Chlor, Brom oder Hydroxy, und R ,
und R^ dasselbe wie oben bedeuten, den Substituenten X reduktiv entfernt, oder
d) eine Verbindung der Formel I, in der η = 0 ist, der N-Oxydation unterwirft, und eine so erhaltene Verbindung der
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Formel I gewünschtenfalls in ein Salz überführt,
G-emäss Variante (a) des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der Formel Ha oder Hb mit Guanidin kondensiert. In der Verbindung der Formel Hb stellt das Symbol Ir eine Abgangsgruppe dar. Repräsentative Beispiele für solche Abgangsgruppen sind Aetherreste, z.B. niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy, Aethoxy, Thioätherreste, wie niedere Alkylthiogruppen, oder von primären oder sekundären Aminen abgeleitete Aminogruppen.. Beispiele solcher Aminogruppen sind a) von primären aliphatischen, aryl-aliphatischen oder aromatischen Aminen abgeleitete Gruppen, wie Mederalkylamino, Benzylamino, Arylamino, wie Naphthylamine, insbesondere aber Phenylamino (Anilino), dessen Phenylring gegebenenfalls ein- oder mehrfach halogen-, niederalkyl- oder niederalkoxysubstitüiert sein kann, oder b) von sekundären aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Aminen abgeleitete Gruppen, wie N,N-Di-niederalkylamino, N-niederalkyl-N-arylamino, z.B. N-Methyl-N-phenylamino (N-Methylanilino), dessen Phenylring gegebenenfalls ein- oder mehrfach halogen-, niederalkyl- oder niederalkoxysubstituiert sein kann, Pyrrolidino, Piperidino, Piperazino, Morpholino, Eine speziell bevorzugte Amino-Abgangsgruppe ist die Anilinogruppe.
Die Reaktion der Verbindung Ha bzw. Hb mit Guanidin kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden (siehe zrB. die belgischen Patentschriften No. 594 131, 671 982 und 746 846), z.B. in einem Lösungsmittel wie einem Alkanol, z.B. Methanol, Aethanol, oder in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrazolon, bei ungefähr 25° bis 200°, vorzugsweise 50° bis 1700C.
Die Verbindung der Formel Hb kann sich unter diesen Reaktionsbedingungen aus der tautomeren Verbindung
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■' 5 -
R1Q
CN r3
CH 2R5 Ilc
R2O 12 3 5
worin R , R , R und R"^ obige Bedeutung haben,
in situ bilden» Die Verbindungen der Formeln Hb und Hc können als eis- oder trans-Isomere oder als Gemische derselben vorliegen.
Gemäss YerfahrensVariante (b) wird eine Verbindung der Formel III mit Ammoniak umgesetzt, wobei der Brom-, Ghlor-, Alkylmercapto- oder Alkylsulfonyl-substituent im Pyrimidinrest des Moleküls durch eine Aminogruppe ersetzt wird. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in alkanolischer, insbesondere methanolischer lösung, z.B. wird als Reaktionspartner methanolisches Ammoniak verwendete Die Reaktionstemperatur liegt zweckmässigerweise zwischen etwa 80° und 2000C, insbesondere zwischen etwa 100° und 1500G. Da diese Temperaturen über dem Siedepunkt des Methanols liegen, wird die Reaktion in einem geschlossenen System, beispielsweise in einem Autoklaven durchgeführt.
Die Entfernung eines Brom- oder Chlor-Substituenten aus einer Verbindung IV (Verfahrensvariante (c)) kann durch Behandlung mit Reduktionsmitteln wie Jodwasserstoff oder katalytisch erregtem Wasserstoff, z.B. Pd in Alkohol; oder mit Zn/Eisessig oder amalgamiertem Zn/NaOH erfolgen. Falls X Hydroxy ist, setzt man beispielsweise eine Verbindung IV mit l-Phenyl-5-chlortetrazol um und hydriert den so erhaltenen l-Phenyltetrazol-5-yl-äther über Pd/C.Alternativ setzt man
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zunächst die Verbindung der Formel IV mit Bromcyan in Gegenwart von Triäthylamin um und hydriert das Reaktionsprodukt über Palladiumkohle.
Die Verfahrensvarianten a), b) und c) führen zu Ver-
12 "5
bindungen der Formel I, in denen η = 0 ist und R , R und R^ die genannte Bedeutung haben. Bei Anwendung der Verfahrensvariante c) geht man zweckmässig von Verbindungen der Formel IV aus, in denen R Fluor, Chlor oder Brom ist.
Die F-Oxydation (Variante d) kann nach an sich bekannten Methoden unter Verwendung üblicher IT-Oxydationsmittel durchgeführt werden. Besonders bevorzugt sind Perbenzoesäuren, und ganz speziell m-Chlor-perbenzoesäure.
Die N-Oxydation kann" z.B. in inerten Lösungsmitteln, wie chlorierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Chloroform, Methylenchlorid, oder in Alkoholen, wie Methanol oder Aethanol, oder in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Wasser oder auch in Dioxan durchgeführt werden.
