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Verfahren zur Herstellung von 2,4,7-Triaminopteridinen Es ist bekannt,
daß das 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin bei Tieren und Menschen eine erhöhte Diurese
bewirkt (vgl. Wie bei haus und Mitarbeiter, Fed. Proc., 20, S.409 [1961]; Crosley
und Mitarbeiter, Fed. Proc., 20, S.410 [1961]; Laragh und Mitarbeiter, Fed. Proc.,
20, S. 410 [1961]; H e r k e n und Mitarbeiter, Klin. Wochenschr., 39, S. 1205 [1961];
Druck und Mitarbeiter, Klin.
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Wochenschr., 39, S. 1300 [1961D.
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Es sind auch andere 2,4,7-Triamino-pteridine bekannt, welche in 6-Stellung
einen substituierten Phenylrest oder den Thienyl-, Naphthyl-, Carboxy-oder Carbamylrest
enthalten (vgl. Sp i c k e t t und T i m m i s, Journ. Chem. Soc., 1954, S. 2887,
und OsdeneundTimmis,Journ.Chem.Soc., 1955, S. 2036).
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Ferner ist das 2,4,7-Triamino-6-sulfamylpteridin in der USA.-Patentschrift
2 978 482 beschrieben.
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Die Erfindung betrifft nun die Herstellung von 2,4,7-Triamino-pteridinen
der allgemeinen Formel
in der R einen Furyl-(2)-rest, einen in 3-, 4- oder 6-Stellung durch eine Methylgruppe
oder in 6-Stellung durch eine Athylgruppe substituierten Ai-Cyclohexenylrest oder
einen #1-Cyclopentenyl-, #1-Cycloheptenyl- oder #1-Cyclooctenylrest darstellt, und
von ihren Salzen.
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Die neuen Verbindungen besitzen harntreibende Wirkung, welche besonders
deutlich bei den Verbindungen hervortritt, in denen R einen #1-Cyclopentenyl-, Al-Cycloheptenyl-
oder Furyl-(2)-rest bedeutet.
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Die neuen Verbindungen besitzen etwa gleiche natriuretische Wirksamkeit,
wie sich aus einem Vergleich der Erhöhung des Verhältnisses Natriumausscheidung
Kaliumausscheidung bei oraler Verabreichung an Ratten in einer Dosis von 1,5 mg
pro Ratte ergibt. Die DL50-Werte wurden an Albinomäusen ermittelt und nach Bliss
, Quart. Journ. Pharm., 11, S. 192 [1938], errechnet.
| Na/K behandelte Tiere |
| R Tiere Bestimmungen Toxizität DL50 |
| Na/K Kontrolltiere |
| mg/kg |
| #1-Cyclopentenyl ....................... 20 10 1,99 1348 |
| #1-Cycloheptenyl ....................... 20 10 1,96 1255 |
| Furyl-(2) .............................. 20 10 2,32 >5000 |
| 3-Methyl-#1-cyclohexenyl ................ 20 10 2,15 2500 |
| #1-Cyclooctenyl ........................ 20 10 1,87 1350 |
Die pharmakologischen Eigenschaften von 2,4,7-Triamino-6-[furyl-(2')]-pteridin-formiat
(I) und von 2,4,7-Triamino-6phenyl-pteridin (II) wurden miteinander verglichen.
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Diuretische Wirkung In Tabelle I sind die bei Rattenversuchen erzielten
Ergebnisse zusammengefaßt. Den seit 15 Stunden nüchternen Tieren werden 2,5 ccm
0,9%ige wäßrige Natriumchloridlösung intraperitoneal zugeführt, während die Substanzen
jeweils in wäßriger Suspension oral verabreicht wurden. Nach 5 Stunden wurde der
Harn analysiert.
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Tabelle I
| 1 II |
| mkg per os mg/kg per os Tiere Bestimmungen |
| O 0 15 5 |
| 10 0 15 5 |
| 0 10 15 5 |
Mittlere ausgeschieden Mengen bei drei Ratten in Mikroäquivalenten Na/K
| C1 Na K |
| 560 256 370 0,69 |
| 950 1014 266 3,81 |
| 940 950 231 4,11 |
Aus Tabelle 1 geht hervor, daß die Verbindung 1 in einer Dosis von 10 mg(kg eine
Wirksamkeit besitzt, welche jener der Verbindung II entspricht.
