DE2009387C2 - Anilin-acetamidine und ihre nichttoxischen Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten - Google Patents
Anilin-acetamidine und ihre nichttoxischen Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthaltenInfo
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Description
NH
[I
R'—A—NH—C —CH2-Q
R'—A—NH—C —CH2-Q
(Xi)
worin R1 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und Q eine nukleophile
Gruppe, vorzugsweise eine abzuspaltende Gruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe ist, mit einer Aminoverbindung
der aUgtmeinen Formel XlI
Z'HN-R2 (XN)
worin R2 und Z1 die oben angegebenen
Bedeutungen haben, in flüssiger Phase und bei einer Temperatur zwischen 30" C und Rücknußtemperatur
des Reaktionsgemisches umsetzt,
wobei man das Produkt jeweils aus dem Reaktionsgemisch isoliert und/oder gegebenenfalls in die freie Base oder das Säureadditionssalz überführt.
wobei man das Produkt jeweils aus dem Reaktionsgemisch isoliert und/oder gegebenenfalls in die freie Base oder das Säureadditionssalz überführt.
9. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehal' ^n mindestens einer Verbindung
nach Anspruch 1 bis 6, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Diese Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Serotonin, auch unter der Bezeichnung 5-Hydroxytryptamin bekannt, ist eine im Körper von Säugetieren,
und zwar hauptsächlich in den Eingeweiden, im Gehirn und in den Thrombozyten häufig vorkommende
Substanz. Seine physiologische und pathologische Bedeutung ist noch nicht vollständig geklärt, jedoch ist
bekannt, daß es auf Thrombozyten aggregierend wirken kann. Auch scheint die Verbindung bei Schwangerschaftstoxikose
und habituellem Abortus, und ferner bei Entzündungs- und/oder allergischen Zuständen, wie
Asthma und Heuschnupfen, Dermatitis und rheumatischer Arthritis, eine Rolle zu spielen.
Zur Behandlung von einigen dieser verschiedenartigen Zustände wurden bisher Antagonisten von Serotonin,
wie Methyscrgid und Ergotamin, mitunter in Kombination mit Antihistaminika verwendet. Insbesondere
wurden bei der Linderung von allergischen Zuständen und bei der Therapie von Entzündungen, wie
Dermatitis und rheumatischer Arthritis, bisher günstige Ergebnisse berichtet.
Antagonisten von Serotonin sind ferner wertvolle biologisch aktive Reagentien bei in vitro- und in
vivo-Uniersuchungen der pharmakologischen Wirkungen von Serotonin und der physiologischen und
pathologischen Mechanismen, bei denen man eine Beteiligung des Serotonins annimmt.
Es ist daher allgemein anerkannt, daß Verbindungen benötigt werden, die Antagonisten des Serotonins sind,
und es ist daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen zu schaffen, d5e eine besonders
wertvolle, spezifische antagonistische Wirkung gegenüber Serotonin aufweisen und demzufolge zur
Eindämmung der Thrombusbildung und 2ur Behandlung
von Entzündungen, allergischen Zuständen, Schwangerschaftstoxikose
und habituellem Abortus eingesetzt werden können, aber auch für die in vitro- und in
vivo-Untersuchungen der pharmakologischen Wirkungen von Serotonin und der physiologischen uid
ίο pathologischen Mechanismen, bei welchen eine Beteiligung
von Serotonin angenommen wird, von Bedeutung sind.
Diese Aufgabe wurde nun gemäß der vorliegenden Erfindung gelöst durch neue Anilin-acetamidine der
allgemeinen Formel I
NH
-NH-C-CH2-NZ1^f
in welcher
A eine Oxyalkylen-Bindung mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, worin das Sauerstoffatom durch
zumindest zwei Kohrenstoffatome von der -NH-Gruppe
getrennt ist,
X1 und X3, unabhängig, Wasserstoff oder Methyl sind,
X1 und X3, unabhängig, Wasserstoff oder Methyl sind,
X2 Wasserstoff, Fluor, Chlor. Brom, C, ..,-Alkyl.
Ci -4-Alkoxy, Benzyl oder Benzyloxy ist,
X4 Wasserstoff, Fluor, Chlor. Brom, Methyl oder
X4 Wasserstoff, Fluor, Chlor. Brom, Methyl oder
Trifluormethyl bedeutet, und
Z1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist,
Z1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist,
i> sowie durch die nichttoxischen Säureadditionssalze
dieser Verbindungen.
Die Alkylreste der Alkyl- und Alkoxygruppen können geradkettig oder verzweigtkettig sein und demzufolge
Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, iso-Prooyl-, η Butyl-, iso-Bu-
w tyl- und tert.-Butylgruppen bedeuten.
Wenn die Phenylringe Halogensubstiluenten enthalten,
sollten diese vorzugsweise Chloratome sein. Wenn die Substituenten Alkylgruppen sind, sollten sie
vorzugsweise Methyl oder, weniger wünschenswert.
■*> Äthyl sein. Falls die Reste Alkoxygruppen sind, sollten
sie vorzugsweise Methoxygruppen sein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders wirksame und spezifische Antagonisten gegenüber
Serotonin und in spezifischer Weise als Mittel gegen
"·" erhöhten Blutdruck. Kontraktion und Entzündungen
brauchbar. So wurde beispielsweise festgestellt, daß die Verbindungen der Erfindung bei Ratten, denen das
Rückenmark und Gehirn ausgebohrt wurde, einer blutdruckerhöhenden Wirkung von intravenös verab-
'" folgtem Serotonin entgegenwirken; bei dem isolierten
Rattenuterus antagonisieren sie die kontrahierende Wirkung von Serotonin und bei Ratteripfoten wirken
sie in wirksamster Weise einer durch in die Sohlenoberfläche injiziertes Serotonin hervorgerufenen Entzün-
b0 dung entgegen. Darüber hinaus wurde bei Ratten und
Mäusen festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, die durch die Verabfolgung von Serotonin
verursachten embryotoxischen Wirkungen abschwächen.
f>5 Es ist ferner von besonderer Bedeutung, daß die
spezifische Wirkung der Verbindungen bemerkenswert lange anhält; bei Rattenpfoten wird eine hohe
Wirksamkeit wenigstens 24 Stunden lang aufrechterhal-
tea Dies ermöglicht die therapeutische Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in annehmbaren
Dosen zur Behandlung der vorstehend aufgeführten Erkrankungen.
Die antagonistische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen
Verbindungen gegenüber Serotonin beruht jeweils auf der freien Base. Die Natur der zur
Herstellung der Säureadditionssalze verwendeten Säure ist von geringerer Bedeutung, sofern sie nur nicht
toxisch ist. Bei der Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung, wie sie nachfolgend noch beschrieben wird,
können zwar beliebige Säureadditionssalze gebildet werden, jedoch werden normalerweise Säuren verwendet,
die sowohl in pharmakologischer als auch pharmazeutischer Hinsicht verträglich bzw. annehmbar is
sind,
Beispiele von besonders geeigneten Säuren für die Herstellung der Säureadditionssalze gemäß der Erfindung
sind Salzsäure, Jodwasserstoffsäure und p-Toluolsuifonsäure.