Die Reaktionstemperatur liegt zweckmässig in einem Bereich zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, zweckmässig zwischen ungefähr 10 und ungefähr 600C. Bevorzugt ist der Bereich von ungefähr 10 bis ungefähr 200C.
Die erhaltenen N-Oxide können aus dem Reaktionsgemisch auf übliche Art isoliert werden. Bei Verwendung von m-Chlorperbenzoesäure oder Perben ζoesäure als N-Oxydationsmittel hat es sich als zweckmässig erwiesen, die Reaktionslösung mit einer schwach alkalischen wässrigen Lösung (z.B. mit wässriger Eatriumbicarbonatlösung) auszuschütteln und den erhaltenen wässrigen Extrakt zunächst zwecks Ausfällung der überschüssigen Säure sauer zu stellen und nach Abfiltrieren der letzteren das Filtrat neutral oder schwach basisch zu stellen.
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Die ΪΤ-Oxydation führt in der Regel zu Gemischen von
IL- und H„-Oxiden der Formeln
1 3 -
H,-f V-
Ia
Die Trennung und Reinigung dieser isomeren Reaktionsprodukte kann durch Chromatographie, z.B. Säulenchromatographie, und/oder Umkristallisation, vorzugsweise aus polaren Lösungsmitteln, wie Alkoholen, Wasser etc. bewerkstelligt werden.
Pur die Herstellung von Säureadditionssalzen, insbesondere von in pharmazeutischen Präparaten brauchbaren Salzen, kommen die üblicherweise für diesen Zweck verwendeten anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, etc. oder organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Fumar-
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säure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure etc. in Betracht.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind antibakteriell wirksam. Sie hemmen die bakterielle Dihydrofolat-Reduktase und potenzieren die antibakterielle Wirkung von Sulfonamiden, wie z.B. Sulfisoxazol, Sulfadimethoxin, Sulfamethoxazol, 4-Sulfanilamido-5,6-dimethoxy-pyrimidin, 2-Sulfanilamido-4,5-dimethyl-pyrimidin oder Sulfachinoxalin, Sulfadiazin, SuIfamonomethoxin, 2-Sulfanilamido-4,5-dimethyl-isoxazol und anderen Inhibitoren für Enzyme, die an der Folsäurebiosynthese beteiligt sind, wie z.B. Pteridinderivate.
Für solche Kombinationen einer oder mehrerer der erfindungsgemässen Verbindungen I mit Sulfonamiden kommt in der Humanmedizin orale, rectale und parenterale Applikation in Frage. Das Verhältnis von Verbindung I zu Sulfonamid kann innerhalb eines weiten Bereiches variieren; es beträgt z.B. zwischen 1:40 (Gewichtsteile) und 1:1 (Gewichtsteile); bevorzugte Verhältnisse sind 1:2 bis 1:10.
So kann z.B. eine Tablette 80 mg einer erfindungsgemässen Verbindung I und 400 mg Sulfamethoxazol, eine Kindertablette 20 mg einer erfindungsgemässen Verbindung I und 100 mg Sulfamethoxazol; Sirup (pro 5 ml) 40 mg Verbindung I und 200 mg Sulfamethoxazol enthalten.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch eine hohe antibakterielle Wirksamkeit bzw. einen ausgeprägten synergistischen Effekt in Kombination mit Sulfonamiden und gute Verträglichkeit aus.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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■ - 9 -
Die in den Yerfahrensvarianten verwendeten Ausgangsstoffe können, soweit ihre Herstellung nicht "bekannt oder im folgenden "beschrieben ist, in Analogie zu den in den Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
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Beispiel 1
Eine Lösung von 16,7 g Natrium in 220 ml abs. Methanol wurde mit 200 g 4-Brom-3,5-dimethoxy-a-(methoxy-methyl)-zimtsäurenitril gelöst in 110 ml Dimethylsulfoxid, (DMSO), versetzt und in einem 70° warmen Oelbad erwärmt, bis die Innentemperatur 70° erreicht hatte. Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur 1 Stunde weiter gerührt. Danach wurden 63»5 g Guanidincarbonat unter Rühren zugegeben und die Mischung langsam erwärmt,bis die Innentemperatur 110° erreichte, wobei im aufgesetzten Wasserabscheider ca. 120 ml Methanol kondensierten. Die Mischung wurde noch 1 Stunde bei 110° gerührt, auf 5° abgekühlt, mit 250 ml Wasser versetzt und 0,5 Stunden unter Kühlen gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgenutscht und gut mit kaltem Wasser und Benzol gewaschen» Die Kristalle wurde mit ca. 1000 ml UJ HCl verrieben, abgesaugt und das entstandene 2,4-Diamino-5^(4-brom-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin-hydrochlorid aus heissem Wasser (Kohle) umkristallisiert. Smp. 280-285°»
