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Verfahren zur Herstellung von neuen l-Alkyl-4-aminochinaldiniumsalzen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen l-Alkyl-4- aminochinaldiniumsalzen der allgemeinen Formel :
EMI1.1
worin n einen Index von 6 bis einschliesslich 17 und X ein Anion, wie z. B. Halogen oder den Rest der Essigsäure bedeutet.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind als Mittel gegen Mikroben nützlich.
Die vorzugsweise verwendeten Verbindungen sind solche, bei welchen n 9,11, 13 und 15 bedeutet und die am meisten vorgezogene Verbindung ist l-Dodecyl-4-aminochinalidiniumazetat.
Der Verfahrensschritt der Quaternisierung von Aminochinaldinen an sich ist bereits in der USAPatentschrift Nr. 2, 791, 582 beschrieben worden.
Die darin beschriebenen quaternären Aminochinaldiniumsalze sind ausserordentlich wirksame bakteriostatische Mittel, während es sich bei den gemäss der vorliegenden Anmeldung vorgesehenen neuen Verbindungen um bakterizide Mittel handelt.
Die vorliegende Erfindung sieht ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen vor, wobei ein Molanteil an 4-Aminochinaldin und mehr als ein Molanteil eines Alkylhalogenids von 7 bis inklusive 18 Kohlenstoffatomen miteinander allein oder in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels wenigstens 25 Stunden lang, beispielsweise 25 bis 100 Stunden lang, erhitzt werden.
Das Reaktionsprodukt kann durch Abkühlen der Reaktionsmischung und Abfiltrieren des Niederschlages abgetrennt werden. Es kann dann durch Umkristallisieren gereinigt werden.
Beispiele von organischen Lösungsmitteln, welche verwendet werden können, sind Methyl- äthylketon, Methylisobutylketon und Methylisobutylkarbinol.
Vorzugsweise wird das Erhitzen unter Rück- fluss durchgeführt.
Die entstandenen quaternären Halogenide kön- nen nach üblichen Verfahren, beispielsweise durch doppelte Umsetzung in andere quaternäre
Salze, wie Acetate, Chloride, Bikarbonate, Laktate,
Succinate, Maleate und Tartrate umgesetzt wer- den.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende
Erfindung erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel l : Herstellung von l-Heptyl-4- aminochinaldiniumjodid.
32 g 4-Aminochinaldin, 55 g Heptyljodid und
400 ml Methyläthylketon wurden zusammen
70 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die
Mischung wurde abkühlen gelassen, der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Methyläthylketon gewaschen und aus Äthylalkohol umkristallisiert.
Das Produkt war ein weisses Pulver, Fp 225 C.
Beispiel 2 : Herstellung von l-Decyl-4-amino- chinaldiniumjodid.
32 g 4-Aminochinaldin, 61 g Decyljodid und 400 ml Methylisobutylketon wurden zusammen 50 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen, der Niederschlag abfiltriert, mit Methylisobutylketon gewaschen und aus Isopropylalkohol umkristallisiert.
Das Produkt war ein rosa gefärbter Feststoff, Fp 1970 C.
Herstellung von l-Decyl-4-aminochinaldinium- chlorid.
6, 5 g 1-Decyl-4-aminochinaldiniumjodid, 2, 4 g Silberchlorid und 100 ml Isopropylalkohol wurden zusammen 4 Stunden lang am Rückfluss erhitzt.
Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat wurde bis zu einem Volumen von 5 ml eingedampft. Hierauf wurden 50 ml Aceton zugesetzt und der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert. Es war ein weisser Feststoff, Fp 220 bis 221 0 C.
Beispiel 3 : Herstellung von l-Dodecyl-4aminochinaldiniumjodid.
19 g 4-Aminochinaldin, 50 g Dodecyljodid und 300ml Methyläthylketon wurden zusammen 80 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen, der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Methyläthylketon gewaschen und aus einer Mischung von Isopropylalkohol und Wasser um-
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kristallisiert. Das Produkt war ein weisses Pulver, Fp 177-1780 C.
Beispiel 4 : Herstellung von l-Tetradecyl-4-
EMI2.1
l g 4-Aminochinaldin und 10 g Tetradecyljodid wurden 25 Stunden lang zusammen auf 1750 C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, es wurden 50ml Isopropylacetat zugesetzt und weitere 30 Minuten am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde heiss filtriert und der so erhaltene Feststoff wurde aus Azeton umkristallisiert. Das Produkt war ein rosa gefärbter Feststoff, Fp 176-177 C.