2C
Besonders bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind:
N-[2-(Phenoxy)-propy!]-aniiin-acetamidin und seine
nichttoxischen Salze, insbesondere das p-Toluolsulfonat;
N-p-p-ChlorphenoxyJ-propyrj-anilin-acetamidin
und seine nichttoxischen Salze, insbesondere das Hydrojodid und Hydrochlorid:
N-[2-(3-Methylphenoxy)-propyl]-3-methylaniIinacetamidin
und seine nichttoxischen Salze, insbesondere das Hydrojodid;
N-[2-(3-Äthylphenoxy)-propyl]-anilin-acetamidin und seine nichttoxischen Salze, insbesondere das
Hydrojodid; N-[2-(3-Methoxyphenoxy)-propyl]-3-methylanilinacetamidin und seine nichttoxischen Salze, insbesondere
das Hydrojodid.
allgemeinen Formel I, indem man in an sich bekannter Weise eine geeignete Imidocarbonylverbindung in
flüssiger Phase und bei einer erhöhten Temperatur mit Ammoniak, einem primären Amin, einem reduzierenden
Mittel oder einem aminosubstituierten Phenylring so umsetzt, daß das gewünschte, entsprechend definierte
Amidin gebildet wird.
Man kann beispielsweise eine erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel I herstellen, indem
man in an sich bekannter Weise
(a) eine Imidocarbonylverbindung der allgemeinen Formel II
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen sind:
40
N-[2-(Benzyloxy)-propyl]-anilin-acetamidin und seine nichttoxischen Salze, insbesondere das
Hydrojodid;
N-[2-(3-Methoxyphenoxy)-propyl]-3,4-dimethylanilin-acetamidin
und seine nichttoxischen Salze, insbesondere das Hydrojodid;
N-r^-p-Methylohenoxyj-propyl^-chloranilin-acetamidin und seine nichttoxischen Salze, insbesondere das Hydrojodid;
N-r^-p-Methylohenoxyj-propyl^-chloranilin-acetamidin und seine nichttoxischen Salze, insbesondere das Hydrojodid;
N-[2-(3-Methoxyphenoxy)-propyl]-3-trifluormethylanilin-acetamidin
und seine nichttoxischen Salze, insbesondere das Hydrojodid; (b)
N-[2-(Phenoxy)-äthyl]-anilin-acetamidin und seine nichttoxischen Salze, insbesondere das p-Toluolsulfonat;
N-[2-(3-Methoxyphenoxy)-propyl]-3-chloranilinacetamidin
und seine nichttoxischen Salze, insbesondere das Hydrojodid; und
N-[2-(3-Benzylphenoxy)-propyl]-anilin-acetamidin und seine nichttoxischen Salze, insbesondere das
Hydrojodid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel I können leicht und in vernünftiger Ausbeute nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Man erhält die erfindungsgemäßen Verbindungen der YN: (X)C -CH2 -NZ1 -R2
(H)
mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel III
Y1- NH-
(HI)
umsetzt, wobei einer der Substituenten Y und Y' ein Wasserstoffatom und der andere eine Gruppe
der allgemeinen Formel IV
R'-A-
(IV)
ist, die Reste A und Z1 die im Anspruch 1
angegebene Bedeutung besitzen. R1 ein Rest der allgemeinen Formel V
(V)
und R2 ein Rest der allgemeinen Formel Vl
X3
X3
(VI)
X4
ist, worin X1, X2, Xs und X4 die angegebene
Bedeutung aufweisen und X ein Halogenatom, eine Amino-( —NH2)-gruppe, eine Mercapto-( —SH)-gruppe,
eine Alkoxy-(-OR)-gruppe oder eine Alkylthio-( — SR)-gruppe bedeutet, worin die Alkylgruppe
R vorzugsweise I bis 6 Kohlenstoffatome enthält, oder X und Y zusammen eine Kohlenstoff-Stickstoff-Direktbindung
bilden und Y1 die Gruppe der allgemeinen Formel IV ist, oder
einen Imidoester oder Imidothioester der allgemeinen Formel VII
einen Imidoester oder Imidothioester der allgemeinen Formel VII
R(O/S)
R1 —A —N = C-CH2-NZ1-R2
(VIl)
oder ein Säureadditionssalz desselben, worin R1. R-.
A und Z1 Jie oben angegebenen Bedeutungen haben und R(GVS)- eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe
bedeutet, worin die Alkylgruppe R vorzugsweise nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalt,
mit Ammoniak umsetzt, oder
(c) ein Thioamid der allgemeinen Formeln VIII
R' — A —NH-C —CH2-NZ1-R2
SH
R1 —A-N = C-CH2-NZ1-R2
(VIII)
worin die Reste R1. R2. A und Z1 die oben
angegebenen Bedeutungen haben, mit Ammoniak in Gegenwart eines Schwermetallsalzes, VOrZUgS-
^vdSC CiHCS v/üCCKSiic/Ci \ ι»/ nüiCgCrilCjii OGCT ^!"λ
halogenids. umsetzt, oder
ein Imidoylhalogenid der allgemeinen Formel IX
Hai
R-A-N = C-CH,-
R-A-N = C-CH,-
NL'-R2
(IX)
worin R;. R-\ A und Z1 die oben angegebenen
Bedeutungen haben und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, bedeutet, mit Ammoniak
umsetzt, oder
ein Amidoxim der allgemeinen Formel X
ein Amidoxim der allgemeinen Formel X
NOH
R] — A — NH — C — CHj — NZ;—R:
(X)
worin R . R:. A und Z! die oben angegebenen
Bedeutungen haben, mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise mit gasförmigem Wasserstoff in
Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, umsetzt, oder
eine Imidocarbonylverbindung der allgemeinen Formel Xl
NH
R' — A — NH — C —CH2-Q (XI)
R' — A — NH — C —CH2-Q (XI)
worin R! und A die oben angegebenen Bedeutungen
haben und Q eine nukleophile Gruppe, vorzugsweise eine abzuspaltende Gruppe wie ein
Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe ist, mit
einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel XII
Z1HN-R2
(XII)
worin R2 und Z' die oben angegebenen Bedeutungen
haben, in flüssiger Phase und bei einer Temperatur zwischen 3O0C und Rückflußtemperatur
des Reaktionsgemisches umsetzt.
wobei man das Produkt jeweils aus dem Reaktionsgemisch isoliert und/oder gegebenenfalls in die freie Base
oder das Säureadditionssalz überführt.
Geeignete weitere Herstellungsverfahren sowie die erforderlichen Synthesebedingungen sind dem Fachmann
bekannt. Zur Erläuterung sind in den Beispielen einzelne Herstellungsverfahren näher beschrieben.
Die biologische Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Anmeldung mit der biologischen Aktivität
vor. Verbindungen der FR-PS 14 5^7Ol wurde durch
den nachstehend beschriebenen Ratienpfoten-Test auf Antiserotonin-Aktivität untersucht und verglichen.