Das Hydrochlorid wurde in 400 ml 3N HH.OH 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das auskristallisierte 2,4-Diamino-5-(4-brom-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin wurde abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und 15 Stunden im Vakuum bei 70° getrocknet. Smp. 234-235°.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Zu einer Suspension von 460 g 4-Bromo-3,5-dimethoxybenzoesäure in 1200 ml abs. Benzol und 25 ml Dimethylformamid wurden 238 g Thionylchlorid zugetropft und die Mischung unter Rühren 3 Stunden am Rückfluss erwärmt. Die entstandene Lösung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde 2 mal in je 100 ml abs· Benzol gelöst und das Lösungsmittel
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- 3,1 -
wieder entfernt. Der Rückstand wurde in wenig Benzol gelöst, die Lösung filtriert und mit tief siedendem Petroläther versetzt, Das ausgefallene Säurechlorid wurde abgenutseht und getrocknet. Smp. 128-130°,
100 g 4-Bromo-3,5-dimethoxybenzoylchlorid wurden in 1000. ml abs. Xylol gelöst. Unter Begasung mit Np wurden 10 g 5% Pd/BaSO. zugegeben, weitere 10 Minuten mit Np ausgeblasen und danach wurde unter Rühren bei 121° Wasserstoff durchgeleitet. Der Verlauf der Reaktion wurde durch Titrieren des entstandenen HCl verfolgt. Nach ca. 6 Stunden (90% der theoretischen Menge HCl freigesetzt) wurde die Reaktion abgebrochen, die Suspension unter Np abgekühlt und der Katalysator abgenutscht. Das Filtrat wurde auf die Hälfte eingeengt, mit 1,5 1 40% NaHSO--Lösung 2 Stunden kräftig gerührt und über Nacht stehengelassen. Die dicke Suspension wurde mit Wasser verdünnt, die wässerige Phase mit Benzol gewaschen und unter Rühren und Kühlen mit 50% NaOH auf pH 10 gestellt. Der Aldehyd wurde abgenutscht und in Benzol gelöst. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO.), filtriert und eingedampft. Nach Umkristallisation aus Heptan schmilzt der 4-Bromo-3f5-dimethoxybenzaldehyd bei 112-113°.
Zu einer Lösung von 11,0 g Natrium in 400 ml abs. Methanol wurden 160 g dest. ß-Methoxypropionitril und 233 g 4-Brom-315-dimethoxybenzaldehyd gelöst in 500 ml abs. Methanol gegeben. Nach 3 Stunden kochen unter Rückfluss wurde die Lösung (kein Aldehyd war mehr nachweisbar) abgekühlt und über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Das auskristallisierte Produkt wurde abgesaugt, mit wenig kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Das 4-Brom-3,5-dimethoxy-a-(methoxymethyl)-zimtsäurenitril schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 113-114°.
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Beispiel 2
21 g 4-Chlo:i>-3,5-dimethoxy-a-cyano-hydrozimtaldeh.yddimethylacetal wurden mit 140 ml einer IN methanolischen Guanidinlösung 1 1/2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde darauf durch Destillation in einem Oelbad von 160° entfernt und der Rückstand 15-20 Minuten bei der gleichen Temperatur erhitzt, bis er sich vollständig zu einer kristallinen Masse verfestigt hatte. Die Masse wurde mit 80-100 ml Wasser aufgeschlämmt und abgesaugt. Man erhielt 2,4-Diamino-5-(4-chlor-3,5-dimethoxybenzyl)pyrimidin vom Schmelzpunkt 218°.
Zur Reinigung wurde das Produkt in 150 ml Essigsäure gelöst, die Lösung gekühlt, das kristallisierte Acetat abgesaugt und in 150 ml heissem Wasser gelöst. Die Lösung wurde heiss mit Kohle behandelt und die Base aus dem Piltrat durch Zusatz von Ammoniak gefällt. Schmelzpunkt 222-223°.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung von 45 g Natrium in 670 ml Methanol wurden 227 g Acetessigsäuremethylester und 196 g Crotonsäuremethylester gegeben» Das Gemisch wurde unter Rühren 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde das Natriumsalz abgesaugt. Eine zweite und dritte Fraktion des Kristallsalzes wurden durch Einengung der Mutterlauge erhalten. Durch Ansäuern einer konzentrierten wässerigen Lösung des so erhaltenen Produktes mit Essigsäure wurde 6-Methylcyclohexadion-2,4-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 126° erhalten.
