DE2452889C2 - Neue Benzylpyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Neue Benzylpyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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Description

in der R ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, und deren Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können erfindungsgemäß dadurch erhalten werden, daß man in an sich bekannter Weise a) eine Verbindung der allgemeinen Formeln
CH3O
CH2-CH 0R4
(Ha)
CH3O
CH \
OR4
10
20
25
30
CH2-C
(Hb)
40
worin R4 nieder-Alkyl oder beide R4 zusammen nieder-Alkylen; R5 eine Abgangsgruppe und R die oben
angegebenen Substituenten bedeuten, mit Guanidin umsetzt, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH3O
CH2
CH3O
(III)
F=N
worin X Chlor, Brom, Alkylmercapto, Alkylsulfonyl oder Amino und mindestens ein X nicht Amino ist und R
die oben angegebenen Substituenten bedeuten, mit Ammoniak umsetzt, oder c) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH3O
CH3O
NH2
J-N
CH2-<f
(IV)
45
50
55
60
65
worin X1 Chlor, Brom oder Hydroxy, und R die oben angegebenen Substituenten bedeuten, den Substituenten X1 reduktiv entfernt, und eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in ein Salz überführt
Gemäß Variante (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel Ua 5 oder Hb mit Guanidin kondensiert In der Verbindung der allgemeinen Formel Hb stellt das Symbol Rs eine Abgangsgruppe dar. Repräsentative Beispiele für solche Abgangsgruppen sind Ätherreste, z. B. niedere AJkoxygruppen, wie Methoxy, Athoxy, Thioätherreste, wie niedere Alkylthiogruppen, oder von primären oder sekundären Aminen abgeleitete Aminogruppen. Beispiele solcher Aminogruppen sind a) von pripiären aliphatischen, aryl-aliphatischen oder aromatischen Aminen abgeleitete Gruppen, wie Niederalkyiamino, Benzylamino, Aryla-ο mino, wie Naphthylamine», insbesondere aber Phenylamino (Anilino), dessen Phenylring gegebenenfalls ein- oder mehrfach halogen-, niederalkyl- oder niederalkoxysubstituiert sein kann, oder b) von sekundären aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Aminen abgeleitete Gruppen, wie Ν,Ν-Di-niederalkylamino, N-niederalkyl-N-arylaroino, z. B. N-Methyl-N-phenylamino (N-Methylanilino), dessen Phenylring gegebenenfalls ein- oder mehrfach halogen-, niederalkyl- oder niedenrfkoxysubsti'tuiert sein kann, Pyrrolidino, Piperidino, Piperazino, Morpholine. Eine speziell bevorzugte Amino-Abgangsgruppe ist die Anilinogruppe.
Die Reaktion der Verbindung Ha bzw. Hb mit Guanidin wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt (siehe z. B. BE 5 94 131,6 71 982 und 7 46 846), z. B. in einem Lösungsmittel wie einem Alkanol, z. B. Methanol, Äthanol, oder in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrazolon, bei ungefähr 25° bis 200°, vorzugsweise 50° bis 170° C
Die Verbindung der allgemeinen Formel Hb kann sich unter diesen Reaktionsbedingungen aus der tautomeren Verbindung
CH3O
CH3O
worin R und R5 obige Bedeutung haben, in situ bilden. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln Hb und lic können als eis* oder trans-Isomere oder als Gemische derselben vorliegen.
Gemäß Verfahrensvariante (b) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit Ammoniak umgesetzt, wobei der Brom-, Chlor-, Alkylmercapto- oder Alkylsulfonyl-substituent im Pyrimidinrest des Moleküls durch eine Aminogruppe ersetzt wird. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in alkanolischer, insbesondere methanolischer Lösung, z. B. wird als Reaktionspartner methanolisches Ammoniak verwendet Die Reaktionstemperatur liegt zweckmäßigerweise zwischen etwa 80° und 2000C, insbesondere zwischen etwa 1000C und 1500C Da diese Temperaturen über dem Siedepunkt des Methanols liegen, wird die Reaktion in einem geschlossenen Sintern, beispielsweise in einem Autoklaven durchgeführt
Die Entfernung eines Brom- oder Chlor-Substituenten aus einer Verbindung IV (Verfahrensvariante (c)) kann durch Behandlung mit Reduktionsmittel wie Jodwasserstoff oder katalytisch erregtem Wasserstoff, z. B. Pd in Alkohol, oder mit Zn/Eisessig oder amalgamiertem Zn/NaOH erfolgen. Falls X1 Hydroxy ist, setzt man beispielsweise eine Verbindung IV mit l-Phenyl-5-chIortetrazol um und hydriert den so erhaltenen 1-Phenyltetrazol-5-yI-äther über Pd/C. Alternativ setzt man zunächst die Verbindung der Formel IV mit Bromcyan in Gegenwart von Triäthylamin um und hydriert das Reaktionsprodukt über Palladiumkohle.
