<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von 0, S-Dialkoxycarbonylthiaminen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 0, S-Dialkoxycarbonylthiaminen, insbesondere von O, S-Diäthoxycarbonylthiaminen.
Diese genannten O. S-Dialkoxycarbonylthiamine können durch die folgende Formel veranschaulicht werden :
EMI1.1
worin Rund Ri jedes ein Niederalkyl, vorzugsweise ein Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Iso-propyl und n-Butyl, bedeuten.
Seitdem über das Thiamin von Thioltypus durch Zima und Mitarb. (Zima und Mitarb. : Ber. 73,941 [1940]), berichtet wurde, sind einige Thiaminderivate vom Thioltypus mit einer schnellen und verlängerten Vitamin B,-Wirksamkeit synthetisiert worden. Diese Verbindungen können durch die folgenden Formeln dargestellt werden :
EMI1.2
Thiamin vom Thioltypus (Die mit der punktierten Linie umgebende Teilstruktur in der oben angeführten Formel wird in der vorliegenden Beschreibung im weiteren mit dem Ausdruck"Thia"benannt.)
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
EMI3.2
pylrest ist, im Handel als ein aktives Vitamin Bi-Mittel, mit einer schnellen und verlängerten Vitamin Bl-Wirksamkeit, bekannt.
Dagegen ist es bekannt, dass die folgenden Thiaminderivate vom Thioltypus keine oder nur eine kleine Vitamin B-Wirksamkeit aufweisen :
EMI3.3
usw.
Von diesen Verbindungen sind die S-Alkoxycarbonyl-O-arylcarbonylthiamine der Formel 0 in der chemischen Struktur verhältnismässig den 0, S-Dialkoxycarbonyl-thiaminen der Formel I ähnlich, wogegen das erstere, z. B. das S-Äthoxycarbonyl-O-benzoylthiamin, nur eine kleine Vitamin Bl- Wirksam- keit aufweist (Shirakawa : J. Pharm. Soc. Japan, 74, 367 [1954]; Matsukawa: Yakugaku Kenkyu, 28,427 [1956]).
Es wurde gefunden, dass die 0, S-Dialkoxycarbonylthiamine der Formel I unerwarteterweise eine ausgezeichnete Vitamin Bl-Wirksamkeit, trotz der Ähnlichkeit in der chemischen Struktur zu den S-Alkoxy- carbonyl-O-arylcarbonylthiaminen der Formel 0, zeigen. Überdiessollbemerktwerden. dass die 0, S-Di- alkoxycarbonylthiamine der Formel I im allgemeinen in einer höheren Konzentration im Blut zurückbehalten werden als das Thiamin-propyl-disulfid (TPD), und welches letztere als eines der aktiven Vitamin Bl-Mittel, wegen seiner verlängerten Wirksamkeit bei oraler Verabreichung in verhältnismässig gro- ssen Mengen, bekannt ist.
Die Aufgabenstellung, die der Erfindung zugrunde liegt, besteht somit in der Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von neuen Thiaminderivaten vom Thioltypus, welche eine schnelle und verlängerte Vitamin Be Wirksamkeit aufweisen und sich für die orale Verabreichung in grösseren Mengen eignen.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht werden ;
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
EMI4.2
oxycarbonylthiamine können S-Methoxycarbonylthiamine, S-Äthoxycarbonylthiamine, S-Propoxycarbonylthiamine, S-Butoxycarbonylthiamine usw. genannt werden.
Das vorliegende erfindungsgemässe Verfahren kann so durchgeführt werden, dass man S-Alkoxycarbonylthiamin II mit mindestens einer äquimolekularen Menge eines Alkyl-halogenocarbonats in einem inerten organischen Lösungsmittel, in Gegenwart von mindestens einer äquimolekularen Menge eines basischen Katalysators, behandelt.
Als Beispiele des organischen Lösungsmittels können genannt werden ein Niederalkanol, wie Methanol und Äthanol, Chloroform, Dichlormethan, Dichloräthan, Trichloräthan, Aceton, Dioxan und ein Gemisch derselben.
Als basischer Katalysator kann beispielsweise ein Alkalimetall, wie metallisches Natrium, ein Alkalimetallalkoxyd, wie Natriummethoxyd, Natriumäthoxyd, Natriumpropoxyd, Kaliumäthoxyd und Kaliumbutoxyd und ein tert. Amin, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Dimethylanilin und Pyridin angeführt werden. Für die erfolgreiche Durchführung der Reaktion ist es notwendig, mindestens eine molare Menge des basischen Katalysators zu verwenden ; ein Überschuss des Katalysators führt zur Verunreinigung des Produktes mit, durch Reaktion des Katalysators mit dem genannten. dieAlkoxycarbonylgrup- pe einführenden Mitteln, erhaltenen Produkten.