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• - 13 -
121 g 6-Methyl-cyclohexadion-2,4-carbonsäuremethylester wurde in 650 ml Dimethylformamid gelöst. Das Gemisch wurde unter Eis-Kochsalzkühlung im Verlauf von 2 Stunden tropfenweise unter Rühren bei 0-5° mit 196 g Sulfurylchlorid versetzt. Man rührte dann noch eine weitere Stunde bei 0-5° und mehrere Stunden bei Raumtemperatur. Darauf wurde das Reaktionsgemisch 2 1/2 Stunden auf 80° erwärmt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck auf dem Wasserbad entfernt und der Rückstand in 700 ml Aethylacetat gelöst, 2 mal mit 300 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde aus 300-400 ml Toluol ,umkristallisiert und lieferte 3-Chlor-2,4-dihydroxy-6-methylbenzoesäuremethylester vom Schmelzpunkt 122-125°r.Ein Analysenpräparat wurde durch wiederholte Umkristallisation aus Toluol erhalten und schmolz bei 129°» ■
143 g 3-öhlor- 2,4-dihydroxy-6-methylbenzoesäuremethylester wurden mit einem Liter 3N Natronlauge 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde vorsichtig mit 400 ml ION Schwefelsäure angesäuert und das 4-Chlor-3,5-dihydroxy-toluol durch Zusatz von 300-400 g Ammoniumsulfat ausgesalzen. Nach Extraktion mit Aethylacetat und Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand aus Wasser kristallisiert. Man erhielt 4-Chlor-3 t 5-dihydroxy-toluol vom Schmelzpunkt 138-139°.
126,5 g 4-Chlor-3,5-dihydroxy-toluol wurden in 150 ml Methanol gelöst und mit 182 ml Dimethylsulfat versetzt. Danach wurden eine Lösung von 92 g Natriumhydroxid in 180 ml Wasser tropfenweise im Verlauf von 45-60 Minuten bei 40-45° unter Rühren zugesetzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch 20 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert und lieferte 4-Chlor-3,5-dimethöxy-toluol vom Schmelzpunkt 72°·
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77,5 g 4-Chlor-3,5-dimethoz:y-toluol wurden in 1030 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wurde zum Rückfluss erhitzt und im Verlauf von 1 Stunde tropfenweise mit einer Lösung von 197 g Kaliumpermanganat in 3100 ml heissem Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Sodann wurden 1700 ml eines Pyridin-Wasser-G-emisches abdestilliert. Der Rückstand wurde heiss abgesaugt und das Piltrat nach Abkühlen mit 600 ml ION Schwefelsäure angesäuert.. Der Niederschlag wurde abfiltriert und zwecks- Rückgewinnung von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial mit Aether extrahiert. Man erhielt 4-Ohlor-3,5-dimethoxybenzoesäure vom Schmelzpunkt 247°.
97 g 4-Chlor-3,5-dimethoxybenzoesäure wurden 2 1/2 Stunden mit 64 g Thionylchlorid und 3 ml Dimethylformamid zum Rückfluss erhitzt. Das erhaltene SäureChlorid wurde aus 500 ml Ligroin (Siedepunkt 60-120°) kristallisiert und über Parafin und Natronkalk getrocknet. Schmelzpunkt 102-103°.
28 g Säurechlorid wurden in 200 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung wurde auf 0-5° abgekühlt. Danach wurden 12 g Triäthylamin und anschliessend 5,6g Aethylenimin unter Rühren im Verlauf von 20 Minuten bei 0-5° eingetropft. Das Gemisch wurde mit Wasser ausgeschüttelt,, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit 300 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei -5-0° mit 1,8 g Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Nach 45 Minuten wurden 130 ml 5N Schwefelsäure in das Reaktionsgemisch eingetropft und das Gemisch sodann 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt, Darauf wurden 75 g Ammoniumsulfat zugesetzt, die organische Schicht wurde abgetrennt und lieferte 4-Chlor-3,5-dimethoxybenzaldehyd vom Schmelzpunkt 119°.
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- in -
Ein Gemisch einer methanolischen Natriummethylatlösung (hergestellt durch Auflösen von 1,15 g Natrium in 100 ml Methanol) 17 g ß-Methoxypropionitril und 20 g 3,5-Dimethoxy-4-ChIOr-TDenzaldehyd wurde 3 l/2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das 3,5-Dimethoxy-4-chlor-a-(methoxymethyl)-zimtsäurenitril kristallisierte "beim Kühlen. Schmelzpunkt 112-113°.
Eine Lösung von 4f6 g Natrium in 70 ml Methanol wurde mit 3,5-Dimethoxy-4-chlor-a-(methoxymethyl)-zimtsäurenitril setzt. Das Gemisch wurde 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt, die Reaktion durch Zusatz von Wasser abgestoppt, das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid extrahiert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert und lieferte 4-Chlor-3., 5-dimethoxy-acyano-hydrozimtaldehyd-dimethylacetal vom Schmelzpunkt 84°·
Beispiel 3
Eine Lösung von 0,5 g Natrium in 32 ml absolutem Aethanol wurde mit 2,11 g Guanidin-hydrochlorid und 2,4g 3-Anilino-2-(4-chloro-3t5-dimethoxybenzyl)acrylonitril versetzt und 20 Stunden unter Stickstoff und unter Rühren gekocht. Das Aethanol wurde unter vermindertem Druck· entfernt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid-Methanol umkristallisiert. Das 2,4-Diamino-5-(4-chlor -3»5-dimethoxybenzyl)pyrimidin schmolz bei 232°.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch von 25 g 4-0hlor-3,5-dimethoxybenzoesäure und 50 ml Thionylchlorid wurde eine Stunde am Rückfluss gekocht, wobei eine klare Lösung entstand. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Benzol gelöst, das Benzol wegdestilliert, der
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- λ6 -
Rückstand nochmals in Benzol gelöst und diese Lösung zu 300 ml Aethanol zugetropft. Das Ganze wurde 30 Minuten am Rückflusskühler gekocht, zur Trockene eingedampft t der Rückstand in Benzol gelöst, die benzolische lösung mit Wasser, Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch "Umkristallisieren des Rückstandes aus Essigester-Petroläther wurde der 4-Chlor~3»5-dimethoxybenzoesäureäethylester vom Smp. 100-102° erhalten.