Für die Herstellung von Säureadditionssalzen, insbesondere von in pharmazeutischen Präparaten brauchbaren Salzen, kommen die üblicherweise für diesen Zweck verwendeten anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure in Be-
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind antibakteriell wirksam. Sie hemmen die bakterielle Dihydrofolat-Reduktase und potenzieren die antibakterielle Wirkung von Sulfonamiden, wie Sulfisoxazol, Sulfadimethoxin, Sulfamethoxazol, 4-SlIlfanilamido-5,6-dimethoxy-pyrimidin, 2-Sulfanilamido-4,5-dimethyl-pyrimidin oder Sulfachinoxalin, Sulfadiazin, Sulfamonoethoxin, 2-Sulfanilamido-4,5-dimethyl-isoxazol und anderen Inhibitoren für Enzyme, die an der Folsäurebiosynthese beteiligt sind, wie Pteridinderivate.
Für solche Kombinationen einer oder mehrerer der erfindungsgemäßen Verbindungen 1 mit Sulfonamiden kommt in der Humanmedizin orale, rectale und parenterale Applikation in Frage. Das Verhältnis von Verbindung 1 zu Sulfonamid kann innerhalb eines weiten Bereiches variieren; es beträgt z. B. zwischen 1 :40 (Gewichtsteile) und 1 :1 (Gewichtsteile); bevorzugte Verhältnisse sind 1 : 2 bis 1 :10.
So kann z. B. eine Tablette 80 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung 1 und 400 mg Sulfamethoxazol, eine Kindertablette 20 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung I und 100 mg Sulfamethoaxazol, Sirup (pro 5 ml) 40 mg Verbindung 1 und 200 mg Sulfamethoxazol enthalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich durch eine hohe antibakterielle Wirksamkeit bzw. einen ausgeprägten synergistischen Effekt in Kombination mit Sulfonamiden und gute Verträglichkeit aus.
b5 Aus der DE-AS 11 03 931 und der DE-OS 15 45 967 sind 2,4-Diamino-5-benzyl-pyrimidine mit antibakterieller und sulfonamidpotenzierender Wirkung bekannt. In den nachstehenden Tabellen 1 und 2 sind Resultate von Vergleichsversuchen zwischen einer erfindungsgemäßen Verbindung und jeweils einer Verbindung der oben erwähnten DE-AS und DE-OS angeführt, aus denen die bessere antibakterielle bzw. potenzierende Wirkung der
neuen Verbindung ersichtlich wird.
Tabelle 1
Vergleich der chemotherapeutischen Aktivität von Kombinationen von Sulfadimethoxin (SDM) mit 2,4-Diamino-5-(4-brom-3,5-dimethoxybenzyl)pyrimidin (A) und 2,4-Diamino-5-(2,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidin (B) gegen Infektionen mit Streptococcus pneumoniae.
Kombination Aktivität der Aktivität in Potenzierung
Einzelkomponenten Kombination FIC-lndex ]Q
[CD50 mg/kg] a + b a j b
Sq Do 3q Dq
A + SDM (Erf.) > 125 176,7 11+22 <0,08 + 0,12 = <0,20
(1 + 2) ,5
B + SDM (Vergleich) > 125 176,7 14,6 + 29,3 <0,ll + 0,16 = <0.27
ao: Aktivität des Potentiators allein
bo: Aktivität des Sulfonamids allein 2n
a: Aktivität des Potentiators in Kombination mit dem Sulfonamid
b: Aktivität des Sulfonamids in Kombination mit dem Potentiator
Tabelle 2
Vergleich der chemotherapeutischen Aktivität (CD» [mg/kg]) von 2,4-Diamino-5-(4-brom-3,5-dimethylbenzyl)pyrimidin (A) von Trimethoprim (TMP) in vivo an der Ratte (Staph. aureus) und der Maus (übrige Mikroorganismen). Die Wirkstoffe wurden durch Magensonde verabreicht
CD50 [mg/kg]
A TMP
(Erfindung) (Vergleich)
Streptococcus pyogenes 15
Streptococcus pneumoniae . .