Im allgemeinen wird für das Reaktionsverfahren vorzugsweise, im Hinblick auf den Reaktionsvorgang, Alkalimetallalkoxyd verwendet.
Die Reaktionstemperatur kann in Abhängigkeit vom verwendeten Reaktionslösungsmittel gewählt wer- den. Im allgemeinen wird die Reaktion unter Rückfluss bei einer Temperatur von 30bis 600C, vorzugsweise bei 40-500C, durchgeführt.
Es soll bemerkt werden, dass im vorliegenden erfindungsgemässen Verfahren eine Umlagerungsreaktion, vor einer Einführung einer Alkoxycarbonylgruppe, auf folgende Weise stattfindet :
EMI4.3
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
Die so erzeugten 0, S- Dialkoxycarbonylthiamine I können leicht im rohen Zustand aus dem Reaktionsgemisch, auf bekannte Weise, z. B. mittels eines Lösungsmittel-Verfahrens, gewonnen werden ; diese Verbindungen sind aber manchmal in freiem Zustand schwer kristallisierbar. Deshalb werden sie im allgemeinen, zwecks Reinigung, in Form des Hydrochlorids kristallisiert.
Zu diesem Zwecke wird empfohlen, diese Operation so durchzuführen, dass man das rohe Produkt mit Chlorwasserstoffsäure in Gegenwart von Chloroform im Laufe der Gewinnung des produktes aus dem Reaktionsgemisch behandelt. Zum Beispiel kann die Lösung des rohen Produktes in Chloroform mit Chlorwasserstoffsäure, gewöhnlich mit einer 3 bis 15%igen verdünnten Chlorwasserstoffsäure, geschüttelt werden. Das Produkt wird in das Hydrochlorid, welches in Chloroform löslich ist, konvertiert, währenddem die Verunreinigungen inderChlorwas- serstoffsäure-Phase zurückbehalten werden. Das so erhaltene Hydrochlorid wird leicht kristallisiert und, gemäss einem üblichen Kristallisationsvorgang, gereinigt.
Die Kristalle des Hydrochlorids können manchmal etwas Kristallwasser enthalten. Die Konversion des Hydrochlorids in die freie Base kann so erreicht werden, dass man z. B. das Hydrochlorid in Wasser löst, den PH der Lösung auf etwa 7 einstellt, wobei die Kristalle der freien Base ausfallen, und die niedergeschlagenen Kristalle sammelt ; oder dass man das Hydrochlorid in Wasser löst, die Lösung mit Chloroform in Gegenwart von Natriumbicarbonat schüttelt und das Lösungsmittel aus der Chloroform-Phase abdampft, wobei die freie Base erhalten wird.
EMI5.2
S-Dialkoxycarbonylthiamine der Formelden ; 2. diese Tendenz ist ausgeprägter bei grösseren Dosierungen, z. B. 100 mg als Thiaminchlorid- - hydrochlorid pro kg an Körpergewicht ; und
EMI5.3
Die Testergebnisse der mit diesen Verbindungen durchgeführten Versuche an Tieren und an Menschen sind in den Tabellen I - IV, in Vergleich mit einigen im Handel erhältlichen aktiven Vitamin Bl-Mit- teln, aufgetragen. In diesen Tabellen sind die erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen mit einem* bezeichnet.
<Desc/Clms Page number 6>
Tabelle I (Versuche an Tieren)
EMI6.1
<tb>
<tb> Vitamin <SEP> B1- <SEP> Konzentration <SEP> im <SEP> Blut <SEP> bei <SEP> einer
<tb> gewissen <SEP> Zeit <SEP> nach <SEP> oraler <SEP> Verabreichung.