Bei diesem Test wird Serotonin in die Plantarfläche der Rattenpfote injiziert. Dies bewirkt normalerweise
eine erhebliche Entzündung, die durch Verabreichung eines Antiserotonin-Mittels an die Ratte verringert
wird. Diese Verabreichung kann vor oder nach der Serotonininjektion erfolgen.
Die Pfoter'.clumina werden mittels einer genauen
Verdrängungsmethode vor und 30 Minuten nach der subkutanen Injektion von 0.05 ml einer 200^g/ml-Lösung
von Serotonin in die Plantarflä-hen der einen
Hinterpfote einer jeden Ratte aus einer Gruppe von fünf männlichen Ratten mit einem Gewicht von 90 bis
120 g gemessen. Der prozentuale Volumenanstieg der behandelten Pfote wird bestimmt und aus diesen
Werten von behandelten Gruppen und Kontrollgruppen die prozentuale Reduktion des durch jede
Behandlung verursachten Ödems berechnet. Jede Verbindung wird in einer Standarddosis von 30 mg/kg,
die oral eine Stunde vor dem Serotonin verabreicht wird, getestet, und, falls diese Dosis eine Reduktion um
mehr als 50% verursacht, wird die Dosis, welche eine
50%ige Reduktion bewirkt, aus den logarithmischen Dosisreaktionskurven, die gewöhnlich drei Dosisstufen
in Beziehung bringen, bestimmt.
Die nachfolgende Tabelle I zeigt die ED30-Werte (die
Dosis, welche eine 50%ige Reduktion der Entzündung bewirkt) nach 1. 5 und 24 Stunden für eine Anzahl von
vergleichbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung und der FR-PS 14 55 203. Die Tabelle I zeigt ferner
auch die ED50-Werte für zahlreiche andere Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
Aus den Ergebnissen ist zu ersehen, daß die Anilin-acetamidin-Verbindungen der vorliegenden Anmeldung
den Phenyl-acetamidin-Verbindungen der FR-PS 14 55 203 summarisch eindeutig überlegen sind.
Die übrigen unter die allgemeine Formel fallenden Verbindungen zeigen eine vergleichbare Wirkung.
ίο
Vergleich iit in vivo-Antiserotonin-Aktivitäten der Phenyl-acetamidin-Verbindungen der FR-PS Ί4 55 203 und der
Anilin-acetamidin-Verbindungen der vorliegenden Erfindung
Die allgemeine Formel der untersuchten Phenyl-acetamidin- und Anilin-acetamidin-Verbindungen ist folgende:
NH
1 V— X_A— NH- C — Y—<f
1 V— X_A— NH- C — Y—<f
| Substiluenten | X | A | Substituenten | Y = CH2 | 14 55 203 | 8,5 | 5 | 26 | 24 | NV*) | Y = CH2NH | Erfindung | 24 |
|
am Phenyl-
rest 1 |
am Phenyl-
rest 2 |
FR-PS | Std./EDso | 0,4 | 0,25 | >30 | Vorliegende | -20 | |||||
| 1 | 5,5 | 3,5 | >30 | SIdVED50 | 1 | ||||||||
| 40 | NV*) | NV*) | 1 5 | 0,3 | -20 | ||||||||
| _ | O | CHMeCH2 | _ | 50 | NV*) | NV*) | 0,3 | 0,1 | >30 | ||||
| 3-Methoxy | O | CHMeCH2 | 3-Methyl | 10 | 5 | NV*) | 0,4 | 0,45 | NV*) | ||||
| 3-Methoxy | O | CHMeCH2 | 3-Chlor | 3 | 1,4 | 30 | 3 | 0,8 | >30 | ||||
| - | CH2O | CHMeCH2 | - | 10 | 9 | NV*) | 0,8 | 3.5 | 1.5 | ||||
| - | 0 | CH2CH2 | - | 3 | >10 | 30 | 7 | 1,5 | 0,75 | ||||
| 3-Methyl | 0 | CHMeCH2 | 4-Chlor | Keine | Verbindungen mit | 5 | 0.07 | 0,9 | |||||
| 3-Methyl | 0 | CHMeCH2 | 3-Methyl | diesen | Substituenten in | 0,5 | 0,05 | >30 | |||||
| 3-Chlor | 0 | CHMeCH2 | - | der FR-PS 14 55 203 | 0,3 | 0,25 | |||||||
| 3-Äthyl | 0 | CHMeCH2 | - | desgl. | 0,25 | 4,5 | |||||||
| 3-Methoxy | 0 | CHMeCH2 | 3-CF, | desgl. | 6 | NV*) | |||||||
| desg!. | NV*) | ||||||||||||
| desgl. | 0,18 | NV*) | |||||||||||
| 3-Benzyl | 0 | CHMeCH2 | - | desgl. | 1,6 | 0,09 | NV*) | ||||||
| 3-Fluor | 0 | CHMeCH2 | - | desgl. | 0,05 | 0.05 | NV*) | ||||||
|
1 D-„m
.T-Ul VIII |
0 | CHMeCH2 | - | desgl. | 0,13 | 5,0 | NV*) | ||||||
| 3-Chlor | CH2O | CHMeCH2 | - | desgl. | 2,0 | 3,0 | 30 | ||||||
| 3-Benzyloxy | CH2O | CHMeCH2 | - | desgl. | 10,0 | 3,0 | NV*) | ||||||
| 3-tert.-Butyl | 0 | CHMeCH2 | - | 3,0 | 0,7 | NV*) | |||||||
| 3-Chlor | 0 | CH2CH2 | - | 2.0 | 1,0 | ||||||||
| - | 0 | CHMeCH2 | 3-Brom | -3,0 ~ | 0,03 | ||||||||
| - | 0 | CHMeCH2 | 3-Fluor | 0,1 | |||||||||
♦) = NV = Nicht verfügbar.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen enthalten mindestens eine erfindungsgemäße
Verbindung, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Die Zubereitungen können nach jedem geeigneten Verfahren, bei welchem man die Komponenten
zusammenbringt, beispielsweise durch Mischen, hergestellt werden.
Für orale Verabreichung können feine Pulver oder Granulate der Verbindung oder des Salzes Streckmittel,
Dispergiermittel und grenzflächenaktive Mittel enthalten, und sie können dargeboten werden: Als Trank in
Wasser oder in einem Sirup; in Kapseln oder in Cachets, entweder in trockenem Zustand oder in einer
nicht-wässerigen Suspension, wobei ein Suspendiermittel inkorporiert werden kann: in Tabletten, wobei
Bindemittel und Gleitmittel enthalten sein können; oder in einer Suspension in Wasser oder in einem Sirup oder
einem Öl, oder in einer Wasser/ÖI-Emulsion, wobei
Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, Suspendiermittel, Eindickmittel und Emulgiermittel inkorporiert
werden können. Die Granulate oder Tabletten können beschichtet und die Tabletten können eingekerbt sein.
