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Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Amino-7-alkylamino-6-pteridin-N-alkyl-carboxamiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Amino-7-alkylamino-6-pteridin- - N-alkyl-carboxamiden oder deren Salzen, bei welchem 4, 6-Diamino-5-nitroso-pyrimidin mit einem Malonamid, welches in 2-Stellung unsubstituiert ist, kondensiert wird. Zweckmässigerweise hat das Malonamid die allgemeine Formel CHCONHR, worin RI eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe ist.
Erfindungsgemäss erhältliche 4-Amino-7-alkylamino-6-pteridin-carboxamide sind solche der allgemeinen Formel :
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worin R Wasserstoff oder eine der folgenden, gegebenenfalls substituierten Gruppen bedeutet : Alkyl, z. B. niederes Alkyl ; Alkylthio, z. B. niederes Alkylthio ; Aryl, z. B. Phenyl, Halogenphenyl ; oder Thienyl, z. B. 2-Thienyl ; oderAmino, z. B. niedriges Alkylamino, ist ; und Rl gegebenenfalls substituiertes Alkyl, z. B. niederes Alkyl, nieder-Alkoxy-nieder-Alkyl, nieder-Alkylthio-nieder-Alkyl, nieder-Alkylamino-nieder-Alkyl, oder Morpholino-nieder-Alkyl bedeutet. Unter "niederes Alkyl" ist eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen gemeint.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind verhältnismässig hochschmelzende Festkörper, welche in kaltem Wasser im wesentlichen unlöslich sind, jedoch im allgemeinen in polaren Lösungsmitteln, wie niederen Alkanolen, löslich sind. Sie besitzen physikalische Merkmale, wie z. B. NHund Carbonyl-Frequenzen im Infrarotspektrum, die zusammen mit der Natur des zur Herstellung verwendeten Ausgangsmaterials sowie des Syntheseverfahrens ihre Struktur bestätigen. Sie zeigen nach den Standard-Prüfmethoden verschiedene pharmakologische Effekte, insbesondere eine entzündungshemmende, antibakterielle und diuretische Aktivität.
Das neue Verfahren gemäss der Erfindung ist für eine besondere Ausführungsform im untenstehenden Schema A und ganz allgemein im Schema B angegeben ; auf die Bezifferung in Klammer nimmt die nachfolgende Beschreibung Bezug.
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Schema A :
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Schema B :
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In diesen Formeln haben RundR die vorstehend angegebene Bedeutung.
Die 4, 7-Diamino-6-pteridin-carboxamide (3), (7) können hergestellt werden durch Kondensation eines 4, 6-Diamino-5-nitrosopyrimidins mit einem Malonamid, z. B. in einem Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, unter wasserfreien Bedingungen. Es bildet sich nur eine geringe Menge eines 4-Ami- no-7-hydroxy-6-pteridin-carboxamids (4), (8). Es ist überraschend und unerwartet, dass die Kondensationsreaktion in dieser Weise vor sich gehen soll, nämlich in erster Linie mit der Beibehaltung der Aminogruppe des Malonamids und der Eliminierung von Wasser. Es wäre vielmehr zu erwarten gewesen, dass das normale Ergebnis einer Kondensation mit Malonamid in der Eliminierung von Ammoniak und von sehr wenig Wasser unter ausschliesslicher Bildung des 4-Amino-7-hydroxy-6-pteridin-carboxamids (4), (8) bestehen würde.
Die Kondensation wird vorzugsweise bei Rückflusstemperatur des Lösungsmittels und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge eines basischen Katalysators durchgeführt, beispielsweise in Gegenwart eines Alkalimetalls, seiner Alkoxyde oder Alkoxyalkoxyde, vorzugsweise Natriummetall, Natriummethoxyd, Kaliumäthoxyd und Natrium-2-äthoxy-äthoxyd.
Die alsAusgangsstoffe des vorliegenden Verfahrens verwendeten 4-Amino-5-nitroso-pyrimidine und die Malonamide sind allgemein bekannt oder können nach wohlbekannten Verfahren leicht hergestellt werden. Das bevorzugte Herstellungsverfahren für einige der Malonamide ist nachfolgend in den Beispielen wiedergegeben.