<tb>
Vitamin <SEP> Bl-Konzentration <SEP> im <SEP> Blut
<tb> y/dl
<tb> Zeit <SEP> in <SEP> h <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> 8
<tb> Thiaminchlorid-hydrochlorid <SEP> 22,2 <SEP> 24, <SEP> 2 <SEP> 27,5 <SEP> 32, <SEP> 9 <SEP> 34, <SEP> 4 <SEP> 28,7
<tb> Thiaminpropyl-disulfid <SEP> 23, <SEP> 1 <SEP> 38. <SEP> 9 <SEP> 50, <SEP> 9 <SEP> 62,9 <SEP> 52,3 <SEP> 39, <SEP> 7
<tb> 0, <SEP> S-Dimethoxycarbonyl- <SEP> *) <SEP> 22,1 <SEP> 62,1 <SEP> 81,2 <SEP> 74, <SEP> 4 <SEP> 62,2 <SEP> 44,0
<tb> thiamin-hydrochlorid
<tb> O. <SEP> S-Diäthoxycarbonyl- <SEP> *) <SEP> 22, <SEP> 2 <SEP> 26, <SEP> 7 <SEP> 44, <SEP> 7 <SEP> 84, <SEP> 7 <SEP> 75, <SEP> 8 <SEP> 65,0
<tb> tlúamin- <SEP> hydrochlorid <SEP> - <SEP>
<tb> hydrat
<tb> O.
<SEP> S-Dibutoxycarbonyl-23, <SEP> 1 <SEP> 32, <SEP> 6 <SEP> 45, <SEP> 0 <SEP> 62,6 <SEP> 60,8 <SEP> 52, <SEP> 1 <SEP>
<tb> thiamin-hydrochloridhydrat
<tb> O-Äthoxycarbonyl-S-butoxy- <SEP> *) <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 44, <SEP> 5 <SEP> 60,6 <SEP> 73, <SEP> 1 <SEP> 72, <SEP> 1 <SEP> 61,6
<tb> carbonylthiamin-hydrochlorid-hydrat
<tb> O-Butoxycarbonyl-S-äthoxy- <SEP> *) <SEP> 22,1 <SEP> 46,2 <SEP> 61,2 <SEP> 67, <SEP> 2 <SEP> 58, <SEP> 8 <SEP> 53, <SEP> 0
<tb> carbonylthiamin- <SEP> hydro- <SEP>
<tb> chlorid-hydrat
<tb>
Jede der testierten Verbindungen, in einer Menge von 5 mg bezogen auf Thiaminchlorid-hydrochlorid/kg Körpergewicht, wurde oral jedem der testierten Kaninchen verabreicht.
Es wurde somit gezeigt, dass die 0, S- Dialkoxycarbonylthiamine I vom Darmkanal besser als Thiaminpropyl-disulfid absorbiert werden, und dass die ersteren ihre Vitamin B.-Aktivität eine längere Zeit als die letzteren aufrecht erhalten.
Tabelle II (Versuche an Tieren)
EMI6.2
<tb>
<tb> Vitamin <SEP> Bl-Konzentration <SEP> im <SEP> Blut <SEP> bei <SEP> einer <SEP> gewissen <SEP> Zeit <SEP> nach <SEP> oraler <SEP> Verabreichung <SEP> in <SEP> verschiedenen <SEP> grösseren <SEP> Dosierungen.
<tb>
Dosis <SEP> (mg <SEP> als <SEP> Vitamin <SEP> Bl- <SEP> Konzentration <SEP> im <SEP> Blut <SEP>
<tb> Thiaminchlo-Verbindungen <SEP> y/dl <SEP>
<tb> rid-hydrochlo- <SEP> Zeit <SEP> in <SEP> h <SEP>
<tb> rid/kg <SEP> Körpergewicht) <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> 8 <SEP>
<tb> Thiaminchlorid <SEP> - <SEP> hydrochlorid <SEP> 19 <SEP> 24 <SEP> 32 <SEP> 35 <SEP> 29
<tb> 10 <SEP> 0, <SEP> S-Diäthoxycarbonylthiamin- <SEP> 23 <SEP> 112 <SEP> 150 <SEP> 172 <SEP> 140
<tb> hydrochloridhydrat <SEP> *)
<tb>
<Desc/Clms Page number 7>
T a b e l l e II (Fortsetzung) (Versuche an Tieren)
EMI7.1
<tb>
<tb> Vitamin <SEP> Bl-Konzentration <SEP> im <SEP> Blut <SEP> bei <SEP> einer <SEP> gewissen <SEP> Zeit <SEP> nach <SEP> oraler <SEP> Verabreichung <SEP> in <SEP> verschiedenen <SEP> grösseren <SEP> Dosierungen.