Staph. aureus Schoch ooa coc
E.COÜ1346 Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis
Salmonella typhi murium
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Die in den Verfanrensvarianterf verwendeten Ausgangsstoffe können, soweit ihre Herstellung nicht bekannt oder im folgenden beschrieben ist in-Analogie zu den in den Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Beispiel 1
Eine Lösung von 16,7 g Natrium in 220 ml abs. Methanol wurde mit 200 g 4-Brom-33-dimethoxy-«-(methoxymethyl)-zimtsäurenitril gelöst in 110 ml Dimethylsulfoxid, (DMSO), versetzt und in einem 70° warmen Ölbad erwärmt bis die Innentemperatur 7C° erreicht hatte. Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur 1 Stunde weiter gerührt Danach wurden 634 g Guanidincarbonat unter Rühren zugegeben und die Mischung langsam erwärmt bis die Innentemperatur 110° erreichte, wobei im aufgesetzten Wasserabscheider ca. 120 ml Methanol kondensierten. Die Mischung wurde noch 1 Stunde bei 110° gerührt auf 5° abgekühlt mit 250 ml Wasser versetzt und 0,5 Stunden unter Kühlen gerührt Das ausgefallene Produkt wurde abgenutscht und gut mit kaltem Wasser und Benzol gewaschen. Die Kristalle wurden mit ca. 1000 ml 1 N HCl verrieben, abgesaugt und das entstandene 2,4-Diamino-5-(4-brom-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin-hydrochlorid aus heißem Wasser (Kohle) umkristallisiert Smp. 280—285°.
Das Hydrochlorid wurde in 400 ml 3 N NH4OH 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt Das auskristallisierte 2,4-Diamino-5-(4-brom-3,5-dimethoxybenzyI)-pvrimidin wurde abgesaugt gut mit Wasser gewaschen und 15 Stunden im Vakuum bei 70° C getrocknet Smp. 2?4—235°. *°
D1S Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Zu einer Suspension von 460 g 4-B, omo-3,5-dimethoxybenzoesäure in 1200 ml abs. Benzol und 25 ml Dimethylformamid wurden 238 g Thionylchlorid zugetropft und die Mischung unter Rühren 3 Stunden am Rückfluß erwärmt Die entstandene Lösung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft Der Rückstand wurde 2lmal in je 100 ml abs. Benzol gelöst und das Lösungsmitte' wieder entfernt Der Rückstand wurde in wenig Benzol gelöst (-ie Lösung filtriert und mit tiefsiedendem Petroläther versetzt Das ausgefallene Säurechlorid wurde abgenutscht und getrocknet Smp. 128 — 130°.
100 g 4-Bromo-3,5-dimethoxybenzoylchlorid wurden in 1000 ml abs. Xylol gelöst Unter Begasung mit N2
67,6 1473
>125 483
223 62,5
31,4 95,2
33,4 45,5
7,4 41,0
125 ca. 250
wurden 10 g 5% Pd/BaSC>4 zugegeben, weitere 10 Minuten mit N2 ausgeblasen und danach wurde unter Rühren bei 121° Wasserstoff durchgeleitet. Der Verlauf der Reaktion wurde durch Titrieren des entstandenen HCI verfolgt. Nach ca. 6 Stunden (90% der theoretischen Menge HCI freigesetzt) wurde die Reaktion abgebrochen, die Suspension unter N2 abgekühlt und der Katalysator abgenutscht. Das Filtrat wurde auf die Hälfte eingeengt, mit 1,5 140% NaHSCh-Lösung 2 Stunden kräftig gerührt und über Nacht stehengelassen. Die dicke Suspension wurde mit Wasser verdünnt, die wässerige Phase mit Benzol gewaschen und unter Rühren und Kühlen mit 50% NaOH auf pH 10 gestellt. Der Aldehyd wurde abgenutscht und in Benzol gelöst. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO.4), filtriert und eingedampft. Nach Umkristallisation aus Heptan schmilzt der 4-Bromo-3,5-dimethoxybenzaldehydbeill2-113°.
Zu einer Lösung von 11,0 g Natrium in 400 ml abs. Methanol wurden 160 g dest. /i-Methoxypropionitril und 233 g 4-Brom-3,5-dimethoxybenzaldehyd gelöst in 500 ml abs. Methanol gegeben. Nach 3 Stunden kochen unter Rückfluß wurde die Lösung (kein Aldehyd war mehr nachweisbar) abgekühlt und über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Das auskristallisierte Produkt wurde abgesaugt, mit wenig kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Das 4-Brom-3,5-dirnethoxy-<*-(rnethoxymethyl)-zirntsäurenitril schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 113-114°.