Eine Suspension von 9,4 g Dimethylsulfon und 3,6 g Natriumhydrid (50$ige Dispersion in OeI) in.35 ml absolutem Dimethylsulfoxid wurde unter Feuchtigkeitsausschluss und Stickstoff 2 Stunden bei 50° gerührt. Die Heizung wurde abgestellt und 12,2 g 4-Chlor-3»5-dimethoxybenzoesäureäthylester zugegeben, worauf die Temperatur auf 63° anstieg. Es wurde noch 1 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, mit 200 ml Wasser verdünnt, die wässerige Lösung mit 100 ml Essigester geschüttelt, über Kohle filtriert und über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. Das ausgefallene 4!-Chlor-3',5'-dimethoxy-2-(methylsulfonyl)acetophenon schmolz nach Umkristallisieren aus Essigester-Petroläther bei 189-190°»
Eine Suspension von 4,7 g 4'-Chlor-3',5'-dimethoxy-2-(methylsulfonyl)acetophenon in 3 ml Aethanol und 10 ml Wasser wurde mit einer Lösung von 0,2 g Natriumborhydrid in 4 ml Wasser (unter Zusatz von 0,1 g Natriumhydroxid) versetzt. Es wurde noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Eis gekühlt, abgenutscht, mit Eiswasser gewaschen und aus Aethanol umkristallisi ert. Der 4-Chlor-3,5-dimethoxy-a-<(methylsulfony1)-methyl?benzylalkohol schmolzt bei 171°.
Eine Mischung von 0,6 g Natriummethylat, 2,9 g 4-Chlor-3,5-dimethoxy-a- <(methylsulfonyl)methyl>benzylalkohol und 1,6 g Anilinopropionitril in 10 ml absolutem Dimethylsulfoxid
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wurde unter Stickstoff und Feuchtigkeitsausschluss 5 Stunden bei 40° gerührt, in 100 ml Wasser gegossen, mit 100 ml Essigester extrahiert, die Essigesterlösung getrocknet und eingedampft. Nach Reinigung über Aluminiumoxid und Umkristallisation aus Essigester schmolz das 3-Anilino-2-(4-chlor-3,5-dimethoxybenzyl)acrylnitril bei 192-194°.
Beispiel 4
In einer lösung von 0,11 g Natrium-Metall in 15 ml absolutem Methanol wurden 1,6 g ß-Methoxypropionitril und 1,65 g 4-Fluor-3,5-dimethoxybenzaldehyd gelöst und 3 Stunden am Rückfluss gekocht» Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand in 50 ml Benzol und 10 ml Wasser aufgenommen. Die wässerige Phase wurde 2 mal mit je 20 ml Benzol gewaschen. Die vereinigten Benzolauszüge wurden getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene 4-i1luor-3,5-dimethoxy-a-(methoxymethylen)-hydrozimtsäurenitril wurde in der nächsten Reaktion eingesetzt.
Eine Lösung von 0,17 g Natrium in 4 ml absolutem Methanol wurde mit 1,50 g 4-Fluor-3,5-dimethoxy-<x-(methoxymethylen)-hydrozimtsäurenitril gelöst in 2 ml DMSO versetzt und in einem 70° warmen Oelbad erwärmt, bis die Innentemperatur 70° erreicht hatte. Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur 1 Stunde weitergerührt, Danach wurden 0,64 g Guanidincarbonat zugegeben und die Mischung langsam erwärmt, bis die Innentemperatur 110° erreichte, wobei im aufgesetzten Wasserabscheider Methanol kondensierte. Nach 1 Stunde wurde die Mischung abgekühlt, mit Wasser versetzt und 30 Minuten gerührt.. Das ausgefallene Produkt wurde abgenutscht, mit kaltem Wasser und Benzol gewaschen.. Nach Umkristallisation aus Methanol erhielt man 2,4-Diamino-5-(4-fluor-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin vom Smp» 216-220°.
Herstellung des Ausgangsmaterials: 509820/1123
13,8 g Natrium werden in 900 ml CH OH gelöst. Zu dieser Lösung wurden 46,8 g 3-Hydroxy-5-keto-3-cyclohexencarbonsäure zugegeben. Dieses Gemisch wurde gerührt, mit einem kalten Bad zwischen -4° und -8° gehalten und mit einer aus 27,9 g Anilin, 450 ml Wasser, 72 ml HCl konz. und 21,0 g Natriumnitrit in 90 ml Wasser hergestellten Phenyldiazoniumchloridlösung im Laufe von 30 Minuten versetzt. Das Ganze wurde noch 1 Stunde bei -5° bis -10° gerührt. Das ausgefallene, rote Reaktionsprodukt wurde abgenutscht und mit ca. 1000 ml Wasser gewaschen, Smp. 218°.