<tb>
Dosis <SEP> (mg <SEP> als <SEP> Vitamin <SEP> B1-Konzentrationim <SEP> Blut <SEP>
<tb> Thiaminchlo-Verbindungen <SEP> y/dl <SEP>
<tb> rid-hydrochlo- <SEP> Zeit <SEP> in <SEP> h
<tb> rid/kg <SEP> Körpergewicht) <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> 8 <SEP>
<tb> Thiaminchlorid-hydrochlorid <SEP> 20 <SEP> 41 <SEP> 47 <SEP> 39 <SEP> 35
<tb> 20 <SEP> O, <SEP> S-Diäthoxycarbonylthiamin- <SEP> 22 <SEP> 182 <SEP> 271 <SEP> 280 <SEP> 211
<tb> hydrochloridhydrat <SEP> *)
<tb> Thiaminchlorid-hydrochlorid <SEP> 23 <SEP> 49 <SEP> 60 <SEP> 58 <SEP> 49
<tb> 50 <SEP> 0, <SEP> S-Diäthoxycarbonylthiamin- <SEP> 26 <SEP> 400 <SEP> 625 <SEP> 765 <SEP> 660
<tb> hydrochloridhydrat <SEP> *) <SEP>
<tb>
Als Tiere zum Testieren wurden Kaninchen verwendet.
Aus dieser Tabelle kann die Tendenz, die 0, S-Dialkoxycarbonylthiamine I im Blut zurückzubehalten, im Verhältnis zu der Grösse der Dosierungen, ersehen werden. Im Gegensatz dazu kann das Thiaminchlorid-hydrochlorid nicht in einer höheren Vitamin Bl-Konzentration im Blut aufrecht erhalten werden, auch wenn die Dosis stark erhöht wird.
Tabelle III (Klinische Versuche)
EMI7.2
<tb>
<tb> Vitamin <SEP> Bi-Konzentration <SEP> im <SEP> Blut <SEP> 3 <SEP> h <SEP> nach <SEP> oraler
<tb> Verabreichung <SEP> bei <SEP> verschiedenen <SEP> grösseren <SEP> Dosierungen. <SEP>
<tb>
Verbindungen <SEP> Vitamin <SEP> B-Konzentration <SEP> im <SEP> Blut
<tb> y/dl
<tb> Dosis <SEP> (mg <SEP> als <SEP> Thiaminchlorid-hydrochlorid <SEP> per <SEP> menschliches <SEP> Individuum
<tb> 20 <SEP> 30 <SEP> 50 <SEP> 100
<tb> Thiaminchlorid-vor <SEP> Verabreichung <SEP> 5,8 <SEP> 7,7 <SEP> 7, <SEP> 0
<tb> hydrochlorid <SEP> 3 <SEP> h <SEP> nach <SEP> Verab- <SEP> 10. <SEP> 6 <SEP> 9, <SEP> 4 <SEP> 8, <SEP> 8
<tb> reichung
<tb> Thiamin-propyl-vor <SEP> Verabreichung <SEP> 5, <SEP> 5 <SEP> 12,3 <SEP> 7, <SEP> 2
<tb> disulfid <SEP> 3 <SEP> h <SEP> nach <SEP> Verab- <SEP> 28, <SEP> 5 <SEP> 23, <SEP> 5 <SEP> 15, <SEP> 8
<tb> reichung
<tb> 0-Benzoyl-vor <SEP> Verabreichung-8, <SEP> 0-5.
<SEP> 0
<tb> thiamin-disulfid <SEP> 3 <SEP> h <SEP> nach <SEP> Verab- <SEP> - <SEP> 15,2 <SEP> - <SEP> 27,8
<tb> reichung
<tb>
<Desc/Clms Page number 8>
Tabelle III (Fortsetzung) (Klinische Versuche)
EMI8.1
<tb>
<tb> Vitamin <SEP> B1-Konzentration <SEP> im <SEP> Blut <SEP> 3 <SEP> h <SEP> nach <SEP> oraler
<tb> Verabreichung <SEP> bei <SEP> verschiedenen <SEP> grösseren <SEP> Dosierungen.
<tb>
Verbindungen <SEP> Vitamin <SEP> Bl-Konzentration <SEP> im <SEP> Blut
<tb> y/dl
<tb> Dosis <SEP> (mg <SEP> als <SEP> Thiaminchlorid-hydrochlorid <SEP> per <SEP> menschliches <SEP> Individuum
<tb> 20 <SEP> 30 <SEP> 50 <SEP> 100
<tb> S-Benzoyl-vor <SEP> Verabreichung-11, <SEP> 2 <SEP> 9, <SEP> 1 <SEP> 6,2
<tb> thiamin-O- <SEP> 3 <SEP> h <SEP> nach <SEP> Verab- <SEP> - <SEP> 23,4 <SEP> 16,0 <SEP> 32,2
<tb> monophosphat <SEP> reichung
<tb> O, <SEP> S-Diäthoxy- <SEP> vor <SEP> Verabreichtung <SEP> 11,8 <SEP> - <SEP> 7,0 <SEP> 5,0
<tb> carbonylthia- <SEP> 3 <SEP> h <SEP> nach <SEP> Verab- <SEP> 17,5 <SEP> - <SEP> 30,0 <SEP> 46,0
<tb> min-hydro- <SEP> reichung
<tb> chlorid-hydrat <SEP> *)
<tb>
Aus dieser Tabelle ist zu ersehen, dass die O,
S- Dialkoxycarbonylthiamine I die höchste Vitamin BlKonzentration im Blut aufrechterhalten können. im Verhältnis zu bekannten aktiven Vitamin B1-Mitteln. nach oraler Verabreichung an menschliche Individuen in starken Dosierungen.