Zur parenteralen Verabreichung kann die Verbindung oder das Salz in Form einer Dosierungseinheit
oder in Behältern mit mehreren Dosen dargeboten werden, in Form von wässerigen oder nicht-wässerigen
Injektionslösungen, die Antioxidationsmittel. Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe enthalten können,
weiche die Zubereitung als Ganzes mit dem Blut isotonisch machen, oder in wässerigen oder nicht-wässengen,
injizierbaren Suspensionen, wobei ebenfalls Suspendier- und Eindickmittel enthalten sein können, in
nicht-vorbereiteten Injektionslösungen, die aus sterilen Pulvern, Granulaten oder Tabletten hergestellt werden
können, wobei sie Verdünnungsmittel, Dispergiermittel und grenzflächenaktive Mittel, Binder und Gleitmittel
enthalten können.
Zur lokalen Verabreichung kann die Verbindung oder das Salz in Salbenform durch Inkorporieren in ein
fettiges und/oder mit Wasser mischbares Basismaterial dargeboten werden. Darüber hinaus auch in Form einer
Creme durch Lösen oder Dispergieren in einer öligen oder wässerigen Phase, wobei ein Emulgiermittel
enthalten sein kann.
Die Verbindung oder das Salz können ebenso in Form von Suppositorien oder Pessarien dargeboten werden,
wozu man sie in ein „eeignetes Basismaterial einbringt.
Der bevorzugte Dosierungsbereich liegt im allgemeinen im Bereich von 0,03 bis 7 mg/kg und für einen
Erwachsenen im Bereich von 2 bis 500 mg, wobei man zumeist dreimal täglich verabreicht.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Herstellung von N-[2-(Phenoxy)-propyl]-4-chloranilin-acetamidin.
Hydrojodid
Stufe A
Herstellung des Zwischenprodukts
S-Methyl-(4-chloranilin)-thioacetimidat. Hydrojodid
S-Methyl-(4-chloranilin)-thioacetimidat. Hydrojodid
ίο Eine Lösung von 4 g 4-Chloranilin-thioacetamid in 15 ml
Aceton wurde mit 2 ml Methyljodid behandelt und das Gemisch bei Raumtemperatur 172 Stunden gerührt.
Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Aceton und Äther gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Man
Ii erhielt das gewünschte Zwischenprodukt S-Methyl-4-chloranilin-thioacetimidat.
Hydrojodid; Schmelzpunkt l44bisl47°C(Zers.).
Herstellung von N-[2-(3-Methoxyphenoxy)-propyl]- 2C
S-chloranilin-acetamidin. Hydrojodid
Stufe A
Herstellung des Zwischenprodukts
Äthyl-(3-chloranilino)-acetimidat. Hydrochlorid
Äthyl-(3-chloranilino)-acetimidat. Hydrochlorid
Eine Lösung von 7,5 g S-Chloranilin-acetonitril in
75 ml trockenem Chloroform, das 2,9 ml trockenes Äthanol enthielt, wurde bei 00C mit Chlorwasserstoff
bis zur Sättigung behandelt, wobei sich etwas kristalli- ίο
nes Material abschied. Das Gemisch wurde 3 Tage bei 40C gehalten und dann filtriert, mit trockenem
Chloroform gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das farblose kristalline Produkt enthielt Äthyl-(3-chloranilin)-acetimidat.
Hydrochlorid.
Stufe B
40
Herstellung von N-[2-(3-Methoxyphenoxy)-propyl]-3-chloranilin-acetarr:-din.
Hydrojodid
5.0 g Imidoester. Hydrochlorid aus Stufe A wurde zu einer gekühlten (0°C) Lösung von 3,6 g 2-(3-Methoxyphenoxy)-propylamin
in 10 ml trockenem Äthanol zugegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur,
dann 30 Minuten unter Rückfluß gehalten und zuletzt unter vermindertem Druck eingedampft. Der
ölrückstand wurde dreimal mit Äther ausgewaschen und dann in 10 ml 50%igem wässerigen Äthanol unter
leichtem Erwärmen gelöst; die Lösung wurde mit einem wässerigen Kaliumjodid-Überschuß behandelt und über
Nacht bei 4°C stehengelassen. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und aus einem
Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert. Man erhielt reines N-[2-(3-Methoxyphenoxy)-propyl]-3-chloranilin-acetamidin.
Hydrojodid; Schmelzpunkt 153 bis 154° C.
Stufe B
Herstellung von N-[2-(Phenoxy)-propyl]-4-chloranilin-acetamidin.
Hydrojodid
Eine Lösung von 4 g Imidothioester. Hydrojodid aus Stufe A in 10 ml Äthanol wurde mit 1,8 g 2-(Phenoxy)-propylamin
behandelt, 2 Stunden lang Luft durch das Gemisch geperlt und danach 30 Minuten am Rückfluß
gehajten. Dis erhaltene Lösung wurde leicht abgekühlt, mit Äther bis zur Trübung verdünnt und I Stunde lang
bei Raumtemperatur stehengelassen. Der kristalline Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Man erhielt
3,6 g eines unreinen Produkts; Schmelzpunkt 169 bis 17O0C. Das Umkristallisieren aus einem Gemisch von
Isopropanol und Äther lieferte eine reine Probe des gewünschten N-[2-(Phenoxy)-propyl]-4-ch!oranilin-acetamidin.
Hydrojodid;Schmelzpunkt 170 bis 171°C.
Beispiele 3 bis 19
Herstellung von verschiedenen N-(Aryloxyalkyi)-anilin-acetamidin.
Hydrojodiden
Die in der nachfolgenden Tabelle Il angegebenen N-(Aryloxyalkyl)-anilin-acetamidin. Hydrojodide wurden
in analoger Weise wie in Beispiel 2 hergestellt. Es wurde daher in jedem Fall das geeignete Anilinthioacetamid
mit Methyljodid in Aceton (Stufe A) umgesetzt, wonach man das erhaltene Imidothioester. Hydrojodid
mit Aryloxyalkylamin in Äthanol (Stufe B) umsetzte. In manchen Fällen wurden die als Zwischenprodukt
erhaltenen Imidothioester-Hydrojodide als Komplexe mit Aceton abgetrennt, jedoch wurden diese Komplexe
normalerweise in der zweiten Stufe umgesetzt. Die Produkte wurden aus den in der Tabelle II angegebenen
Lösungsmitteln in der angegebenen Reihenfolge umkristallisiert. Es sei darauf hingewiesen, daß die Herstellungsverfahren
für die Anilin-acetonitrile und die Anilin-thioacetamide, die als Ausgangsmaterial in der
Stufe A der Verfahren der Beispiele 1 und 2 verwendet werden, bisher nicht beschrieben wurden und nachfolgend
unter Verfahren A bzw. B angeführt sind.