Herstellung von l-Tetradecyl-4-aminochinal- diniumazetat.
5, 0 g I - Tetradecyl-4-aminochinaldiniumjodid wurden in 20 ml Methanol gelöst und es wurden 1, 75 g Silberazetat zugesetzt. Die Mischung wurde im Dunklen bei Raumtemperatur 14 Stunden lang gerührt, filtriert und das Methanol abgedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert. Das Produkt war ein weisser Feststoff, Fp 152-153 C.
Beispiel 5 : Herstellung von l-Hexadecyl-4aminochinaldiniumjodid.
17 g 4-Aminochinaldin, 50 g Hexadecyljodid und 250 ml Methyläthylketon wurden zusammen 80 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen, der Feststoff abfiltriert, mit Methyläthylketon gewaschen und aus einer Mischung von Isopropylalkohol und Wasser umkristallisiert. Das Produkt war ein rosa gefärbter Feststoff, Fp 157-158 C.
Beispiel 6 : Herstellung von l-Oktadecyl-4aminochinaldiniumjodid.
17, 1 g 4-Aminochinaldin, 50 g Oktadecyljodid und 300 ml Methyläthylketon wurden zusammen 100 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen, der Feststoff abfiltriert, mit Methyläthylketon gewaschen und aus einer Mischung von Azeton und Isopropyl- alkohol umkristallisiert. Das Produkt war ein rosa gefärbter Feststoff, Fp 1650 C.
Beispiel 7 : Herstellung von l-Undecyl-4- aminochinaldiniumjodid.
22, 5 g 4-Aminochinaldin, 50 g Undecyljodid und 300 ml Methyläthylketon wurden zusammen 90 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen, der Niederschlag abfiltriert, mit Methyläthylketon gewaschen und aus einer Mischung von Isopropylalkohol und Wasser umkristallisiert. Das Produkt war ein rosa gefärbtes Pulver, Fp 192 C.
EMI2.2
:3, 9 g Silberlaktat zugesetzt. Die Mischung wurde im Dunklen bei Raumtemperatur 14 Stunden lang gerührt, filtriert und das Methanol abgedampft.
Der Rückstand wurde aus Isopropylazetat umkristallisiert. Das Produkt war ein weisser Feststoff, Fp 151-152 C.
Beispiel 9 : Herstellung von l-Dodecyl-4- aminochinaldiniumazetat.
18, 16 g 1-Dodecyl-4-aminochinaldiniumjodid wurden in 70 ml Methanol gelöst und es wurden 6, 68 g Silberazetat zugesetzt. Die Mischung wurde im Dunklen bei Raumtemperatur 4 Stunden ge- rührt, filtriert und das Methanol wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus Azeton umkristallisiert. Das Produkt war ein weisser Feststoff, Fp 170-171 C.
EMI2.3
wurden in 20 ml Methanol gelöst und es wurden 2, 25 g Silbersuccinat zugesetzt. Die Mischung wurde im Dunklen bei Raumtemperatur 16 Stun- den lang gerührt, filtriert und das Methanol wurde abgedampft.
Der Rückstand wurde aus Äthyl- Tabelle I
EMI2.4
EMI2.5
<tb>
<tb> 5%Bakterioostatische <SEP> Aktivität <SEP> (M. <SEP> H. <SEP> K.) <SEP> litglml <SEP>
<tb> Mikroorganismus <SEP> Verbindung, <SEP> in <SEP> der <SEP> n <SEP> in <SEP> der <SEP> allgemeinen <SEP> Formel <SEP> I <SEP> bedeutet <SEP> :
<SEP>
<tb> 6 <SEP> I <SEP> 9 <SEP> I <SEP> 11 <SEP> I <SEP> 13 <SEP> ! <SEP> M <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> CN. <SEP> 491 <SEP> 1, <SEP> 9 <SEP> 0, <SEP> 31 <SEP> 0, <SEP> 14 <SEP> 0, <SEP> 16 <SEP> 0, <SEP> 88 <SEP>
<tb> E. <SEP> coli...................................-12, <SEP> 50 <SEP> 8, <SEP> 80-- <SEP>
<tb> Proteus <SEP> sp................................ <SEP> > 100 <SEP> > 100 <SEP> > 100 <SEP> > 100 <SEP> > 100 <SEP>
<tb> S. <SEP> saprophyticus..........................-0, <SEP> 34 <SEP> 0, <SEP> 17-- <SEP>
<tb> Sarcina <SEP> lutea.............................-0, <SEP> 16 <SEP> 0, <SEP> 13-- <SEP>
<tb> Str. <SEP> agalactiae <SEP> ............................ <SEP> - <SEP> 0,78 <SEP> 0,39 <SEP> - <SEP> Str. <SEP> viridans <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 40 <SEP> 0, <SEP> 35 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 1, <SEP> 78 <SEP>
<tb> L. <SEP> acidophilus............................