Es ist ersichtlich, dass die Kondensationsreaktion mit jedem Malonamid der Formel gemäss Patentanspruch 1 durchgeführt werden kann, solange nur dessen Kohlenstoffatom in 2-Stellung unsubstituiert ist. Die Malonamide können an ihren Stickstoffatomen Substituenten tragen (Schema B ; Ri), wie z. B.
Alkyl bis einschliesslich Hexyl ; Alkoxyalkyl, z. B. Methoxyäthyl, Dialkylaminoalkyl, z. B. Diäthylaminoäthyl ; Morpholinalkyl, z. B. Morpholinäthyl ; Piperidinalkyl, z. B. Piperidinäthyl, und Alkylthioalkyl, z. B. Äthylthioäthyl.
Es ist gleichfalls ersichtlich, dass die vorerwähnte Kondensationsreaktion mit jedem 4,6-Diamino- - 5-nitroso-pyrimidin der Formel gemäss Patentanspruch 1 durchgeführt werden kann. Daher können in 2-Stellung des Ausgangspyrimidins Substituenten vorliegen, wie Wasserstoff, Phenyl, 2- oder3-Thienyl, Alkyl, Halogen-, (nieder) Alkylphenyl, wie z. B. jedoch ohne Beschränkung hierauf :
Trifluormethylphenyl, Halogenphenyl, wie z. B. 0-, p- oder m-Cllorphenyl, Alkoxyphenyl, wie o-, p- oder m-Methoxyphenyl oder Alkylphenyl, wie z. B., jedoch ohne Beschränkung hierauf, o-, poder m-Tolyl.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Malonamid kann hergestellt werden durch Umsetzung eines Dialkylmalonats, z. B. Diäthylmalonat, mit einem Amin der allgemeinen Formel R-NH, in der Rl wie vorstehend definiert ist.
4-Amino-7-alkylamino-6-pteridin-carboxamid oder ein Salz davon können in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger zu pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden. Daher können sie mit den üblichen Exzipienten oder mit andern aktiven Stoffen zu Tabletten oder Kapseln für die orale Verabreichung formuliert werden, oder für parenterale Injektion unter sterilen Bedingungen in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel gelöst werden.
Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können mit organischen oder anorganischen Säuren, wie Fumarsäure, Essigsäure oder Chlorwasserstoffsäure, hergestellt werden.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert.
Beispiel l : Eine Mischung von 32 g 2-Äthoxyäthylamin und 38 g Diäthylmalonat wird während 4 h am Rückfluss erhitzt. Das in der Reaktion gebildete Äthanol wird in einem Umlaufverdampfer entfernt, und der so erhaltene Rückstand wird zur Verfestigung des Produktes abgekühlt ; dieses wird danach aus Äthylacetat umkristallisiert und liefert N, N'-bis (2-Äthoxyäthyl) malonamid, Fp. : 1170C.
6, 64 g 4, 6-Diamino-5-nitroso-2- (2-thienyl)-pyrimidin und 8, 13 g N, N'-bis (2-Äthoxyäthyl) ma - lonamid werden einer Lösung von 0, 4 g Natrium in 400 ml absolutem Äthanol zugefügt. Die Mischung wird unter Rückflussbedingungen während 30 min erhitzt, während welcher Zeit eine geringe Menge eines braunen Niederschlags erhalten wird. Nach Abkühlen wird der Niederschlag durch Filtrieren entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser behandelt und das so erhaltene gelbe Material aus wässerigem Äthanol umkristallisiert ; man erhält 4-Amino- - 7- (2-äthoxyäthylamino)-2- (2-thienyl)-6-pteridin-N- (2-äthoxyäthyl)-carboxamid, Fp. : 140 C.