N-[2-(Aiyloxy)-propyl]-anilin-acetamidin. Hydrojodide der allgemeinen Formel:
R' — X —CHMe-CH2-NH-C-CH2-NH-R2- HJ
Il
NH
| Beispiel Nr. | R1 | X | R2 | Schmelzpunkt | Kristalli |
| (0C) | sationslö | ||||
| sungsmittel*) | |||||
| 3 | 3-Methoxyphenyl | O | 3-Methylphenyl | 150-151 | 1,2 |
| 4 | Phenyl | CH2O | Phenyl | 142-144 | 3 |
| 5 | 3-Methoxyphenyl | O | 3,4-Dimethylphenyl | 163-164 | 4 |
| 6 | 3-Methylphenyl | O | 4-Chlorphenyl | 189-190 | 6,7 |
| 7 | 3,4-Dimethy !phenyl | O | 4-Chlorphenyl | 219-220 | 6,7 |
| 8 | 3-Methylphenyl | CH2O | 4-Chlorphenyl | 134- 135 | 2,5 |
| 9 | 2-Chlorphenyl | O | 3,4-Dimethylphenyl | 178-179 | 7 |
| 10 | 3-Methylphenyl | O | 3-Methylphenyl | 178-179 | 7 |
| U | 3-Methoxyphenyl | O | 3-Trifluormethy !phenyl | 130-131 | 5 |
| 12 | 3-Chlorphenyl | O | Phenyl | 176-177 | 7,2 |
| 13 | 3-Äthylphenyl | O | Phenyl | 154-155 | 2,5 |
| 14 | 3-Benzylphenyl | O | Phenyl | 148-149 | 10.5 |
| 15 | 3-Fluorphenyl | O | Phenyl | 181-182 | 7.3 |
| 16 | 3-Bromphenyl | O | Phenyl | 165-166 | 4.5 |
| 17 | 3-Chlorphenyl | CH2O | Phenyl | 114,9 | 5.10 |
| 18 | 3-Benzyloxyphenyl | CH2O | Phenyl | 125,3 | 2 |
| 19 | 3-tert.-Butylphenyl | O | Phenyl | 126-127 | 11 |
*) Die bei der Herstellung verwendeten Kristallisationslösungsmittel waren:
1. Ein Gemisch von Aceton und Äther.
2. Ein Gemisch von Äthanol und Äther.
3. Ein Gemisch von Methanol und Äther.
4. Ein Gemisch von Äthylacetat und Äthanol.
5. Ein Gemisch von Isopropanol und Äther.
6. Äthanol.
7. Isopropanol.
8. Ein Gemisch von Äthanol und Wasser.
9. Ein Gemisch von Methanol und Wasser.
10. Ein Gemisch von Äthylacetat und Äther.
11. Äthylacetat.
12. Ein Gemisch von Äthanol, Äthylacetat und Äther.
Beispiele 20 bis 24
Herstellung der verschiedenen N-(Aryloxyalkyl)-aniün-acetamidin.
Arylsulfonate
Die verschiedenen, in der nachfolgenden Tabelle angegebenen substituierten Amidinarylsulfonate wurden
nach analogen Verfahren hergestellt, wie sie in den
Beispielen 2 bis 19 verwendet wurden, ausgenommen, daß das Produkt durch Zugabe einer gesättigten
wässerigen Lösung von Natriumarylsulfonat. anstelle von Äther, zu der äthanolischen Reaktionslösung
isoliert wurde. Einige der erhaltenen Salze kristaliisierten als Hydrate und diese wurden bei Raumtemperatur
und normalem Druck getrocknet.
N-(Aryloxyalkyl)-anilin-acetamidin. Arylsulfonate der allgemeinen Formel:
R1—A—NH-C —CH,-NZ1-R2 - AiSO3H
Il
NH
Beispiei R1
Phenyl OCHMeCH2 CH3
Phenyl OCH3CH2 H
Phenyl OCHMeCH2 H
3-Chlor
OCHXH, H
3-Äthoxy- OCH2CH2 H
phenyl
phenyl
| R^ | Arylsulibnat ArSO3H |
Schmelzpunkt ("C) |
Krist Lö sungsmittel·) |
| Phenyl | p-ToluoI- sulfonat |
88°-89° Monohydrat |
8,9 |
| Phenyl | p-Toluol- sulfonat |
84°-85° Monohydrat |
4,8,9,4 |
| 2,6-Di- methyl- phenyl |
Naphthalin- 2-sulfonat |
160°-161° | 8,2,7 |
| Phenyl | p-Toluol- sulfonat |
101°-103° | 5,11 |
| Phenyl | p-Toluol- sulfonat |
133°-135° | 12 |
30
·) Vgl. Fußnoten der Tabelle II.
Herstellung von N-[2-(3-Methoxyphenoxy)-propyl]-3-chloranilin-acetamidin.
Hydrojodid
Ein Gemisch von 3.6 g 2-(3-Methoxyphenoxy)-propylamin
und 335 g S-Chloranilin-acetonitril in 23 ml
Essigsäure wurde 8 Stunden auf 100° C erhitzt. Das
Gesamtgemisch wurde dann zwischen einem Überschuß von wässerigem 2n-Natriumhydroxid und Äther
verteilt. Die wässerige Phase wurde einmal mit Äther extrahiert und die vereinigte Ätherlösung über wasserfreiem
Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in
wenig Äthanol (ungefähr 4 ml) gelöst und mit 60 ml Wasser und 4 ml 5n-Salzsäure unter kräftigem Rühren
behandelt. Man ließ dann absitzen und dekantierte die überstehende Lösung von dem öl ab, das den größten
Teil des erwarteten Amidins enthielt, wie mittels Dünnschichtchromatographie festgestellt wurde. Dieses
öl «'urde dreimal mit Äther ausgewaschen, der Äther entfernt, der Rückstand dann in wenig Äthanol gelöst,
mit einem Überschuß an wässerigem Kaliumjodid behandelt und über Nacht bei 40C stehengelassen. Der
erhaltene klebrige Feststoff wurde entfernt und aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert.
Man erhielt ein farbloses kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 149 bis 153°C. Umkristallisation aus
einem Gemisch von Äthanol und Wasser und anschließend aus einem Gemisch von Äthanol und Äther ergab
N-[2-(3-Methoxyphenoxy)-propyl]-3-chloranilin-acetamidin.
Hydrojodid; Schmelzpunkt 152,5 bis 154°C. Das
Produkt war identisch mit der im Beispiel 1 beschriebenen Verbindung.
60
Herstellung von N-[2-(Phenoxy)-propyl]-anilinacetamidin. p-Toluolsulfonat
Ein Gemisch von 0.9 g 2-(Phenoxy)-propylamin und 1.9 g Anilin-acetamidin. p-Toluolsulfonat in 10 ml
Äthanol wurde 2'/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei man Stickstoff mit mäßiger Geschwindigkeit
durch die Lösung perlen ließ. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt und mit Wasser verdünnt, wobei ein öl
ausfiel, das beim Kratzen mit einem Glasstab kristallisierte. Der Feststoff wurde abgetrennt und aus einem
Gemisch von Methanol und Wasser und anschließend aus einem Gemisch von Isopropanol und Wasser
umkriitallisiert. Man erhielt reines N-[2-(Phenoxy)-propyl]-anilin-acetamidin.
p-Toiuolsulfonat; Schmelzpunkt 91 bis 95° C.
B e i s ρ i e I 27
Herstellung von N-[2-(3-Methoxyphenoxy)-propyl]-3-chloranilin-acetamidin.