60 g so erhaltene 3-Hydroxy-5-keto-4-phenylazo-3-cyclohexen-carbonsäure, 200 ml Methanol, 1200 ml Benzol und 5 g p-Toluolsulfonsäure wurden zusammen am Wasserabscheider 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wurde die Lösung mit 500 ml 5$iger Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigester gelöst und durch eine Aluminiumoxid-Säule, 500 g, Aktivitätsstufe I, gereinigt. Nach Eindampfen des Essigesters hinterblieb ein festes Produkt vom Smp. 144° (aus Benzol-Petrolather).
54,8 g so erhaltener 3-Hydroxy-5-keto-4-phenylazo-3~ cyclohexen-carbonsäuremethylester, 12,0 g Acetamid und 2,0 g Bromsuccinimid wurden in 600 ml Chloroform gerührt und tropfenweise mit 32,0 g Brom (gelöst in 400 ml Chloroform) versetzt. Die Reaktionstemperatur wurde unter 35° gehalten. Bald begann die Ausscheidung von Acetamid»HBr. Man rührte noch 30 Minuten bei Zimmertemperatur weiter, filtrierte das Acetamid.HBr ab und dampfte zur Trockene ein. Der Rückstand wurde in wenig Aethanol aufgenommen abgenutscht und mit Aethanol gewaschen. Smp. 216-218°.
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Bine Mischung von 27,2 g des wie vorstehend beschrieben erhaltenen 3,S-Dihydroxy^-phenylazo-benzoesäuremethylesters, 150 ml Methanol und 64 g Dimethylsulfat wurde, unter Rühren im Laufe von 45 Minuten mit einer Lösung von 23 g NaOH in 50 ml Wasser versetzt. Mit einem kalten Bad sorgte man dafür, dass die Temperatur 55° nicht überstieg. Es wurde noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, mit Eiswasser gekühlt, abgenutscht und aus 400 ml Aethanol umkristallisiert. Rote Kristalle vom Smp. 130-132°.
12 g so erhaltener 3,5-Dimethoxy-4-phenylazo-benzoesäuremethylester wurden in 400 ml Aethanol gelöst und nach Zugabe von 0,80 g Pd/Kohle, unter normalem Druck und bei Zimmertemperatur hydriert. Unter leichter Erwärmung wurden in 1 1/2 Stunden 2 Mole Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wurde abgetrennt und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Das gebildete . Anilin wurde mit Wasserdampf abdestilliert. Nach Kühlung wurde der als wässerige Suspension zurückgebliebene 4-Amino-3,5- " diinethoxy-benzoesäuremethylester abgenutscht, getrocknet und aus Cyclohexan umkristallisiert. Smp. 115-116°.
Eine Suspension von 214 g Dimethylsulfon und 78,2 g .Natriumhydrid (50$ige Dispersion in OeI) in 400 ml absolutem Dimethylsulfoxid wurde unter Feuchtigkeitsausschluss und Stickstoff 3 Stunden bei 50° gerührt. In die auf 30° abgekühlte Mischung wurden 137 g 4-Amino-3,5-dimethoxybenzoesäuremethylester gegeben, worauf die Temperatur auf 50° anstieg. Nach ca.
1 Stunde Rühren unter Stickstoff bei Raumtemperatur entstand ein Brei, der nach 3 Stunden Stehen unter Zugabe von Eis in
2 1 Wasser gelöst wurde. Die Lösung wurde mit Eisessig auf pH 6-7 eingestellt. Nach 1 Stunde Rühren unter Eiskühlung wurde das auskristallisierte 4'-Amino-3',5'-dimethoxy-2-(methylsulfonyl)-acetophenon abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Essigester umkristallisiert. Smp. 166-167°.
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Eine Suspension von 123 g 4'-Amino-3',5'-dimethoxy-2-(methylsulfonyl)-acetophenon und 68 g Natriumborhydrid in 1,5 1 Alkohol -wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde mit 1,5 1 Wasser verdünnt. Der Alkohol wurde jjn Vakuum abgedampft und der 4-Amino-3,5-dimethoxy-a-<(methylsulfonyl)methy^benzylalkohol abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Smp. 178-179°.
138 g 4-Amino-3,5-dimethoxy-ct-< (me thy lsulfonyl )methyl>benzylalkohol in 250 ml Dirnethylsulfoxid wurden mit 9,75 g Natriumamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 1/4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und darauf in 2 1 Wasser gegossen. Die entstandene Fällung wurde mit 2 1 Essigester extrahiert, die Wasserphase mit 2 1 Essigester extrahiert, die Essigesterphasen zweimal mit je 1 Liter Wasser ionenfrei gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bei 40° zur Trockene eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde in 250 ml Methylalkohol heiss gelöst, die lösung mit I50 ml Wasser versetzt und 18 Stunden bei 4° stehen gelassen. Der auskristallisierte 4-Amino-3, 5-dimethoxybenzaldehyd wurde abgesaugt, mit einer Mischung von 40 ml Methylalkohol und 20 ml Wasser ionenfrei gewaschen und im Vakuum bei 50° getrocknet. Smp. 90-93°.