<SEP> - <SEP> - <SEP> 2, <SEP> 21 <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> Ps. <SEP> pyocyanea <SEP> > <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> > 100 <SEP> > 100 <SEP>
<tb> M. <SEP> phlei <SEP> ............................... <SEP> 2,2 <SEP> 0,35 <SEP> 1,4 <SEP> 8,8 <SEP> 17,7
<tb>
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alkohol umkristallisiert. Das Produkt war ein weisser Feststoff, Fp 238-240 C.
Beispiel 11 : Herstellung von l-Dodecyl-4- aminochinaldiniumbikarbonat.
10 g 1-Dodecyl-4-aminochinaldiniumazetat wurden in 100 ml destilliertem Wasser gelöst und die Lösung wurde auf 80 C erhitzt. Eine Lösung von 3, 9 g Kaliumbikarbonat in 39 ml destilliertem
Wasser wurde zugesetzt, der Niederschlag wurde abfiltriert und aus destilliertem Wasser umkristalli- siert. Das Produkt war ein rosa gefärbter Fest- stoff, Fp 135-136 C.
Beispiel 12 : Herstellung von l-Dodecyl-4- aminochinaldiniummaleat.
1 g 1-Dodecyl-4-aminochinaldiniumbikarbonat wurden in 20 ml Methanol, gelöst, auf 60 C er- hitzt und es wurden 0, 3 g Maleinsäure zugesetzt.
Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abfiltriert.
Der ölige Rückstand kristallisierte bei Behandlung mit Isopropylazetat zu einem weissen Feststoff,
Fp 97-98 C.
Beispiel 13 : Herstellung von l-Dodecyl-4- aminochinaldiniumtartrat.
1, 9 g 1-Dodecyl-4-aminochinaldiniumbikarbo- nat wurden in 30 ml Methanol gelöst und es wur- den 0, 75 g Weinsäure zugesetzt. Das Methanol wurde abgedampft und der ölige Rückstand wurde aus Methyläthylketon umkristallisiert. Es wurden weisse Kristalle erhalten, Fp 168-169'C.
Die Resultate von Prüfungen der bakteriostatischen Aktivität gemäss der vorliegenden Erfindung erhaltenen Verbindungen sind in Tabelle I angegeben. In dieser Tabelle sind die Resultate als Minimalhemmungskonzentration (M. H. K.) in ; j. g der Base pro ml angegeben.
Tabelle I siehe Seite 2.
Die bakterizide Aktivität einiger gemäss der vorliegenden Erfindung erhältlichen Verbindungen wurde ebenfalls geprüft, die Resultate sind in den Tabellen II und III angegeben.
Tabelle II Bakterizide Aktivität einiger l-Alkyl-4-amino- chinaldiniumazetate
EMI3.1
<tb>
<tb> Kon-Bakterizide <SEP> Aktivität, <SEP>
<tb> zen- <SEP> ausgedrückt <SEP> als <SEP> Log. <SEP> d.
<tb> tration <SEP> Zahl <SEP> von <SEP> überlebenden <SEP>
<tb> d. <SEP> Ver- <SEP> Organismen <SEP> pro <SEP> ml <SEP> nach
<tb> Organismus <SEP> bindung <SEP> trollver- <SEP> 2,5-minutenlanger <SEP> Einals <SEP> g <SEP> such <SEP> wirkung <SEP> der <SEP> Verbindung
<tb> der <SEP> Base
<tb> pro <SEP> ml <SEP> 9 <SEP> 11
<tb> S. <SEP> aureus..... <SEP> 50 <SEP> 13, <SEP> 91 <SEP> 9, <SEP> 41 <SEP> 6, <SEP> 86 <SEP>
<tb> E. <SEP> coli....... <SEP> 100 <SEP> 12, <SEP> 75 <SEP> 4, <SEP> 96 <SEP> 3, <SEP> 88 <SEP>
<tb>
Tabelle III
EMI3.2
<tb>
<tb> Bakterizide <SEP> Aktivität <SEP> (Log. <SEP> d.