Hydrojodid
Stufe A
Herstellung von
3-Chloranilin-acetamidin. p-Toluolsulfonat
3-Chloranilin-acetamidin. p-Toluolsulfonat
Trockener Chlorwasserstoff wurde in eine gerührte und eisgekühlte Lösung von 10 g 3-Chloranilin-acetonitril
in 3,9 ml trockenem Äthanol und 100 ml trockenem Chloroform bis zur Sättigung eingeleitet. Nach 3 Tagen
bei 5°C wurde die Mischung filtriert und der abgetrennte Feststoff mit einem leichten Überschuß an
äthanolischem Ammoniak (bis der Geruch von Ammoniak bestehen blieb) behandelt und einen Tag bei
Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann erhitzt, heiß filtriert, das Fiitrat auf
ein kleines Volumen eingedampft und mit einem Überschuß von wässerigem Natrium-p-toluolsulfonat
behandelt. Der kristalline Niederschlag wurde gesammelt und aus einer Mischung von Äthanol und Wasser
umkristallisiert. Man erhielt reines 3-Chloranilin-acetamidin.
p-Toluolsulfonat; Schmelzpunkt 169 bis 1700C.
Stufe B
Herstellung von N-[2-(3-Methoxyphenoxy)-propyl]-3-chloranilin-acetamidin.
Hydrojodid
Das 3-Chloranilin-acetamidin. p-Toluolsulfonat der Stufe A wurde mit 2-(3-Methoxyphenoxy)-propylamin
in der in Beispiel 26 beschriebenen Weise umgesetzt.
20
25
Die äthanolische Reaktionslösung wurde mit einem vierfachen Oberschuß von wässerigem Kaliumiodid
unter Ausfällung des Hydrojodidsalzes behandelt, das
durch Filtration gesammelt wurde. Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser und anschüeßend
aus einem Gemisch von Aceton und Äther lieferte reines N-p-tS-Methoxyphenoxy^propyrj-S-chloranilinacetamidin.
Hydrojodid; Schmelzpunkt 153 bis 154°C Das Produkt war identisch mit den Verbindungen, deren
Herstellung in den Beispielen 1 und 25 beschrieben to wurde.
B e i s ρ i e 1 28
Herstellung von N-[2-{3-Methoxyphenoxy)-propyl]-
3-methylanilin-acetamidin. Hydrojodid t5
Stufe A
Herstellung von
3-Methylanilin-acetarn!dirt.p-To!uo!5u!fon3t
3-Methylanilin-acetarn!dirt.p-To!uo!5u!fon3t
Unter Verwendung der Stufe A von Beispiel 27 wurde 3-MethyIanilin-acetamidin. p-Toluolsulfonat hergestellt,
das nach Umkristallisation aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 170 bis 172° C hatte.
Stufe B
Herstellung von N-[2-(3-Methoxyphenoxy)-propyl]-3-methylanilin-acetamidin.
Hydrojodid
Das Amidin aus der Stufe A wurde mit 2-(3-Methoxyphenoxy)-propylamin
in gleicher Weise umgesetzt, wie et in der Stufe B von Beispiel 27 beschrieben ist. Das
erhaltene Produkt N-[2-(3-Methoxyphenoxy)-propyl]-3-methylanilin-acetamidin.
Hydrojodid, Schmelzpunkt 150° bis 1510C, war mit dem in Beispiel 3 beschriebenen
identisch.
Herstellung von N-[2-(Phenoxy)-propyl]-anilinacetamidin.
Hydrojodid
Stufe A
Herstellung von N-[2-(Phenoxy)-propyl]-chloracetamidin. Hydrochlorid
40 mg Natrium wurden in 40 ml trockenem Methanol gelöst, die Lösung gerührt und ein Teil mit 3,8 g
Chloracetonitril behandelt; es wurde eine schwach exotherme Reaktion beobachtet. Das Rühren wurde 30
Minuten fortgesetzt und die erhaltene Lösung von Methyl-chloracetimidat mit 9,8 g 2-(Phenoxy)-propylamin.
Hydrochlorid behandelt, das sich sofort löste. Nach 5 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Lösung
zur Entfernung einer geringen Menge an unlöslichem Material filtriert und dann unter vermindertem Druck
verdampft. Das erhaltene bräunliche, amorphe N-[2-(Phenoxy)-propyl]-chloracetamidin.
Hydrochlorid
konnte nicht in kristallisierter Form erhalten werden, erwies sich jedoch nach Dünrnchichtchförnatögraphie
als homogen.
Stufe B
Herstellung von N-[2-(Phenoxy)-propyl]-aniiin-
acetamidin. Hydrojodid
2,6 g amorphes N-[2-(Phenoxy)-propyl]-chlor-acetamidin.
Hydrochlorid der Stufe A wurden mit 1,86 g Anilin umgesetzt und das Gemisch auf dem Dampfbad 6
40
45
55
60 Stunden erhitzt Das Reaktionsgemisch wurde dann zwischen 100 ml Wasser und 30 ml Äther verteilt; die
wässerige Schicht wurde abgetrennt mit 30 ml Äther gewaschen und unter vermindertem Druck auf ein
kleines Volumen (ungefähr 5 ml) eingeengt Diese konzentrierte wässerige Lösung wurde mit einem
Überschuß an gesättigtem wässerigen Kaliumjodid behandelt und 30 Minuten bei 00C stehengelassen. Der
Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet Die
grauen Kristalle hatten einen Schmelzpunkt von 167 bis 168° C (nach vorhergehendem Schrumpfen). Umkristallisation
aus einem Gemisch von Äthanol und Äther und anschließend aus einem Gemisch von Isopropanol und
Äther lieferte N-[2-(Phenoxy)-propyl]-anilin-acetamidin.
Hydrojodid; Schmelzpunkt 168 bis 169°i~
B e i s ρ i e 1 30
Herstellung von N-[2-(Phenoxy)-propyI]-3-bromanilin-acetamidin.
Hydrojodid
2,6 g amorphes N-p-fPhenoxyl-propyfJ-chlor-acetamidin.
Hydrochlorid, hergestellt nach dem Verfahren der Stufe A von Beispiel 25, wurden mit 3,4 g
m-Bromanilin umgesetzt und das Gemisch auf dem Dampfbad 4 Stunden erhitzt Das warme Reaktionsgemisch
wurde in ein wenig Äthanol gelöst und die Lösung einer Mischung von 50 ml Wasser und 50 ml Äther, die
03 ml Ammoniak (0,880) enthielt, zugesetzt Das Ganze
wurde geschüttelt, die wässerige Schicht abgetrennt mit einem Überschuß an wässerigem Kaliumjodid behandelt
und bei 4° C über Nacht stehengelassen. Das erhaltene kristalline Produkt wurde abfiltriert, mit
Wasser und Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Umkristallisation aus Isopropanol, das wenige Tropfen Wasser enthielt, lieferte N-[2-(Phenoxy)-propyl]-3-bromanilin-acetamidin.
Hydrojodid; Schmelzpunkt 175 bis 1765° C.