Beispiel 2
21 g4-Chlor-3,5-dimethoxy-«-cyano-hydrozimtaldehyddimethylacetal wurden mit 140 ml einer 1 N methanolischen Guanidinlösung IV2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde darauf durch Destillation in einem Ölbad von 160° entfernt und der Rückstand 15—20 Minuten bei der gleichen Temperatur erhitzt, bis er sich vollständig zu einer kristallinen Masse verfestigt hatte. Die Masse wurde mit 80—100 ml Wasser aufgeschlämmt und abgesaugt. Man erhielt 2,4-Diamino-5-(4-chlor-3,5-dimethoxybenzyl)pyrimidin von Schmelzpunkt 218°.
Zur Reinigung wurde das Produkt in 150 ml Essigsäure gelöst, die Lösung gekühlt, das kristallisierte Acetat abgesaugt und in 150 ml heißem Wasser gelöst. Die Lösung wurde heiß mit Kohle behandelt und die Base aus dem Filtrat durch Zusatz von Ammoniak gefällt. Schmelzpunkt 222-223°.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung von 45 g Natrium in 670 ml Methanol wurden 227 g Acetessigsäuremethylester und 196 g Crotonsäuremethylester gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde das Natriumsalz abgesaugt. Eine zweite und dritte Fraktion des Kristallsalzes wurden durch Einengung der Mutterlauge erhalten. Durch Ansäuern einer konzentrierten wässerigen Lösung des so erhaltenen Produktes mit Essigsäure wurde 6-Methylcyclohexadion-2,4-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 126° erhalten.
121 g e-Methyl-cyclohexadien^-carbonsäuremethylester wurde in 650 ml Dimethylformamid gelöst. Das Gemisch wurde unter Eis-Kochsalzkühlung im Verlauf von 2 Stunden tropfenweise unter Rühren bei 0—5° mit 196 g Sulfurylchlorid versetzt Man rührte dann noch eine weitere Stunde bei 0—5° und mehrere Stunden bei Raumtemperatur. Darauf wurde das Reaktionsgemisch 2V2 Stunden auf 80° erwärmt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck auf dem Wasserbad entfernt und der Rückstand in 700 ml Athylacetat gelöst, 2mal mit 300 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde aus 300—400 ml Toluol umkristallisiert und lieferte S-Chlor^-dihydroxy-e-methylbenzoesäuremethylester vom Schmelzpunkt 122-125°. Ein Analysenpräparat wurde durch wiederholte Umkrislallisation aus Toluol erhalten und schmolz bei 129°.
143 g 3-Chlor-2,4-dihydroxy-6-methylbenzoesäuremethylester wurden mit einem Liter 3 N Natronlauge 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch wurde vorsichtig mit 400 ml 10 N Schwefelsäure angesäuert und das 4-Chlor-3,5-dihydroxy-toluol durch Zusatz 300—400 g Ammoniumsulfat ausgesalzen. Nach Extraktion mit Athylacetat und Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand aus Wasser kristallisiert Man erhielt 4-Chlor-3,5-dihydroxy-toluol vom Schmelzpunkt 138 — 139°.
126,5 g 4-Chlor-3,5-dihydroxy-toluol wurden in 150 ml Methanol gelöst und mit 182 ml Dimethylsulfat versetzt Danach wurden eine Lösung von 92 g Natriumhydroxid in 180 ml Wasser tropfenweise im Verlauf von 45—60 Minuten bei 40—45° unter Rühren zugesetzt Danach wurde das Reaktionsgemisch 20 Minuten zum Rückfluß erhitzt Das Resktionsgeir.isch wurde mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert und lieferte 4-Chlor-3,5-dimethoxy-toluol vom Schmelzpunkt 72°.
77,5 g 4-Chlor-3,5-dimethoxy-toluol wurden in 1030 ml Pyridin gelöst Die Lösung wurde zum Rückfluß erhitzt und im Verlauf von 1 Stunde tropfenweise mit einer Lösung von 197 g Kaliumpermanganat in 3100 ml heißem Wasser versetzt Das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt Sodann wurden 1700 ml eines Pyridin-Wasser-Gemisches abdestilliert Der Rückstand wurde heiß abgesaugt und das Filtrat nach Abkühlen mit 600 ml 10 N Schwefelsäure angesäuert Der Niederschlag wurde abfiltriert und zwecks Rückgewinnung von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial mit Äther extrahiert Man erhielt 4-Chlor-3,5-dimethoxybenzoesäure vom Schmelzpunkt 247°.