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Die Natriumausscheidung wird um fast das 4fache erhöht, und die Kaliumausscheidung
wird um 28°lo verringert. Das Na/K-Verhältnis erreicht somit einen besonders hohen
Wert.
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Die Tabelle II zeigt die Erhöhung der Wirkung der Verbindungen 1
und II durch SChlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd bei Ratten unter
gleichen Versuchsbedingungen.
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Tabelle II
| 6-Chlor-7-sulfamyl- |
| I II |
| 1,2,4-benzothia- Bestim- |
| Tiere |
| diazin- mungen |
| per os per os |
| 1,1-dioxyd per os |
| mg/Ratte mg/Ratte |
| 0 0 0 20 10 |
| 1 0 @ 20 10 |
| 1 1 0 20 10 |
| 1 0 1 20 10 |
Mittlere ausgeschiedene Mengen bei zwei Ratten in Mikroäquivalenten Na/K
| Cl Na K |
| 480 348 2l7 1,60 |
| 955 826 295 2,80 |
| 1250 1284 196 6,55 |
| 1500 1293 208,5 6,21 |
Die Tabelle II ist sehr charakteristisch für die natriuretische Wirkung der Verbindungen
I und II, denn die Kaliumausscheidung ist dem Kontrollwert gleich, und die Natriumausscheidung
wird erhöht.
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Dabei ist Verbindung I ebenso aktiv wie Verbindung II
Toxizität Die
Versuche zeigen die sehr geringe Toxizität der Verbindung I im Vergleich zu jener
der Verbindung II.
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Bei Albinomäusen (mit einem durchschnittlichen Gewicht von 16g) beträgt
die orale DL50 der Verbindung 1 nach Stägiger Beobachtung mehr als 5000 mg/kg. Unter
den gleichen Bedingungen beträgt die DL50 der Verbindung II 1000 mg/kg (berechnet
nach dem Verfahren von B l i s s).
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Bei der 150 g schweren Wistar-Ratte wird eine einzelne Dosis von
2,5 g der Verbindung 1 auf oralem Wege sehr gut vertragen; während der 15tägigen
Beobachtung wird weder Sterblichkeit noch Abmagerung festgestellt. Unter diesen
Bedingungen beträgt die tödliche Mindestdosis der Verbindung II 1 g/kg.
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Bei täglicher Verabreichung von 1 und 2 mg der Verbindung 1 pro Ratte
(intraperitoneal) und von 100 mg pro Kaninchen (per os) wurde während 2 Monaten
keine makroskopische oder mikroskopische Veränderung der Leber, der Nebennieren
bei der Ratte, der Magenschleimhaut, der Blutzellen und des Knochenmarkes festgestellt.
Lediglich eine geringfügige Erweiterung von einigen Gefäßen, die die Niere umgeben,
wurde festgestellt. Unter den gleichen Bedingungen führt die Verbindung II zu deutlicheren
und zahlreicheren Veränderungen, welche oft das gesamte umgebende Geläßsystem erfassen.
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Die neuen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man in an
sich bekannter Weise ein Acetonitril der allgemeinen Formel R-C112-CN in Gegenwart
eines Alkalialkoholats mit 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyrimidin der Formel
umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Pteridine mit Säuren in ihre
Salze überführt.
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Zur Salzbildung geeignete Säuren sind z. B.
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Phosphor-, Methansulfon-, Ameisen-, Essig-, Brenztrauben-, Malein-
und Weinsäure.
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Beispiel 1 a) 2,4,7-Triamino-6-(4'-methyl-@-cyclohexenyl)-pteridin-acetat
Man löst 0,7 g Natrium in 160 ccm 2-Athoxyäthanol und setzt dieser Lösung 2 g 2,4,6-Triamino-5-nitroso-pyrimidin
und 2g (4-Methyl-4l-cyclohexenyl)-acetonitril zu. Das Gemisch wird 2 Stunden
unter
Rückfluß auf einem DIbad erhitzt. Danach wird das 2-Äthoxyäthanol im Vakuum verdampft,
und dem Rückstand werden 100 ccm kaltes Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur
abgekühlt, die entstandenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser gewaschen.
Dann löst man die Kristalle in warmer 100/oiger Essigsäure, entfärbt die Lösung
durch Kohle und filtriert die noch warme Lösung. Das warme Filtrat wird durch 10%iges
Ammoniak neutralisiert, auf Raumtemperatur abgekühlt, und die entstandenen Kristalle
werden abfiltriert. Diese Kristalle werden aus 100ioiger Essigsäure umkristallisiert.