Herstellung von N-[2-(Phenoxy)-propyl]-3-fluoranilin-acetamidin.
Hydrojodid
N-[2-(Phenoxy)-propyl]-3-fluoranilin-acetamidin. Hydrojodid wurde nach dem Verfahren von Beispiel 30
hergestellt, wobei jedoch 2,2 g m-Fluoranilin anstelle von m-Bromanilin verwendet wurde;·. Zwei Umkristallisationen
aus Isopropanol, das etwas Wasser enthielt, lieferten die reine Verbindung; Schmelzpunkt 177,5 bis
178,5° C.
Herstellung von N-[2-(3-Chlorphenoxy)-propyl]anilin-acetamidin. Hydrojodid
Ein Gemisch von 1,86 g 2-(3-chlorphenoxy)-propylamin
und 1,7 g Anilinthioacetamid in 15 ml Äthanol wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt; während dieser
Zeit wurde sowohl Schwefelwasserstoff als auch Ammoniak entwickelt. Die Lösung wurde dann unter
vermindertem Druck zur Hälfte eingedampft, mit 5 ml 2n-Salzsäure behandelt und zwischen Wasser und Äther
verteilt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt, einmal mit Äther gewaschen, unter vermindertem
Druck auf ein Volumen von ungefähr 5 ml eingedampft und mit einem Überschuß von wässerigem Kaliumjodid
behandelt. Das sich abtrennende Öl wurde durch Ritzen
mit einem Glasstab zur Kristallisation gebracht. Die
Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser und Äther gewaschen und getrocknet Man erhielt einen klebrigen,
grau-grünen Feststoff. Zwei Umkristallisationen aus einem Gemisch von Äthanol und Äther lieferten
N-p-ß-ChlorphenoxyJ-propyiJ-anilin-acetamidin. Hydrojodid:
Schmelzpunkt 174 bis 176°C, das mit dem Produkt identisch war, dessen Herstellung in Beispiel 12
beschrieben wurde.
Herstellung von N-[2-(3-Chlorphenoxy)-propyl]-anilin-acetamidin.
Hydrochlorid
Frisch gefälltes Silberchlorid wurde hergestellt, indem man 75 ml 2n-Salzsäure zu einer heftig gerührten
Lösung von 17,0 g Silbernitrat in Wasser zusetzte. Der
Niederschlag wurde durch Dekantieren mit Wasser wiederholt gewaschtn. bis die Waschwässer neutral
waren; es wurde dann weiter mit Methanol, dreimal
mittels Dekantieren, gewaschen.
Zuletzt wurde das Silberchlorid in 50 ml trockenem Methanol suspendiert, das Gemisch mit einem Magnetrührer
gerührt, auf 45° C erwärmt and dann mit einer warmen Lösung von 22.5 g N-[2-(3-Chlorphenoxy)-propyl]-anilin-acetamidin.
Hydrojodid in 50 ml Methanol umgesetzt. Dieses Reaktionsgemisch wurde bei 45° C 15
Minuten gerührt und dann durch Kieselgur filtriert. Das klare, farblose Filtrat wurde unter vermindertem Druck
eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Propan-2-ol ur.d Äther umkristallisiert. Man erhielt das
gewünschte N-^-ß-ChlorphenoxyJ-propyri-anilin-acetamidin.
Hydrochlorid; Schmelzpunk! 98.30C.
Herstellung der Anilin-acetonitril- und
Anilin-thioacetamid-Zwischenprodukte
Anilin-thioacetamid-Zwischenprodukte
Die Anilin-acelonitril- und Anilin-thioacetamid-Zwischenprodukte
wurden wie folgt hergestellt:
Verfahren A
Herstellung der
Anüin-acetonitril-Zwischenprodukte
Anüin-acetonitril-Zwischenprodukte
15,7 g Paraformaldehyd wurden portionsweise zu
einer gerührten und gekühlten Lösung von 53,5 g 3-MethyIanilin in 375 ml Essigsäure zugegeben, wobei
die Temperatur bei 15 bis 200C gehalten wurde. Eine
Lösung von 41,2 g Kaliumcyanid in 75 ml Wasser wu» Je
ίο tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur unter
200C gehalten wurde. Das Gemisch wurde dann 14 Stunden bei 30 bis 400C gerührt. Zuletzt wurde der
größte Teil der Essigsäure unter vermindertem Druck bei 500C entfernt, der Rückstand in 250 ml Wasser
gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser, dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und unter vermindertem Druck destilliert.
Man erhielt 3-Methylanilin-acetonitril; Siedepunkt 117
bisll9°C/0,22mm.
Einzelheiten der weiteren, nach diesem Verfahren hergestellten Anilin-acetonitrile sind der nachfolgenden
Tabelle IV zu entnehmen.
Verfahren B
Herstellung der
Anilin-thioacetamid-Zwischenprodukte
Anilin-thioacetamid-Zwischenprodukte
Gasförmiger Schwefelwasserstoff wurde 3 Stunden durch eine Lösung von 8,1 g Anilin-acetonitril in 19 ml
trockenem Pyridin und 13 ml trockenem Triethylamin geleitet. Die zu Beginn schwach exotherme Reaktion
wurde durch Kühlen mit Wasser gemäßigt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck
eingedampft, der Rückstand zuerst aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser und dann aus Isopropanol
umkristallisiert. Man erhielt Anilin-thioacetamid; Schmelzpunkt 163 bis 164° C.
Einzelheiten der weiteren nach diese τι Verfahren
hergestellten substituierten Anilin-thioacetamide sind der nachfolgenden Tabelle IV zu entnehmen.
Anilin-acetonitrile (R2—NH — CH2—CN) und
Anilin-thioacetamide (R2—NH — CH2—C — NH2)
| R2 | Nitril (Kp. oder Fp.) | Thioamid-Fp. | Thioamid- |
| (0C) | (0C) | Umkristalli- | |
| sationslö- | |||
| sungsmittel*) |
3-Chlorphenyl
3-Methylphenyl
3,4-Dimethylphenyl
4-Ch!orpheny!
3-Trifluormethylphenyl
2,6-Dimethylphenyl
149-151°/0,6mm 117-119°/0,22mm
Schmelzpunkt 50-55 Schmelzpunkt 58-62 116-120°/0,04mm
Schmelzpunkt 84-85 148-150
166-167
117-119
113-114
125-126
166-167
117-119
113-114
125-126
3,2
*) Die bei den Verfahren verwendeten Umkristallisationslösungsmittel waren:
1. Äthanol.
2. Ein Gemisch von Äthanol und Wasser.
3. Ein Gemisch von Benzol und Petroläther (Siedepunkt 60° bis 800C).
Zur weiteren Erläuterung der Erfindung folgen nunmehr Beispiele für die Herstellung bestimmter
pharmazeutischer Zubereitungen, welche die bevorzugten Antiserotonin-Verbindungen enthalten.
Tabletten wurden in der Weise hergestellt, daß man 0,25 g N-p-p-ChlorphenoxyJ-propyVJ-anilin-acetamidin.