Tabelle IV (Klinische Versuche)
EMI8.2
<tb>
<tb> Vitamin <SEP> B1-Exkretion <SEP> im <SEP> Urin <SEP> 24 <SEP> h <SEP> nach <SEP> oraler
<tb> Verabreichung <SEP> einer <SEP> Vielfalt <SEP> von <SEP> hohen <SEP> Dosierungen.
<tb>
Verbindungen <SEP> Menge <SEP> des <SEP> innerhalb <SEP> von <SEP> 24 <SEP> h <SEP> in <SEP> mg
<tb> abgesonderten <SEP> Vitamin <SEP> B <SEP> 1 <SEP>
<tb> Dosis <SEP> (mg <SEP> als <SEP> Thiaminchlorid-hydrochlorid <SEP> per <SEP> menschliches <SEP> Individuum)
<tb> 20 <SEP> 25 <SEP> 30 <SEP> 50 <SEP> 100
<tb> Thiaminchloridhydrochlorid <SEP> 1,33 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> Thiaminpropyl-disulfid <SEP> 4, <SEP> 50-4, <SEP> 19 <SEP> 12,4 <SEP> 25, <SEP> 7
<tb> O-Benzoylthiamin-disulfid <SEP> 3,49 <SEP> 2,71 <SEP> 5,09 <SEP> 5, <SEP> 3 <SEP> 23,5
<tb> S-Benzoylthiamin-0-monophosphat <SEP> 2,51 <SEP> 8,71 <SEP> 4,39 <SEP> 6, <SEP> 9 <SEP> 21,4
<tb> 0, <SEP> S-Di thoxycarbonylthiamin- <SEP> 4, <SEP> 29 <SEP> 4, <SEP> 47--33, <SEP> 2
<tb> hydrochlorid-hydrat
<tb>
Aus dieser Tabelle ist klar zu ersehen, dass die 0, S-Dialkoxycarbonylthiamine I,
bei oraler Verabreichung, leichter absorbiert werden, als Thiaminchlorid-hydrochlorid und einige andere aktive Vitamin B-Mittel.
Die erfindungsgemäss erzeugten 0. S-Dialkoxycarbonylthiamine I sind bedeutend weniger toxisch als Thiaminchlorid-hydrochlorid. Bei Mäusen als Versuchstiere wurde z. B. festgestellt, dass LDso (tödliche
<Desc/Clms Page number 9>
Dosis) von Diäthoxycarbonylthiamin - hydrochlorid - hydrat, verabreicht durch intravenöse Injektion,
441. 6 mg/kg Körpergewicht und jene von Thiaminchlorid-hydrochlorid 94, 8 mg/kg Körpergewicht be- trägt.
Wie oben angeführt sind die O. S-Dialkoxycarbonylthiamine als aktive Vitamin Bl-Mittel nützlich, die sich insbesondere für orale Verabreichung in grösseren Dosierungen eignen. Diese Verbindungen kön-
EMI9.1
Wege der Injektion erreicht wurde.
Obschon die 0, S-Dialkoxycarbonylthiamine I und die nicht toxischen Salze derselben in gleichwertiger Weise als aktive Vitamin BI-Mittel nützlich sind, ist doch das 0, S-Diäthoxycarbonylthiamin, wegen seiner Stabilität bei der pharmazeutischen Präparierung, das zum praktischen Gebrauch am mei- sten geeignete Mittel. Es werden infolgedessen einige physikochemische Eigenschaften des 0, S-Di- äthoxycarbonylthiamins weiter unten angeführt.
Das 0, S-Diäthoxycarbonylthiamin wird gewöhnlich als Hydrochlorid-hydrat nach Reinigung erhalten.
