<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung des neuen O-Benzoylthiamin-disulfids
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 0-Benzoylthiamin-disulfid, das Vitamin B1-ähnliche Aktivität besitzt.
Es ist bekannt, dass Säureadditionssalze des Thiamins eine Reihe von Nachteilen, wie z. B. unangenehmen Geruch, geringe Stabilität, Löslichkeit in Wasser oder nur begrenzte Resorbierbarkeit bei oraler Verabreichung usw. aufweisen.
Es ist auch bekannt, dass im Organismus mancher Menschen Thiaminase, ein Thiamin zerstörendes Enzym, vorkommt. Aus diesem Grund kann bei solchen Mengen durch orale Gaben von Thiaminsäureadditionssalzen kein Erfolg erzielt werden.
Es wurdenun gefunden, dass O-Benzoylthiamin-disulfid frei von den oben im Zusammenhang mit dem Thiaminsäureadditionssalz, insbesondere dem Hydrochlorid, genannten Nachteilen ist. Das neue 0-Benzoylthiamin-disulfid ist eine farb- und geruchlose, kristallisierte Substanz, die bei 146-1470C schmilzt.
Sie besitzt folgende Strukturformel :
EMI1.1
Es wurde weiters gefunden, dass O-Benzoylthiamin-disulfid nur wenig wasserlöslich ist. Die Löslich-
EMI1.2
EMI1.3
<tb>
<tb> Temperatur <SEP> ( C) <SEP> Löslichkeit <SEP> (0/0) <SEP> in <SEP> Gew./Vol, <SEP>
<tb> 20 <SEP> 0,0060
<tb> 30 <SEP> 0,0082
<tb> 40 <SEP> 0, <SEP> 0097
<tb> 50 <SEP> 0,0110
<tb>
EMI1.4
<Desc/Clms Page number 2>
Tabelle 11 Verbleibender Anteil Co) in wässerigen Lösungen (2 mg/cm3) bei 1000C
EMI2.1
<tb>
<tb> PH <SEP> Nach <SEP> 30 <SEP> min <SEP> Nach <SEP> 60 <SEP> min <SEP> Nach <SEP> 120 <SEP> min
<tb> BTDS <SEP> (%) <SEP> B1 <SEP> HCl <SEP> (%) <SEP> BTDS <SEP> (%) <SEP> B1 <SEP> HCl <SEP> (%) <SEP> BTDS <SEP> (%) <SEP> B1 <SEP> HCl <SEP> (%)
<tb> 5,0 <SEP> 96,5 <SEP> 96,5 <SEP> 96,5 <SEP> 96. <SEP> 0 <SEP> 94,5 <SEP> 94,5
<tb> 6, <SEP> 0 <SEP> 97. <SEP> 0 <SEP> 94, <SEP> 5 <SEP> 96, <SEP> 0 <SEP> 86, <SEP> 5 <SEP> 84, <SEP> 5 <SEP> 83, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 7,0 <SEP> 91,5 <SEP> 67,0 <SEP> 78,0 <SEP> 45,5 <SEP> 51,0 <SEP> 20,0
<tb> 8,0 <SEP> 53,5 <SEP> 60,0 <SEP> 65,0 <SEP> 37,5 <SEP> 49,0 <SEP> 10,0
<tb> 8,0 <SEP> 56,0 <SEP> 9,0 <SEP> 26,5 <SEP> 4,5 <SEP> 15,0 <SEP> 2,0
<tb>
EMI2.2
0 :
Macllvain's PufferlösungPH 8, 0-9,0: Clark-Lubus' Pufferlösung
Tabelle III
EMI2.3
EMI2.4
<tb>
<tb> Substanz <SEP> nach <SEP> 5 <SEP> Tagen <SEP> nach <SEP> 25 <SEP> Tagen <SEP> nach <SEP> 40 <SEP> Tagen
<tb> B1 <SEP> HCl <SEP> 59 <SEP> 12 <SEP> 5
<tb> BTDS <SEP> 100 <SEP> 94 <SEP> 94
<tb>
Es wurde gefunden, dass O-Benzoylthiamin-disulfid gegen enzymatischen Abbau mit Thiaminase wesentlich beständiger ist als Thiaminhydrochlorid, wie aus dem weiter unten beschriebenen Test hervorgeht.
EMI2.5
enthält, 1 ml Pufferlösung und 3 ml einer aus einem Kulturmedium von Bacillus thiaminolyticus (M. Nt) oder Bacillus aneurinolyticus (K A.) hergestellten Enzymlösung wird 1 h lang bei 370C bebrütet und die abgebaute Menge der Substanzen durch die Thiochrommethode bestimmt.