Hydrochlorid in Form eines feinen Pulvers mit 0,25 g
.Milchzucker und 0,05 g Stärke mischt, dann das Gemisch mit Alkohol oder alkoholischem Polyvinylpyrrolidon
oder einem Gemisch gleicher Teile von Alkohol und Wasser granuliert, die Granulate bei 400C trocknet,
dann 0,005 g Magnesiumstearat als Gleitmittel zugibt
und das Gemisch zu Tabletten mit einem Gewicht von 0,555 g verpreßt
B e i s ρ i e 1 35
20
Tabletten werden in der Weise hergestellt, daß man
0,05 g N-p-p-ChlorphenoxyJ-propyri-anilin-acetamidin.
Hydrochlorid in Form eines feinen Pulvers mit gleichen Teilen Alkohol und Wasser granuliert, 0,0005 g Magnesiumstearat
als Gleitmittel zugibt und das Gemisch zu Tabletten mit einem Gewicht von 0,0505 g verpreßt.
Ähnliche Tabletten wie die in den Beispielen 34 und 35 beschriebenen wurden hergestellt, indem man
N-[2-(Phenoxy)-propyl]-anilin-acetamidin. p-Toluolsulfonat
anstelle der 3-Chlorphenoxy-Ve/bindung verwendet.
Ähnliche Tabletten wie die in den Beispielen 34 und 35 beschriebenen wurden hergestellt, wobei man jedoch
anstelle von N-p-P-ChlorphenoxyJ-propyrj-anilin-acetamidirt-Hydrochlorid
die gleichen Mengen der nachfolgenden Verbindungen einsetzt:
(a) N-ß-iPhenoxyJ-propylJ-N'-CmethylJ-anilin-acetamidin.
p-Toluolsulfonat, und
(b) N-[2-(Phenoxy)-propyl]-2,6-dimethylaniIin-acetamidin.
Naphthalin-2-sulfonat.
B e i s ρ i e 1 38
Eine Zubereitung für lokale Anwendung wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
N-[2-\3-Chlorphenoxy)-propyl]-anilin-acetamidin.
Hydrochlorid
Polyäthylenglykol 1000,
Monocetyläther,
Emulgiermittel (B.P.C.)
Flüssiges Paraffin (British
Pharmacopeia, 1963)
Weißes Weichparaffin (British
Pharmacopeia, 1963) ad
Hydrochlorid
Polyäthylenglykol 1000,
Monocetyläther,
Emulgiermittel (B.P.C.)
Flüssiges Paraffin (British
Pharmacopeia, 1963)
Weißes Weichparaffin (British
Pharmacopeia, 1963) ad
v.5% GewvGew.
30,0% Gew7Gew.
20.0% GewVGew.
100,0% Gew7Gew.
Das Anilin-acetamidin. Hydrochlorid und das flüssige Paraffin wurden zu einer Paste gemischt und einer
geschmolzenen Mischung des emulgierenden Wachses und des weißen Weichparaffins zugegeben. Das Ganze
wurde bis zum Abkühlen gerührt.
Claims (8)
- Patentansprüche: 1. Anilin-acetamidin der allgemeinen Formel 1NH
-NH-C-CH2-NZ1-^in welcherA eine Oxyalkylen-Bindung mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, worin das Sauerstoffatom durch zumindest zwei Kohlenstoffatome von der — NH-Gruppe getrennt ist.X1 und X3, unabhängig. Wasserstoff oder Methyl sind,X2 Wasserstoff. Fluor. Chlor. Brom, Ci-4-Alkyl, Ci —t-Alkoxy, Benzyl oder Benzyloxy ist.X4 Wasserstoff. Fluor, Chlor, Brom. Methyl oder Trifluormethyl bedeutet, undZ1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist,oder ein nichttoxisches Säureadditionssalz der Verbindungen. - 2. N-[2-(Phenoxy)-propyl]-anilin-acetamidin und seine nichttoxischen Salze.
- 3. N-pp-ChlorphenoxyJ-propylJ-anilin-acetamidin und seine nichttoxisrfien Salze.
- 4. N-[2-(3-Methylphenoxy)-propyl]-3-methylaniiin-acetamidin und seine nichttoxischen Salze.
- 5. N-[2-(3-Äthylphenoxy)-propyl]-anilin-acetamidin und seine nichttoxischen Salze.
- 6. N-[2-(3-Methoxyphenoxy)-propyl]-3-methylani-Iin-acetamidin und seine nichttoxischen Salze.
- 7. Säureadditionssalz eines Amidins nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß es mit Salzsäure. Jodwasserstoffsäure oder p-Toluolsulfonsäure gebildet ist.
- 8. Verfahren zur Herstellung eines Anilin-acetamidins nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in flüssiger Phase und bei erhöhter Temperatur entweder (a) eine Imidocarbonylverbindung der allgemeinen Formel IlYN:(X)C-CH2-NZ'-R2(H)mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel HlV-NH2 (III)umsetzt, wobei einer der Substituenten Y und Y1 ein Wasserstoffatom und der andere eine Gruppe der allgemeinen Formel IVR'-A- (IV)ist, die Reste A und Z1 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung Desitzen, R1 ein Rest der allgemeinen Formel VX1(VQist, worin X!, X2, X3 und X4 die angegebene Bedeutung aufweisen und X ein Halogenatom, eine Amino-( —NH2)-gruppe, eine Mercapto-(—SH)-gruppe, eine AIkoxy-(—OR)-gruppe oder eine Alkylthio-{— SR)-gruppe bedeutet, worin die Alkylgruppe R vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, oder X und Y zusammen eine Kohlenstoff-Stickstoff-Direktbindung bilden und Y1 die Gruppe der allgemeinen Formel IV ist, oder
einen Imidoester oder Imidotlüodster der allgemeinen Formel VIIR(O /S)
R1 — A—N = C- CH2- NZ1- R2(vn)oder ein Säureadditionssalz desselben, worin R1. R2. A und Z1 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R(OZS)- eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe bedeutet, worin die Alkylgruppe R vorzugsweise nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthält, mit Ammoniak umsetzt, oder
ein Thioamid der allgemeinen Formeln VIIIR1 —A—NH-C —CH2-NZ1-R2SHR' — A —N = C-CH2-NZ1-R2(Vffl)worin die Reste R1, R2. A und Z1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Ammoniak in Gegenwart eines Schwermetallsalzes, vorzugsweise eines Quecksilber(II)-halogenids oder Zinkhalogenide, umsetz;.oder(d) ein Imidoylhalogenid der allgemeinen Formel IXHaiR' — A — N = C- CH2-NZ1-R2(IX)worin R1', R2, A und Z1 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Hai ein Halogenated vorzugsweise Chlor, bedeutet, mit Ammoniak umsetzt, oder(e) ein Amidoxim der allgemeinen Formel XNOH
R'—A — NH- C-CH2- NZ1- R2und R2 ein Rest der allgemeinen Formel VI(X)worin R', R2, A und Z1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise mit gasförmigem Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, umsetzt, oder(f) eine Imidocarbcnylverbindung der allgemeinen Formel XI
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