1. Struktur :
EMI9.2
Molekulargewicht = 480,97
2. Aussehen :
Geruchlose und farblose Prismen, F = 120-121 C. Freie Base : Geruchlose und farblose Prismen mit F = 113, 5-114, 50C.
3. Löslichkeit :
1 g des Hydrochlorid - hydrats ist in 4, 2 ml destilliertem Wasser bei 240C löslich. Leicht löslich in Chloroform und Methanol, löslich in Pyridin und Äthanol, gering löslich in Äthylacetat, Aceton und Dioxan und unlöslich in Äther und Benzol bei Zimmertemperatur, d. i. bei etwa 20 C. Freie Base : Leicht löslich in Chloroform und Methanol, löslich in Aceton, Äthanol, Äthylacetat und Äther und gering löslich in Wasser bei Zimmertemperatur, d. i. bei etwa 200C.
4. Stabilität :
Das Hydrochlorid-hydrat und seine festen Präparate sind während einer längeren Zeit beim Aufbewahren bei Zimmertemperatur, etwa 20 C, unter Ausschluss von Feuchtigkeit, stabil. Die auf die Stabilität sich beziehenden experimentellen Angaben sind in den Tabellen V und VI angeführt.
Tabelle V
EMI9.3
<tb>
<tb> Stabilität <SEP> der <SEP> mit <SEP> Shellac <SEP> Uberzogenen <SEP> Tabletten.
<tb>
Mengen <SEP> des <SEP> Bestand-Verbindungen <SEP> übriggebliebene <SEP> Menge <SEP> in <SEP> %
<tb> teiles <SEP> in <SEP> jeder <SEP> Tablette <SEP> Bedingung <SEP>
<tb> Bedingung
<tb> aufbewahrt <SEP> während <SEP> aufbewahrt <SEP> während
<tb> 3 <SEP> Monaten <SEP> bei <SEP> 370C <SEP> 1 <SEP> Monat <SEP> bei <SEP> 370C
<tb> mit <SEP> Silicagel <SEP> bei <SEP> 750/0iger <SEP> Feuch- <SEP>
<tb> tigkeit
<tb> 5 <SEP> mg <SEP> Thiaminchlorid- <SEP> 96,2 <SEP> 94,5
<tb> hydrochlorid
<tb> 0, <SEP> S-Diäthoxy- <SEP> 95, <SEP> 2 <SEP> 94,4
<tb> carbonylthiaminhydrochlorid-hydrat
<tb>
<Desc/Clms Page number 10>
Tabelle V (Fortsetzung)
EMI10.1
<tb>
<tb> Stabilität <SEP> der <SEP> mit <SEP> Shellac <SEP> überzogenen <SEP> Tabletten.
<tb>
Mengen <SEP> des <SEP> Be-übriggebliebene <SEP> Menge <SEP> in <SEP> %
<tb> standteiles <SEP> in <SEP> Verbindungen <SEP> Bedingung
<tb> jeder <SEP> Tablette
<tb> aufbewahrt <SEP> während <SEP> aufbewahrt <SEP> während
<tb> 3 <SEP> Monaten <SEP> bei <SEP> 370C <SEP> 1 <SEP> Monat <SEP> bei <SEP> 370C
<tb> mit <SEP> Silicagel <SEP> bei <SEP> 75%oigerFeuch- <SEP>
<tb> tigkeit
<tb> 25mg <SEP> Thiaminchlorid- <SEP> 97, <SEP> 9 <SEP> 96,2
<tb> hydrochlorid
<tb> O. <SEP> S-Diäthoxycar- <SEP> 96,8 <SEP> 96,0
<tb> bonylthiamin-hydrochlorid-hydrat
<tb>
Die Menge des Bestandteiles in jeder Tablette ist als Thiaminchlorid-hydrochlorid berechnet. Die Tabletten enthalten 5 und 25 mg des Bestandteiles und wiegen 80 bzw. 180 mg. Das Verdünnungsmittel in den Tabletten besteht aus Lactose und Stärke im Verhältnis von 7 : 3 im Gewicht.