Man erhält auf diese Weise 0,9 g des gewünschten Acetats, welches über 320°C schmilzt.
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Auf analoge Weise werden folgende Verbindungen hergestellt: b) 2,4.7-Triamino-6-(3'-methyl-
l1-cyclohexenyl)-pteridin-acetat
F. über 320°C. c) 2,4,7-Triamino-6-(#1-cycloheptenyl)-pteridinacetat
F. über 320°C. d) 2,4,7-Triamino-6-(6'-äthyl-#1-cyclohexenyl)-pteridin-acetat
F. über 320°C. e) 2,4,7-Triamino-6-(6'-methyl-11-cyclohexenyl)-pteridin-acetat
F. über 320°C.
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Beispiel 2 a) 2,4,7-Triamino-6-[furyl-(2')]-pteridin-formiat
Man löst 0,4 g Natrium in 160 ccm 2-Äthoxyäthanol und setzt dieser Lösung 2 g frisch
destilliertes 2,4,6-Triamino-5-nitroso-pyrimidin und 1,4 g [Furyl-(2')]-acetonitril
zu. Das Gemisch wird 11/2 Stunden unter Rückfluß auf einem ölbad erhitzt. Man verdampft
das 2-Äthoxyäthanol im Vakuum (15 bis 40 mm Hg) und unter Erhitzen im Wasserbad.
Man setzt dem Rückstand 50 ccm Wasser zu, filtriert das rohe 2,4,7-Triamino-6-[furyl-(2')]-pteridin
ab und kristallisiert es aus 100ioiger wäßriger Ameisensäure um. Auf diese Weise
erhält man 2 g 2,4,7-Triamino-6-[furyl-(2')]-pteridin-formiat, welches bei 283 bis
284°C unter Zersetzung schmilzt. Bei einer Konzentration von 5 mg in 1000 ccm Wasser
zeigt dieses Salz im Ultraviolettspektrum ein Absorptionsmaximum bei 395 mµ und
ein Minimum bei 33ß mµ. b) Durch Lösen des 2,4,7-Triamino-6-[furyl-(2')]-pteridin-formiats
in kochendem Wasser, Einstellen der Lösung auf einen pH-Wert im alkalischen Bereich,
Abkühlen und Filtrieren der ausgeschiedenen Kristalle erhält man das 2,4,7-Triamino-6-[furyl-(2')]-pteridin,
welches über 300°C schmilzt. c) Durch Lösen von 2,4,7-Triamino-6-[furyl-(2')] pteridin
in einer warmen wäßrigen Weinsäurelösung, Abkühlen und Filtrieren des Niedeerschlags
erhält man das 2,4,7-Triamino-6-[furyl-(2')]-pteridin-tartrat, welches bei 258°C
unter Zersetzung schmilzt.
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Auf ähnliche Weise erhält man: d) das Acetat, welches über 300°C schmilzt,
e) das Phosphat, welches über 300°C schmilzt, f) das Methansulfonat, welches über
300°C schmilzt, g) das Maleat, welches bei 258 OC unter Zersetzung schmilzt, h)
das Brenztraubensäuresalz, welches bei 235°C unter Zersetzung schmilzt.
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Alle diese Salze enthalten ein Säuremolekül. Das Phosphat, das Methansulfonat
und das Brenztraubensäuresalz schienen als Monohydrate zu kristallisieren.
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Beispiel 3 2,4,7-Triamino-6-( l1-cyclopentenyl)-pteridin-formiat
Man erhält diese Verbindung nach der im Beispiel 2 angegebenen Arbeitsweise unter
Verwendung
von (#1-Cyclopentenyl)-acetonitril und 2,4,6-Triamino-5-nitroso-pyrimidin
als Ausgangsstoffe. Sein Schmelzpunkt liegt bei 265 bis 270°C. Die Ausbeute beträgt
62%.
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Beispiel 4 2,4,7-Triamino-6-(Al-cyclooctenyl)-pteridin-fortniat Man
erhält diese Verbindung nach der im Beispiel 2 angegebenen Arbeitsweise, wenn man
als Ausgangsmaterial (dl-Cyclooctenyl)-acetonitril und 2,4,6-Triamino-5-nitroso-pyrimidin
verwendet. Sein Schmelzpunkt liegt bei 329"C. Die Ausbeute beträgt 550/o.