Folgende Resultate wurden erhalten :
Tabelle IV
EMI2.6
<tb>
<tb> Substanz <SEP> Abgebauter <SEP> Anteil <SEP> (%)
<tb> Bacillus <SEP> M. <SEP> M. <SEP> nach <SEP> 5 <SEP> Tagen <SEP> Bacillus <SEP> K. <SEP> A. <SEP> nach <SEP> 3 <SEP> Tagen
<tb> X5*X10* <SEP> X30* <SEP> X60* <SEP>
<tb> Bt <SEP> HCI <SEP> 89. <SEP> 8 <SEP> 46, <SEP> 8 <SEP> 81, <SEP> 4 <SEP> 61, <SEP> 3 <SEP>
<tb> BTDS <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 4, <SEP> 7 <SEP> 2, <SEP> 7 <SEP> 2,0
<tb>
* Verdünnung der Enzymlösung
Es wurde auch gefunden, dass die erfindungsgemäss herstellbare Verbindung Vitamin B1-ähnliche Aktivität sowohl im Tier- als auch im Menschenversuch besitzt.
Darüber hinaus ergab sich, dass bei oraler Verabreichung der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindung der Blutspiegel an Gesamtvitamin Bt seinen Höchstwert schneller erreicht, diesen im Vergleich mit Thiaminhydrochlorid länger beibehält und grössere Mengen an freiem Vitamin B1 im Vergleich zu Thiaminhydrochlorid im Harn ausgeschieden werden. Dies bedeutet eine bessere Resorbierbarkeit der Verbindung durch den Organismus als bei Thiaminhydrochlorid.
Auf Grund dieser Tatsachen ist das 0-Benzoylthiamin gemäss der Erfindung wesentlich vorteilhafter als das Thiaminhydrochlorid zur Behandlung von Vitamin B1-Mangelerscheinungen anzuwenden. Es ist auch als Kräftigungsmittel verwendbar, u. zw. vor allem in jenen Fällen, in welchen ein Kräftigungsmittel geringer Wasserlöslichkeit gewünscht wird, z. B. bei der Anreicherung von Getreide, das vor dem Kochen gespült wird.
Das O-Benzoylthiamin kann gemäss der Erfindung durch Umsetzung von Thiamindisulfid mit Acylie-
EMI2.7
<Desc/Clms Page number 3>
genwart eines Säureakzeptors, wie z. B. Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat. Kaliumhydroxyd, Kaliumcarbonat oder Pyridin, hergestellt werden.
Als Ausgangsmaterial kann auch das Oxydationsgemisch von Thiamin in alkalischer Lösung, in welchem Thiamin-disulfid gebildet wird, verwendet werden.
Es wurde gefunden, dass die Reaktion besonders günstig bei einem pH-Wert im Bereich von 10, 0 bis 12, 0 im wässerigen Medium abläuft.
In den folgenden Ausführungsbeispielen wird die Erfindung näher erläutert.
Beispiel 1 : 10 ml Benzoylchlorid wurden unter Rühren in eine Suspension von 20 g Thiamin-disulfid in 20 ml abs. Pyridin bei Raumtemperatur tropfenweise eingetragen und das Gemisch weitere 3 h bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde hierauf unter vermindertem Druck zur Entfernung des Pyridins eingeengt und nach Zugabe geringer Mengen einer 2 Öligen wässerigen Lösung von Natriumhydroxyd der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit geringen Mengen einer wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Chloroform durch Abdampfen entfernt und der Rückstand mit 20 ml Benzol versetzt, wobei O-Benzoylthiamin-disulfid auskristallisierte.
Die Ausbeute betrug 20 g farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 1470C nach Umkristallisierung aus 990/obigem Äthanol.
EMI3.1
: C : 59, 21 ; H : 5, 49 ;Beispiel 2 : 20g Thiamin-disulfid wurden in 200ml Wasser suspendiert und 3, 5 g konz. Salzsäure der Suspension zur Auflösung der Teilchen zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und 10 ml Benzoylchlorid dem Gemisch unter Rühren und Eiskühlung zugetropft. Während dieser Zeitdauer wurde der PH- Wert der Mischung mit 2 Öliger wässeriger Natriumhydroxydlösung im alkalischen Bereich gehalten. Das Gemisch wurde weitere 3 h bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Einstellung auf einen pH-Wert von 7 wurde das Gemisch mit Chloroform extrahiert und der Extrakt, wie in Beispiel 1 beschrieben, weiterverarbeitet. 18 g O-Benzoylthiamin-disulfid wurden erhalten.
Beispiel 3 : Es wurde, wie in Beispiel 1 angegeben, gearbeitet, jedoch mit dem Unterschied, dass an Stelle von Benzoylchlorid 20 g Benzoesäureanhydrid verwendet wurden. 16 g 0- Benzoylthiamin-di- sulfid wurden erhalten.
Beispiel 4 : 24 g Natriumhydroxyd in 140 ml Wasser wurden unter Rühren und Eiskühlung einer Lösung aus 70 g Thiaminhydrochlorid in 100 ml Wasser tropfenweise zugesetzt. Diesem Gemisch wurde eine Lösung von 25 g Jod und 35 g Kaliumjodid in 200 ml Wasser zugegeben, wodurch Thiamin-disulfid in dem Reaktionsgemisch entstand. Hierauf wurden 40 ml Benzoylchlorid in das Gemisch bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise eingetragen. Während dieser Zeit wurde der pH-Wert mit Hilfe von Natriumhydroxyd im alkalischen Bereich gehalten. Nach Stehenlassen über Nacht wurde das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert und der Extrakt, wie in Beispiel 1 beschrieben. weiter aufgearbeitet.
EMI3.2