Tabelle VI
EMI10.2
<tb>
<tb> Stabilität <SEP> des <SEP> Pulvers <SEP> in <SEP> Gegenwart <SEP> alkalischer <SEP> Substanzen. <SEP>
<tb>
Alkalische <SEP> übriggebliebene <SEP> Menge <SEP> in <SEP> % <SEP> bei <SEP> Aufbewahrung <SEP> wähSubstanz <SEP> rend <SEP> 3 <SEP> Tagen <SEP> bei <SEP> 290C <SEP> bei <SEP> einer <SEP> 75% <SEP> eigen <SEP> Feuchtigkeit
<tb> Thiaminchlorid-0. <SEP> S-Diäthoxycarbonylhydrochlorid <SEP> thiamin-hydrochloridhydrat
<tb> Magnesiumoxyd <SEP> 16. <SEP> 8 <SEP> 8207 <SEP>
<tb> Natriumbicarbonat <SEP> 0 <SEP> 9 <SEP> 78 <SEP> 8
<tb>
Jeder der testierten Bestandteile, d. i. l Gew.-Teil als Thiaminchlorid-hydrochlorid, wurde mit 9 Gew.-Teilen Lactose verdünnt und das so erhaltene Pulver mit 20 Gew.-Teilen der alkalischen Substanz vermischt.
Aus diesen Tabellen ist zu ersehen dass die Stabilität des Hydrochloridhydrates I'in gewöhnlichen festen Präparaten ungefähr gleichwertig oder in Gegenwart einer alkalischen Substanz höher als das Thiaminchlorid-hydrochlorid ist.
In einer wässerigen Lösung ist das Hydrochloridhydrat I'in saurem Medium verhältnismässig stabil. aber im neutralen Medium verhältnismässig unstabil. Falls eine 1gouge wässerige Lösung vom PH 3. 5 während 30 min bei 1000C erhitzt wird. beträgt die übriggebliebene Menge 98%. Falls die so erhaltene Lösung bei 290C aufrecht erhalten wird. beträgt die zurückgebliebene Menge nach 30 bzw. nach 90 Tagen 92. 3 bzw. 90. 9%.
Das oben beschriebene erfindungsgemässe Verfahren wird durch nachfolgende Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 :
EMI10.3
<Desc/Clms Page number 11>
Eine Lösung bestehend aus 1, 1 g Thiaminchlorid-hydrochlorid und 0, 4 g Natriumhydroxyd in 5 ml Wasser wird während 30 min stehen gelassen. Danach wird diese Lösung mit Natriumchlorid gesättigt und nach Zugabe von 0. 36 g Äthylchlorocarbonat unter Rühren und unter Eiskühlung scheidet sich ein viskoses Öl ab. Dieses Öl erstarrt allmählich und der so erhaltene Feststoff wird filtriert.
Nach Umkristallisieren dieses Feststoffes aus Äthylacetat erhält man 0. 7 g S-Äthoxycarbonylthiamin, als farblose kubische Kristalle, mit F = 1400C (Zers. )
Zu einer Lösung von Natriumäthoxyd. erhalten aus 1, 2 g metallischem Natrium und 300 ml 99igem Äthanol. wird eine Lösung von 17. 5 g S-Äthoxycarbonylthiamin. erhalten wie oben angeführt, in 200 ml Äthanol zugesetzt. Diese so erhaltene Lösung wird dann mit 5, 4g Äthylchlorocarbonattropfenweisever- setzt. Das Gemisch wird während 4 h bei 500C gerührt. hernach filtriert und das Filtrat unter einem reduzierten Druck konzentriert.
Der Rückstand wird in einer kleinen Menge 205iger Chlorwasserstoffsäure gelöst und mit Chloroform extrahiert.Nach Konzentrieren der Chloroformschicht wird der Rückstand mit Äthylacetat behandelt. Durch Umkristallisieren aus Aceton erhält man 19 7 g 0. S-Diäthoxycarbonylthiamin-hydrochlorid-hydrat mit F = 1210C (Zers.)
EMI11.1
<tb>
<tb> Analyse <SEP> fUr <SEP> C18H26O6N4S. <SEP> HCl <SEP> . <SEP> H2O:
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C. <SEP> 44. <SEP> 94. <SEP> H <SEP> 5. <SEP> 87 <SEP> ; <SEP> N. <SEP> 11. <SEP> 65 <SEP> ; <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C. <SEP> 45.05; <SEP> H. <SEP> 6.09; <SEP> N, <SEP> 11,61.
<tb>
Beispiel 2 :
EMI11.2
EMI11.3
ben, zugefügt. Zu dieser Lösung werden tropfenweise 2, 7 g Methyl-chlorcarbonat zugesetzt und das Gemisch 2 h bei 400C gerührt.
Nach Konzentrieren unter einem reduzierten Druck wird der Rückstand mit Chloroform extrahiert und der Extrakt mit verdünnter Essigsäure gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet; man erhält llg O, S-Dimethoxycarbonylthiamin als rohe Kristalle. Nach Umkristallisieren dieser rohen Kristalle aus Aceton werden reine farblose Kristalle mit F = 1390C (Zers. ) erhalten.