Beispiel 2 : 75 g 2-Methoxyäthylamin und 80 g Diäthylmalonat werden während 5 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die Lösung wird auf einem Umlaufverdampfer konzentriert ; das verbleibende Öl erstarrt bei Abkühlung. Das Produkt wird aus Benzol kristallisiert und liefert N, N'-bis (2-Methoxy-
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gefügt. Die Mischung wird gerührt und unter Rückfluss während 10 min erhitzt, während welcher Zeit sich ein brauner Niederschlag abschied ; die Mischung wird filtriert und das Filtrat konzentriert, was ein Öl liefert, welches in Äthanol gelöst und danach mit dem 5fachen Volumen Äther behandelt wird. Der
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bedingungen erhitzt. Nach Abkühlen wurde das resultierende Produkt aus Äthylacetat umkristallisiert und ergab N, N'-Di- (n-hexyl) -malonamid, Fp. : 1290C.
4, 30 g 4, 6-Diamino-5-nitroso-2-phenyl-pyrimidin und danach N, NI-Dihexylmalonamid wurden einer Lösung von 0, 2 g Natrium in 400 ml absolutem Äthanol zugesetzt. Die Mischung wurde unter Rühren 1 h am Rückfluss erhitzt, während welcher Zeit sich aus der Lösung langsam ein Niederschlag abschied. Nach Abkühlen wurde der Niederschlag durch Filtrieren entfernt ; das Filtrat in einem Umlaufverdampfer zur Trockne verdampft und 5 g eines Rückstandes, Fp. : 1940C, erhalten, welcher nach Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol 4-Amino-7-hexylamino-2-phenyl-6-pteridin-N-hexyl-carboxamid, Fp. : 1970C, lieferte.
Beispiel 4 : 17, 6 g Diäthylmalonat und 23, 1 g 2-Äthylthioäthylamin wurden unter Rückfluss
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amid wurden einer Lösung von 0,8 g Natrium in 500 ml absolutem Äthanol zugesetzt. Die Mischung wurde unter Rühren am Rückfluss während 30 min erhitzt. Beim Abkühlen schied sich ein gelber Niederschlag ab und wurde durch Filtrieren entfernt. Aus der Mutterlauge schied sich beim Stehenlassen ein weiterer Niederschlag ab. Die vereinigten Niederschläge wurden mit siedendem Wasser extrahiert und
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(2-äthylthioäthylamino)-2-phenyl-6-pteridin-oxyäthyl) malonamid werden einer Lösung von 0, 8 g Natrium in 500 ml absolutem Äthanolzugefügt. Die Mischung wird unter Rühren 15min amRückfluss erhitzt und danach bis zur Bildung einer geringen Menge eines dunklen Niederschlags abgekühlt.
Dieser Festkörper wird durch Filtrieren entfernt und verworfen. Das Filtrat wird im Umlaufverdampfer zur Trockne abgedampft und ergibt 12,3 g eines orange gefärbten Festkörpers. Dieser Festkörper wird mit siedendem Wasser extrahiert und aus Äthanol umkristal-
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(2-methoxyäthyIamino)-2- (2-thienyl)-pteridin-N- (2-methoxyäthyl)--bis(2-diäthylaminoäthyl)malonamid werden einer Lösung von 0, 2 g Natrium in400 mlabsolutem Ätha- nol zugesetzt. Die Mischung wird unter Rühren während 90 min am Rückfluss erhitzt und danach mit 0,8 g Natrium in 20 ml trockenem 2-Äthoxyäthanol behandelt. Die Lösung wurde während 15 min erhitzt, während welcher Zeit sie bernsteinfarben wurde.
Sie wird dann zur Trockne verdampft und der Rückstand mehrmals aus wässerigem Äthanol umkristallisiert, wodurch 4-Amino-7- (2-diäthylamino-
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(2-diäthylaminoäthyl)-carboxamid, Fp. : 190 C,- bis (2-methoxyäthyl) malonamid werden einer Lösung von 0, 89 g Natrium in 500 ml absolutem Äthanol zugesetzt. Die Mischung wird unter Rühren während 15 min am Rückfluss erhitzt, während welcher Zeit sich die Farbe der Mischung nach gelb verändert. Beim Abkühlen fallen 13 g eines gelben Festkörpers aus. Dieses Material wird mit siedendem Wasser extrahiert und aus Äthanol umkristallisiert und ergibt 4-Amino-7- (2-methoxyäthylamino)-2-phenyl-6-pteridin-N-(2-methoxyäthyl)-carboxamid (7,0 g), Fp. : 2340C.
