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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2, 4-Diamino-5-benzylpyrimidinen der allgemeinen Formel
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Beispiele für C, -. -Alkylreste sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek. Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Pentyl und Hexyl, wobei Methyl und Äthyl bevorzugt sind.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein substituiertes Benzylpyrimidin der Formel
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worin R C ;-6*Alkoxy (vorzugsweise Methoxy), Benzyloxy, Hydroxy oder Halogen darstellt, mit einer Verbindung der Formel
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worin R', R und R 4 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.
Die Umsetzung einer Verbindung (IV) mit einer Verbindung (V) kann in Gegenwart einer anorganischen Säure, beispielsweise Orthophosphorsäure, Polyphosphorsäure, einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder einer organischen Säure, beispielsweise einer Trihalogenessigsäure, Trifluoressigsäure, erfolgen.
Die Reaktion wird zweckmässigerweise in einem Temperaturbereich von etwa 50 bis etwa 1000C ausgeführt. Im allgemeinen kann die für die Reaktion verwendete anorganische oder organische Säure als Lösungsmittel dienen, jedoch kann gewünschtenfalls auch ein inertes organisches Lösungsmittel verwendet werden. Das erhaltene Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel tu-1) wird im Anschluss an die Reaktion in üblicher Weise abgetrennt und durch konventionelle Reinigungsmethoden, wie Kristallisation oder Filtration, gereinigt. Die freie Base kann durch Neutralisation des Säureadditionssalzes, beispielsweise mit einem Alkalimetallhydroxyd erhalten werden.
Während die Ausgangsverbindungen der Formel (IV) bekannt sind, handelt es sich bei den Verbindungen der Formel (V) um teilweise neue Verbindungen. Die neuen Verbindungen lassen sich
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in an sich bekannter Weise aus bekannten Verbindungen, z. B. dem 1, 2-Dimercaptobenzol, dem 2-Methylmercaptobenzol, dem 3, 4-Dimercaptotoluol oder dem 3, 4-Bis- (methylthio)-toluol herstellen oder in Analogie zu der Herstellung dieser bekannten Verbindungen, beispielsweise durch Alkylierung einer Mercaptogruppe und/oder Oxydation einer Alkylthiogruppe zu einer Alkylsulfinyloder Alkylsulfonylgruppe. Die Herstellung einer Carboxyalkylthioverbindung kann z.
B. durch Umsetzung einer Mercaptoverbindung mit einem M-Halogencarbonsäurederivat, wie einem Ester oder Amid, und nachfolgender Hydrolyse erfolgen.
Als Salze der Verbindungen (I) kommen sowohl Salze mit Säuren (sogenannte Säureadditionssalze) als auch, je nach Substituent am Benzylrest, Salze mit Basen in Frage.
Für die Herstellung von Säureadditionssalzen, insbesondere von in pharmazeutischen Präparaten verwendbaren, d. h. physiologisch verträglichen Salzen, kommen die üblicherweise für diesen Zweck verwendeten anorganischen und organischen Säuren in Betracht, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Benzoesäure,
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ronsäure, Neuraminsäure, Glutarsäure, Glucarsäure, Asparaginsäure, Gluconsäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure, Lactobionsäure, Glucoheptonsäure, Glutaminsäure, Nicotinsäure, Panthotensäure, Folsäure, Adenylsäure, Geranylsäure, Cytidinsäure, Inosinsäure und Methansulfonsäure.
Beispiele von Salzen mit Basen sind das Natrium- und Kaliumsalz.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze sind antibakteriell wirksam. Sie hemmen die bakterielle Dihydrofolsäureduktase (DHFR) und potenzieren darüberhinaus die Wirkung von Sulfonamiden und andern Dihydrofolsäuresynthetasehemmern.