<SEP> Zahl <SEP> von <SEP> uberlebenden
<tb> Organismen/ml <SEP> nach <SEP> Einwirken <SEP> d. <SEP> Substanz <SEP> (100/Mg/ml) <SEP> während
<tb> Kontrollver- <SEP> 2.5 <SEP> Minuten
<tb> . <SEP> such <SEP> (ohne
<tb> Mikroorganismus <SEP> Substanzzu-Verbindung, <SEP> in <SEP> der <SEP> n <SEP> in <SEP> der <SEP> allgemeinen <SEP> Formel <SEP> I <SEP> bedeutet <SEP> :
<SEP>
<tb> 6 <SEP> I <SEP> 9 <SEP> I <SEP> 11 <SEP> I <SEP> 13 <SEP> I <SEP> 15 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> CN <SEP> 491................ <SEP> 10,60 <SEP> 8,70 <SEP> 3,68 <SEP> 3,65 <SEP> 4,50 <SEP> 4,10
<tb> E <SEP> coli <SEP> 12, <SEP> 70 <SEP> 9, <SEP> 26 <SEP> 3, <SEP> 10 <SEP> 5, <SEP> 70 <SEP> 5, <SEP> 37 <SEP> 5, <SEP> 30 <SEP>
<tb> Proteus <SEP> sp...................... <SEP> 13,90 <SEP> - <SEP> 3,90 <SEP> 5,40 <SEP> - <SEP> Ps. <SEP> pyocyanea................... <SEP> 13, <SEP> 90-5, <SEP> 30 <SEP> 4, <SEP> 10-- <SEP>
<tb> S. <SEP> saprophyticus................. <SEP> 12, <SEP> 00-4, <SEP> 20 <SEP> 2, <SEP> 70-- <SEP>
<tb> Sarcina <SEP> lutea <SEP> ............. <SEP> 11,60 <SEP> - <SEP> 4,10 <SEP> 4,30 <SEP> - <SEP> S. <SEP> viridans <SEP> ................
<SEP> 13,30 <SEP> 9,10 <SEP> 8,60 <SEP> 6,30 <SEP> 5,86 <SEP> 6,57
<tb>
Tabelle IV Aktivität in vitro einiger l-Alkyl-4-aminochinaldiniumazetate gegen verschiedene Mikrobenarten
EMI3.3
<tb>
<tb> Fungistatische <SEP> Aktivität, <SEP> ausgedrückt <SEP> als <SEP> Minimalhemmungskonzentration <SEP> in/ g <SEP> pro <SEP> ml
<tb> Muster <SEP> Aetino-DermatoC. <SEP> albicans <SEP> T. <SEP> inter- <SEP> I <SEP> myces <SEP> philus <SEP> M. <SEP> canis
<tb> digitale <SEP> bovins <SEP> dermate <SEP>
<tb> nomus
<tb> l-Heptyl-4-ammo-chinaldiniumazetat....... <SEP> 40, <SEP> 00 <SEP> 20, <SEP> 00--- <SEP>
<tb> 1-Decyl-4-amino-chinaldiniumazetat <SEP> .......... <SEP> 1,25 <SEP> 5,0 <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> 1-Dodecyl-4-amino-chinaldiniumazetat <SEP> ...... <SEP> 1,25 <SEP> 5,0 <SEP> > 50 <SEP> 0,55 <SEP> 6,25
<tb> 1-Tetradecyl-4-amino-chinaldiniumazetat <SEP> ....
<SEP> 2, <SEP> 50 <SEP> 10, <SEP> 00--- <SEP>
<tb> 1-Hexadecyl-4-amino-chinaldiniumazetat <SEP> .... <SEP> 10,00 <SEP> 28,20 <SEP> - <SEP> - <SEP> Griseofulvin <SEP> ......................... <SEP> - <SEP> - <SEP> > 100 <SEP> > 100 <SEP> 0,78
<tb>
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Die Wirksamkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf normale Mikroorganismen, welche auf der Haut von Versuchspersonen vorkommen, wird in Tabelle V illustriert. Bei diesen Versuchen wurden Hautfiächen am Unterarm der Versuchspersonen mit Tufpern abgewischt und die Tupfer wurden in einer Glukosenährbrühe bebrütet, zu welcher ein Mittel zur Inaktivierung der auf dem Tupfer verbleibenden Verbindungen zugesetzt worden war.