Eine Lösung von 1,4 g 4-Amino-3,5-dimethoxybenzaldehyd in 20 ml 50$ HBi1. wurde bei 0° mit einer Lösung von 0,59 g ITaNQ2 in ca. 2 ml Wasser diazotiert. Nach 6-stündiger Bestrahlung mit einer Niederdruck-Hg-Lampe (Hanau HK 6620) bei Zimmertemperatur, wurde die Lösung mit Aether extrahiert, die Aether-Auszüge mit MgSO. getrocknet und eingeengt. Der Rückstand ergab, nach tlmkristallisation aus Heptan, 3,5-Dimethoxy-4-fluorbenzaldehyd, Smp. 97-98°.
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Beispiel 5
Aus 0,48 g Guanidin.HCl wurde mit einer Lösung von 110 mg Fa-Metall in 10 ml Methanol Guanidin freigesetzt. Nach Abnutschen des UaGl wurde das Filtrat mit 0,9 g 4-Jod-3,5-.dimethoxy-a-(methoxymethylen)-hydrozimtsäurenitril versetzt und die Mischung 5 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt abgetrennt und aus Methanol umkristallisiert. Es wurden 0,7 g 2,4-Diamino-5-(4-jod-3,5-dimethoxy- benzyl)-pyrimidin vom Smp. 238-240° erhalten.
Herstellung des Ausgangsmaterials:
Zu einer Lösung von 23,9 g 4-Amino-3,5-dimethoxybenzaldehyd in 315 ml IH HOl wurde "bei 0-5° unter Rühren eine Lösung von 9 g NaFOp in 30 ml Wasser zugetropft (negativer EJ-Test) und 10 Minuten weitergerührt. Das entstandene Diazoniumsalz wurde mit einer Lösung von 26,2 g KJ in 15 ml Wasser versetzt, 15 Minuten /bei Raumtemperatur und 45 Minuten "bei "bis zur Beendigung der S tickst off entwicklung gerührt. Fach dem Abkühlen wurde der gebildete Fiederschlag abgenutscht und in ca. 1,5 1 Aether aufgenommen. Die Aetherphase wurde 2 mal mit je 200 ml 2F FaOH und 3 mal mit je 200 ml Wasser gewaschen, über MgSO^, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, aus heissem n-Heptan umkristallisiert, ergab 19,2 g 3,5-Dimethoxy-4-jodbenzaldehyd. Smp. 127-128°.
Zu einer Lösung von 70 mg Fatrium-Metall in 10 ml absolutem Methanol wurden 0,84 g ß-Methoxypropionitril gegeben, die Mischung mit 2,9 g 3,5-Dimethoxy-4-jodbenzaldehyd versetzt und 5 Stunden am Rückfluss gekocht· Danach wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt. Das ausgefallene 4-Jod-3,5-dimethoxy-a-(methoxymethylen)-hydrozimtsäurenitril schmolz nach Umkristallisation aus Methanol bei 93-94°.
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Beispiel 6
Zu einer lösung von 2,6 g Na-Metall in 250 ml absolutem Methanol wurden 20,5 g Guanidincarbonat zugegeben und die Suspension wurde 15 Minuten am Rückfluss erwärmt. Nach der Zugabe von 16 g a-(Anilinomethylen)-4-;jod-3,5-dimethoxyhydrozimtsäurenitril wurde das Reaktionsgemisch 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Fach dem Abkühlen wurden die festen Produkte abgenutscht, in 100 ml Wasser aufgenommen und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das auskristallisierte 2,4-Diamino-5-(4-jod-3,5-dimeth.oxybenzyl)-pyrimidin wurde abgenutscht und aus heissem Methanol umkristallisiert. Smp. 238-240°.
Herstellung des Ausgangsmaterials:
Zu einer Suspension von Natriummethylat (hergestellt aus 0,56 g Na-Metall und 50 ml absolutem Methanol und anschliessendem Eindampfen) in 20 ml Dimethylsulfoxid wurden unter Rühren 15,3 g ß-Morpholinopropionitril gegeben, Nach Zugabe von 24 g 3,5-Dimethoxy-4-jodbenzaldehyd (wobei die Temperatur auf 40° stieg) wurde die Lösung 30 Minuten bei 40° weitergerührt. Nach dem Abkühlen wurden der Mischung 15 ml Methanol und Wasser bis zur bleibenden Trübung zugesetzt. Das kristallisierende Reaktionsgemisch wurde weitere 15 Minuten gerührt und das Produkt abgenutscht. Nach Umkristallisation aus Methanol wurden [24,5 g]4-Jod-3,5-dimethoxy-a-(morpholinomethylen)-hydrozimtsäurenitril vom Smp. 121-125° erhalten. Eine Probe, mehrmals aus Methanol umkristallisiert, schmolz bei 136-138°.