Analyse für C16 H220 N4S*
EMI11.4
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C. <SEP> 48,24; <SEP> H. <SEP> 5,57; <SEP> N. <SEP> 14,07;
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C, <SEP> 48. <SEP> 20 <SEP> : <SEP> H. <SEP> 5. <SEP> 68 <SEP> ; <SEP> N. <SEP> 14. <SEP> 02. <SEP>
<tb>
Beispiel 3 :
EMI11.5
EMI11.6
Nach Zugabe von 0, 6 g Butyl-ehlorocarbonat wird das Gemisch während 1 h gerührt. Die niedergeschlagenen Kristalle werden filtriert und aus Äthylacetat umkristallisiert ; man erhält 0,6 g S-Butoxycarbonylthiamin, in Form von Prismen mit F = 139 - 1400C.
In einer Lösung von Natriumäthoxyd, hergestellt aus 0,6 g metallischem Natrium und 100 ml Äthanol, werden 10 g S-Butoxycarbonylthiamin, dessen Herstellung oben beschrieben wurde, unter Wasserkühlung gelöst. Zu diesem Gemisch werden dann 3,6g Butyl-chlorocarbonat tropfenweise hinzugefügt und während 2 h bei 550C gerührt. Dieses Reaktionsgemisch wird dann unter einem reduzierten Druck kon-
<Desc/Clms Page number 12>
zentriert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird anschliessend mit Natriumcarbonat und dann mit verdünnter Essigsäure gewaschen und mit 15%figer Chlorwasserstoffsäure geschüttelt. Die Chloroformschicht wird dann unter reduziertem Druck konzentriert und liefert 11,2 g rohe Kristalle.
Nach Umkristallisieren dieser rohen Kristalle aus Äthylacetat-Äther ergibt sich 0, S-Dibutoxy- carbonylthiamin-hydrochlorid-hydrat als Kristalle mit F = 85-880C.
EMI12.1
EMI12.2
<tb>
<tb> HC1. <SEP> HBerechnet <SEP> : <SEP> C. <SEP> 49. <SEP> 19 <SEP> ; <SEP> H. <SEP> 6, <SEP> 94 <SEP> ; <SEP> N, <SEP> 10, <SEP> 43 <SEP> ; <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C, <SEP> 49, <SEP> 32 <SEP> ; <SEP> H, <SEP> 7, <SEP> 09 <SEP> ; <SEP> N, <SEP> 10, <SEP> 48.
<tb>
Beispiel 4 :
EMI12.3
EMI12.4
Das so erhaltene Gemisch wird mit 3. 86 g Butyl-chlorocarbonat vermischt und während 11/2 h bei 45 bis 500C gerührt. Dieses Reaktionsgemisch wird dann unter einem reduzierten Druck konzentriert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit n-Chlorwasserstoffsäure geschüttelt und nach Entfernen des Chloroforms aus der getrockneten Chloroformschicht wird der Rückstand aus Aceton
EMI12.5
von farblosen Plättchen mit F = 135 C.
Analyse für C20H30O6N4S . HCl 1/2 H2O:
EMI12.6
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C. <SEP> 48, <SEP> 04 <SEP> ; <SEP> H. <SEP> 6, <SEP> 45 <SEP> ; <SEP> N. <SEP> 11. <SEP> 21 <SEP> ; <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C. <SEP> 48,08; <SEP> H, <SEP> 6,56; <SEP> N, <SEP> 11,19.
<tb>
EMI12.7
EMI12.8
EMI12.9
Gemisch wird mit 2,84 g Äthyl-chlorocarbonat vermischt und während 1/2 h bei 40 - 450C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert.
Nach Schütteln des Chloroform-Extraktes mit n-Chlorwasserstoffsäure und Entfernen des Chloroforms aus der getrockneten Chloroformschicht ergeben sich 10 g eines Rückstandes, der aus Äthylacetat-Aceton kristallisiert wird und O-Butoxycarbonyl-S-äthoxycarbonylthiamin-hydrochlorid- hydrat als farblose Plättchen mit F = 105 - 1060C liefert.
Analyse für C H O N.S . HCl . H O: 20 mu 2
EMI12.10
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C. <SEP> 47.19; <SEP> H. <SEP> 6,54; <SEP> N. <SEP> 11, <SEP> 01 <SEP> ; <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C, <SEP> 47, <SEP> 21 <SEP> ; <SEP> H, <SEP> 6, <SEP> 69 <SEP> ; <SEP> N, <SEP> 11, <SEP> 01.
<tb>