Beispiele von Sulfonamiden, die durch die erfindungsgemässen Verbindungen potenziert werden, sind solche der Pyrimidin-, Isoxazol-, Oxazol- und Pyrazinreihe wie Sulfadiazin, Sulfadimethoxin, Sulfadoxin, Sulfamerazin, Sulfameter, Sulfamethazin, 6-Methoxy-4-sulfanilamidopyrimidin, Sulfamethoxazol, Sulfisoxazol, 3-Sulfanilamido-4, 5-dimethyl-isoxazol, Sulfamoxol und Sulfalen. Quantitativ zeichnen sich die erfindungsgemässen Verbindungen gegenüber bekannten Verbindungen durch niedrigere 50%ige Hemmkonzentrationen der bakteriellen DHFR, beispielsweise bei E. coli, und durch wesentlich höhere Q-Werte (50% ige Hemmung der DHFR bei Ratte/50% ige Hemmung der DHFR bei E. coli), die ein Mass für die Selektivität der Hemmung der bakteriellen DHFR darstellen, sowie durch geringe Toxizität aus.
Daten, die die antibakterielle Wirksamkeit einiger repräsentativer erfindungsgemässer Verbindungen belegen sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Tabelle 1
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> I <SEP> Aktivität <SEP> in <SEP> vitro <SEP> 50% <SEP> Hemmung <SEP> der
<tb> (MIC) <SEP> DHFR <SEP> (M <SEP> x <SEP> 10-8) <SEP>
<tb> R'R <SEP> R'* <SEP> E. <SEP> Coli <SEP> S. <SEP> aureus <SEP> E. <SEP> coli
<tb> 1346 <SEP> Schoch.
<tb>
H <SEP> SCHa <SEP> SCHa <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP>
<tb> CH2 <SEP> SCH3 <SEP> SCH3 <SEP> 0,7 <SEP> 0,7 <SEP> 1,5
<tb>
Die erfindungsgemäss erhältlichen Benzylpyrimidine können daher als pharmazeutische Präparate mit direkter oder verzögerter Freigabe des Wirkstoffes in Mischung mit einem für die orale, rektale oder parenterale Applikation geeigneten organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen ölen, Polyalkylenglykolen, Vaseline, usw. verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln ; in halbfester Form, z. B. als Salben ; oder in flüssiger Form, z.
B. als Lösungen, Suspensionen oder Emul-
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sionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten weitere Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Mittel zur geschmacklichen Verbesserung, Salze zur Veränderung des osmothischen Druckes oder Puffersubstanzen. Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann in der jedem Fachmann geläufigen Weise erfolgen.
In Präparaten, in denen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in Kombination mit Sulfonamiden verabreicht werden, kann das Gewichtsverhältnis der beiden Komponenten zueinander innerhalb weiter Grenzen variieren. Es kann zwischen 1 : 40 und 10 : 1 liegen und beträgt vorzugsweise 1 : 5 bis 5 : 1. Eine Tablette kann beispielsweise 80 bis 400 mg einer Verbindung (I) und 400 bis 80 mg eines Sulfonamids erhalten. Bei Präparaten mit einer Verbindung (I) als einziger aktiver Komponente kann als Richtwert für eine Einzeldosis 100 bis 1000 mg gelten, die, je nach Erfordernis, ein-oder mehrmals täglich verabreicht werden kann.
Beispiel : Ein Gemisch aus 3, 03 g 3, 4-Bis- (methylthio)-toluol, 2, 8 g 2, 4-Diamino-5-methoxy- methylpyrimidin und 15 ml Orthophosphorsäure wurde 6 h bei 100 C gerührt. Nach Abkühlung und Verdünnung mit 5 ml Wasser wurden 45 ml einer 50%igen Kaliumhydroxydlösung bei 0 C zugetropft.
Das feste Produkt wurde abgenutscht, zweimal mit Wasser verrührt, in Methanol gelöst und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand (2, 5 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigester/Methanol (3 : 1, v/v) als Elutionsmittel gereinigt. Das isolierte 2, 4-Diamino- - 5- [2-methyl-4, 5-bis- (methylthio)-benzyl]-pyrimidin wurde aus Methanol umkristallisiert, Fp. 217 bis 222 C.
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