Ein Gemisch von 6,8 g Anilin, 7,9 ml konz. HCl und 23,5 g 4-Jod-3,5-dimethoxy-a-(morpholinomethylen)-hydrozimtsäurenitril in 50 ml Isopropanol wurde unter Rühren am Rückfluss 1 Stunde erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das <x-(Anilinomethylen)-4-j od-3,5-dimethoxyhydrozimtsäurenitril abgenutscht
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- Ϊ3 -
und aus Methanol umkristallisiert« Smp. 154-155°.
Beispiel 7
3,4 g 2,4-Diamino-5-(4-brom-3*5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin wurden in 40 ml Dioxan suspendiert und unter Rühren mit 2,4 g 5"ChIorperbenzoesSure versetzt. Die Temperatur stieg auf 380C und naoh 5 Min. (kein Oxidationsmittel mehr feststellbar) wurden weitere 1,2 g 5~ChIorperbenzoesäure zugegeben. Es entstand eine klare Lösung, die sich nach 15 Min. Rühren trübte. Nach 2 Std. wurde der weisse Niederschlag abgenutscht, mit wenig Dioxan gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert. Das 2,4-Diamino-5-(4-brom-3
oxid schmilzt bei 277-278°.
Das 2,4-Diamino-5-(4-brom-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin-N -
Das Piltrat wurde im Vakuum eingeengt, der harzartige Rückstand mit wenig Methylenchlorid verrieaen und abgenutscht. Das kristalline Material wurde in 5 %■ Natriumbicarbonat-Lösung suspendiert und 30 Min. gerührt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen une getrocknet. Umkristallisation aus Aethanol (oder Benzol-Petroläther) ergab 2,4-Diamino-5-(4-brom-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin-N -oxid, Schmelzpunkt 245-246°.
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Claims (12)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
Formel
1 2
in der R und R unabhängig voneinander CL ,-
Alkyl; R* Halogen; A ein an eines der Ringstickstoff atome gebundenes Sauerstoffatom und η 0 oder 1 bedeuten,
und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man
eine Verbindung der Formeln
Ha
R1O
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Hb
worin R nieder-Alkyl oder beide Rt zusammen nieder-Alkylen; R^ eine Abgangsgruppe und R R^ dasselbe wie oben bedeuten, mit Guanidin umsetzt, oder
b) eine Verbindung der Formel
III
worin X Chlor, Brom, Alkylmercapto, Alkylsulfonyl oder Amino und mindestens ein X
12 "3
nicht Amino ist und R , R und R·^ dasselbe
wie oben bedeuten, mit Ammoniak umsetzt, oder
c) in einer Verbindung der Formel
R1O NH2
R2O
V-N
-f \=N
X1
worin X Chlor, Brom oder Hydroxy, und
1 2 Ί R , R und R^ dasselbe wie oben bedeuten,
den Substituenten X reduktiv entfernt, oder
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d) eine Verbindung der Formel I, in der η = 0 ist, der N-Oxydation unterwirft, und eine so erhaltene Verbindung der Formel I gewünschtenfalls in ein Salz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss Verfahrensvariante a) verfährt, um Verbindungen zu erhalten, in denen η = 0 ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, in denen R^ Brom oder Fluor ist»
4. Verfahren zur Herstellung von antibakteriell wirksamen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I gemäss Definition in Anspruch 1 oder ein Säureadditionssalz davon, gegebenenfalls zusammen mit einem antibakteriell wirksamen Sulfonamid, mit nicht-toxischen, inerten, therapeutisch verträglichen festen oder flüssigen Trägerstoffen vermischt.
5. Antibakteriell wirksame Präparate, enthaltend eine Verbindung der Formel I gemäss Definition in Anspruch 1 oder ein Säureadditionssalz davon, gegebenenfalls zusammen mit einem antibakteriell wirksamen Sulfonamid, mit nicht-toxischen, inerten, therapeutisch verträglichen festen oder flüssigen Trägerstoffen.
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6. Verbindungen der !Formel
1 in der R und R unabhängig voneinander C- ,-
Alkyl; R Halogen; A ein an eines der Ringstickstoffatqme gebundenes Säuerstoffatom und η 0 oder 1 bedeuten, und deren Salze.
7. Verbindungen gemäss Anspruch 1, in denen η = 0 ist.
8. Verbindungen gemäss den Ansprüchen 6 oder 7, in denen R^ Brom oder Fluor ist.
9. 2,4-Diamino-5-(4-brom-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin und Salze davon.
10 » 2, ^Diamino-S- (4-fluor-3,5-dimethoxybenzyl) -pyrimidin und Salz davon.
11. 2,4-Diamino-5-(4-chlor-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin und Salze davon.
12. 2,4-Diamino-5-(4-DocL-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin und Salze davon.
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