97 g 4-Chlor-3,5-dimethoxybenzoesäure wurden 2V2 Stunden mit 64 g Thionylchlorid und 3 ml Dimethylformamid zum Rückfluß erhitzt Das erhaltene Säurechlorid wurde aus 500 ml Ligroin (Siedepunkt 60—120°) kristallisiert und über Paraffin und Natronkalk getrocknet Schmelzpunkt 102—103°.
28 g Säurechlorid wurden in 200 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung wurde auf 0—5° abgekühlt
Danach wurden 12 g Triethylamin und anschließend 5,6 g Äthylenimin unter Rühren im Verlauf von 20 Minuten bei 0—5° eingetropft Das Gemisch wurde mit Wasser ausgeschüttelt über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wurde mit 300 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei —5—0° mit 1,8 g Lithiumaluminiumhydrid reduziert Nach 45 Minuten wurden 130 ml 5 N Schwefelsäure in das
Reaktionsgemisch eingetropft und das Gemisch sodann 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Darauf wurden 75 g Ammoniumsulfat zugesetzt, die organische Schicht wurde aogetrennt und lieferte 4-Chlor-3,5-dimethoxybenzaldehyd vom Schmelzpunkt 119°.
Ein Gemisch einer methanolischen Natriummethylatlösung (hergestellt durch Auflösen von 1,15 g Natrium in 100 ml Methanol) 17 g/?-Methoxypropionitril und 20 g 3,5-Dimethoxy-4-chlor-benzaldehyd wurde 3'Z2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das 3,5-Dimethoxy-4-chlor-Ä-(methoxymethyl)-zimtsäurenitril kristallisierte beim Kühlen. Schmelzpunkt 112-113°.
Eine Lösung von 4,6 g Natrium in 70 ml Methanol wurde mit S.S-Dimethoxy^-chlor-Ä^methoxymethylJ-zimtsäurenitril setzt. Das Gemisch wurde 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt, die Reaktion durch Zusatz von Wasser abgestoppt, das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid extrahiert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert und lieferte 4-Chlor-3,5-dimethoxy-«-cyano-hydrozimtaldehyd-dimethylacetal vom Schmelzpunkt 84°.
Beispiel 3
Eine Lösung von 0,5 g Natrium in 32 ml absolutem Äthanol wurde mit 2,11 g Guanidin-hydrochlorid und 2,4 g S-Anilino^-^-chloro-S.S-dimethoxybenzylJacrylonitril versetzt und 20 Stunden unter Stickstoff und unter Rühren gekocht. Das Äthanol wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid-Methanol umkristallisiert. Das 2,4-Diamino-5-(4-chlor-3,5-dimethoxybenzyl)pyrimidin schmolz bei 232°.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch von 25 g 4-Chlor-3,5-dimethoxybenzoesäure und 50 ml Thionylchlorid wurde eine Stunde am Rückfluß gekocht, wobei eine klare Lösung entstand. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Benzol gelöst, das Benzol wegdestilliert, der Rückstand nochmals in Benzol gelöst und diese Lösung zu 300 ml Äthanol zugetropft. Das Ganze wurde 30 Minuten ;un RückfluBkühler gekocht zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Benzol gelöst, die benzolische Lösung mit Wasser. Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus' Essigester-Petroläther wurde der 4-Chlor-3,5-dimethoxybenzoesäureäthylester vom Smp. 100-102° erhalten. '
Eine Suspension von 9,4 g Dimethylsulfon und 3,6 g Natriumhydrid (50%ige Dispersion in öl) in 35 ml absolutem Dimethylsulfoxid wurde unter Feuchtigkeitsausschluß und Stickstoff 2 Stunden bei 50° gerührt Die Heizung wurde abgestellt und 12,2 g 4-Chlor-3,5-dimethoxybenzoesäureäthylester zugegeben, worauf die Temperatur auf 63° anstieg. Es wurde noch IV2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, mit 200 ml Wasser verdünnt die wässerige Lösung mit 100 ml Essigester geschüttelt über Kohle filtriert und über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. Das ausgefallene 4'-Chlor-3\5'-dimethoxy-2-(methylsuIfonyl)acetophenon schmolz nach Umkristallisieren aus Essigester-Petroläther bei 189—190°.