Beispiel8 :7,49g4,6-Diamino-2-(p-chlorphenyl)-5-nitroso-pyrimidinund8,31gN,N'- - bis (2-äthoxyäthyl) malonamid werden einer Lösung von 0, 23 g Natrium in 500 mltrockenem 2 - Ath- oxyäthanol zugesetzt. Die Mischung wird unter Rühren am Rückfluss während 30 min erhitzt und danach 0, 46 g Natrium in 10 ml 2-Äthoxyäthanol der Mischung zugesetzt. Das Erhitzen wird nun während weiterer 5 min fortgesetzt, während welcher Zeit die Farbe der Lösung von grün nach gelb wechselte. Die Lösung wird zur Trockne verdampft und der Rückstand mit 300 ml Wasser behandelt.
Das so erhaltene
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gelbe Material wird durch Filtrieren entfernt und aus Äthanol umkristallisiert, wodurch 4-Amino- - 7- (2-äthoxyäthylamino)-2- (p-chlorphenyl)-6-pteridin-N- (2-äthoxyäthyl)-carboxamid, Fp. : 218 C, erhalten wird.
Beispiel9 :6,45g4,6-Diamino-5-nitroso-2-phenyl-pyrimidinundanschliessend8,0gN,N'- - bis (2-äthoxyäthyl) malonamid werden zu einer Lösung von 0, 2 g Natrium in 400 ml absolutem Äthanol zugesetzt. Die Mischung wird unter Rühren während 1 h am Rückfluss erhitzt, während welcher Zeit die Farbe der Lösung hell bernsteinfarben wurde. Sie wird dann zur, in einem Umlaufverdampfer, Trockne verdampft und der Rückstand mit 100 ml Wasser behandelt ; der resultierende Festkörper (Fp. : 1840C) wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wodurch 4-Amino-7- (2-äthoxyäthylamino) -2- phenyl- - 6-pteridin-N- (2-äthoxyäthyl)-carboxamid, Fp. : 188 C, erhalten wird.
Beispiel 10 : 4, 3g 4, 6-Diamino-5-nitroso-2-phenyl-pyrimidin und anschliessend 6, 6 g N, NI- - bis (2-morpholinoäthyl) malonamid werden einer Lösung von 0, 2 g Natrium in 250 ml absolutem Äthanol zugesetzt. Die Mischung wird unter Rühren während 1 h am Rückfluss erhitzt. Danach wird die Lö-
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oxyäthyl) malonamid wurden einer Lösung von 0, 2 g Natrium in 100 ml trockenem 2-Äthoxyäthanol zugesetzt. Die Mischung wird danach unter Rühren während 30 min am Rückfluss erhitzt.
Die resultierende bernsteinfarbene Lösung wird zur Trockne verdampft und das resultierende Öl mit Wasser behandelt, wodurch ein Festkörper erhalten wird, welcher aus Äthylacetat umkristallisiert wird und 4-Amino (2-äthoxyäthylamino)-2-n-propyl-6-pteridin-N-(2-äthoxyäthyl)-carboxamid, Fp.: 200 C, liefert.
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isp iel 12 : 6, 45 g 4, 6-Diamino-5-nitroso-2-phenyl-pyrimidin und anschliessend 9, 0 g N, NI-zugesetzt. Die Mischung wird unter Rühren während 15 min am Rückfluss erhitzt und danach abgekühlt, um so einen Niederschlag zu erhalten, welcher durch Filtrieren abgetrennt wird.
Das Filtrat wird in einem Umlaufverdampfer zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Wasser behandelt, wodurch ein gelbes Material erhalten wird, welches aus wässerigem Äthanol und danach aus Äthylacetat/Petrol-
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(3-äthoxypropylamino)-2-phenyl-6-pteridin-n- (3-äthoxypropyl) -carboxamid, Fp. : 1570C, liefert.
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