Ausgewählte Hautflächen wurden dann mit den Testlösungen behandelt und trocknen gelassen. Diese Flächen wurden wiederum abgewischt und die Tupfer 48 Stunden lang bei 37 C bebrütet.
Tabelle V
EMI4.1
<tb>
<tb> Wirkung <SEP> einiger <SEP> 1-Alkyl-4-aminochinaldiniumsalze <SEP> auf
<tb> normale <SEP> Hautmikroorganismen <SEP> von <SEP> Menschen
<tb> Zahl <SEP> der
<tb> positiven
<tb> TupferkulVerwendete <SEP> Lösung <SEP> turen <SEP> nach <SEP>
<tb> Bebrütung
<tb> bei <SEP> 370 <SEP> C <SEP>
<tb> während
<tb> 48 <SEP> Stunden
<tb> Kontrollversuche <SEP> 6/6
<tb> 70% <SEP> Alkohol................. <SEP> 6/6
<tb> 1% <SEP> 1-Dodecyl-4-aminochinaldiniumazetat <SEP> in <SEP> 70% <SEP> Alkohol. <SEP> 4/6
<tb> 1% <SEP> Cetyltrimethylammonium- <SEP>
<tb> bromid <SEP> in <SEP> 70% <SEP> Alkohol..... <SEP> 6/6
<tb> Kontrollversuche <SEP> 7/7
<tb> 5% <SEP> wässerige <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 1-Dodecyl-4-aminochinaldiniumazetat <SEP> 2/7
<tb> 5% <SEP> detto <SEP> in <SEP> 70% <SEP> Alkohol.....
<SEP> 1/7
<tb> 1% <SEP> 1-Dodecyl-4-aminochinaldiniumjodid <SEP> in <SEP> 70% <SEP> Alkohol. <SEP> 1/7 <SEP>
<tb>
Die Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen gegen pathogene Organismen, welche sich auf der menschlichen Haut befinden, wurde ebenfalls geprüft. Bei diesen Versuchen, deren Resultate in den Tabellen VI und VII angegeben
Tabelle VI
EMI4.2
<tb>
<tb> Zahlderpositiven <SEP> Tupferkulturen <SEP> nach <SEP> Berührung <SEP>
<tb> bei <SEP> 37 C <SEP> während
<tb> 48 <SEP> Stunden
<tb> Proteus <SEP> sp. <SEP> Pa.pyocyanen
<tb> Kontrollversuch....... <SEP> 3/3 <SEP> 3/3
<tb> 1% <SEP> wässerige <SEP> Lösung
<tb> von <SEP> 1-Dodecyl-4-aminochinaldiniumazetat.
<SEP> 0/3 <SEP> 1/3
<tb>
Tabelle 7
EMI4.3
<tb>
<tb> Zahlderpositiven <SEP> Tupferkulturen <SEP> nach <SEP> Bebrutung <SEP>
<tb> bei <SEP> 370 <SEP> C <SEP> während <SEP>
<tb> 48 <SEP> Stunden
<tb> Proteus <SEP> sp. <SEP> Ps.pyoeyanea
<tb> Kontrollversuch....... <SEP> 3/3 <SEP> 3/3
<tb> 1% <SEP> wässerige <SEP> Lösung <SEP> von <SEP>
<tb> 1-Dodecyl-4-aminochinaldiniumazetat <SEP> ...... <SEP> 0/3 <SEP> 0/3
<tb>
sind, wurden zwei Flächen auf den Unterarmen von Versuchspersonen ausgewählt. Beide Flächen wurden mit einer Suspension von entweder Proteus sp. oder Ps. pyocyanea betupft und trocknen gelassen. Hierauf wurde eine Fläche mit einer Testlösung behandelt, welche ebenfalls trocknen gelassen wurde und die zweite Fläche wurde unbehandelt gelassen.
Beide Flächen wurden dann mit Tupfern, welche mit einer Lösung getrocknet waren, abgewischt und die Tupfer wurden in einer Nährlösung 4 Stunden lang bei 37 0 C bebrütet.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Alkyl- 4-aminochinaldiniumsalzen der allgemeinen Formel :
EMI4.4
worin n einen Index von 6 bis inklusive 17 und X ein Anion bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass ein Molanteil 4-Aminochinaldin mit mehr als einem Molanteil eines Alkylhalogenids von 7 bis inklusive 18 Kohlenstoffatomen wenigstens 25 Stunden lang erhitzt werden.