Eine Suspension von 4,7 g 4'-ChIor-3',5'-dimethoxy-2-(methylsulfcnyl)acetophenon in 3 ml Äthanol und 10 ml Wasser wurde mit einer Lösung von 0,2 g Natriumborhydrid in 4 ml Wasser (unter Zusatz von 0,1 g Natriumhydroxid) versetzt Es wurde noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt mit Eis gekühlt abgenutscht mit Eiswasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert Der 4-Chlor-3,5-dimethoxy-«-[(methylsulfonyl)-methyljbenzy!alkohol schmolz bei 171°.
Eine Mischung von 0,6 g Natriummethylat 2,9 g 4-Chlor-3,5-dimethoxy-ar-[(rnethylsulfonyl)rnethyl]benzylalkohol und 1,6 g Anilinpropionitril in 10 mi absolutem Dimethylsulfoxid wurde unter Stickstoff und Feuchtigkeitsausschluß 5 Stunden bei 40° gerührt, in 100 ml Wasser gegossen, mit 100 ml Essigester extrahiert, die Essigesterlösung getrocknet und eingedampft Nach Reinigung über Aluminiumoxid und Umkristallisation aus Essigester schmolz das 3-Anilino-2-(4-chlor-3,5-dimethoxybenzyl)acrylnitril bei 192—194°.

Claims (3)

  1. Patentanspruchs: 1. Benzylpyrimidine der allgemeinen Formel
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) eine Verbindung der allgemeinen Formeln
    CH3O
    CH3O
    CN
    CH2-CH
    I/
    CH \
    OR4
    (Ua)
    OR4
    R—<f%—CH2— C
    CH3O
    CN
    (lib)
    CHR5
    worin R4 nieder-Alkyl oder beide R4 zusammen nieder-Alkylen; R5 eine Abgangsgruppe und R die im
    Anspruch 1 angegebenen Substituenten bedeuten, mit Guanidin umsetzt, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    (HI)
    worin X Chlor, Brom, Alkylmercapto, Alkylsulfonyl oder Amino und mindestens ein X nicht Amino ist ■' und R die im Anspruch 1 angegebenen Substituenten bedeuten, mit Ammoniak umsetzt, oder c) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
    (IV)
    CH3O
    I     >—CH2- NH2
    I     J-N
    V     CHjO X'
    worin X1 Chlor, Brom oder Hydroxy, und R die im Anspruch 1 angegebenen Substituenten bedeuten, \Ί
    den Substituenten X1 reduktiv entfernt, und eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I ge- j»|
    wünschtenfalls in ein Salz überführt. §
  3. 3. Antibakteriell wirksame Präparate, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit nicht- ff
    toxischen, inerten, therapeutisch verträglichen festen oder flüssigen Trägerstoffen und gegebenenfalls zusammen mit einem antibakteriell wirksamen Sulfonamid.
    Die Erfindung betrifft Benzylpyrimidine der allgemeinen Formel CH3O
    R—\~\— CH2-/~~ >—NH2 CH3O H2N
    (I)
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR71725B (de) * 1977-11-10 1983-06-22 Hoffmann La Roche
DE2910510A1 (de) * 1979-03-16 1980-09-25 Heumann Ludwig & Co Gmbh 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
ZW10681A1 (en) * 1980-06-26 1982-02-24 Hoffmann La Roche Antibacterial agents
CH651473A5 (de) * 1982-07-29 1985-09-30 Joachim Karl Prof Dr Seydel Pharmazeutisches praeparat.
HU188588B (en) * 1982-08-13 1986-04-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for the production of 2,4-diamino-5-benzyl-pyrimidine-derivatives
IT1212907B (it) * 1983-12-21 1989-11-30 Romeo Aurelio Preparazione di fenoli alogenati
GB2360299B (en) * 2000-03-01 2004-09-29 Portakabin Ltd Prefabricated building unit with fascia system

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1103931B (de) * 1957-02-21 1961-04-06 Wellcome Found Verfahren zur Herstellung von 2, 4-Diamino-5-benzylpyrimidinderivaten
US3485840A (en) * 1964-11-12 1969-12-23 Hoffmann La Roche 2,4-diamino - 5 - (2',4',5'-substituted benzyl) pyrimidines,intermediates and processes

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