AT219598B - Verfahren zur Herstellung neuer 2-(p-Aminobenzolsulfonamido)-5-alkoxypyrimidine - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer   2- (p-Aminobenzolsulfonamido)-5-alkoxypyrnidine   
Es wurde gefunden, dass man zu neuen, langwirkenden Benzolsulfonanmidderivaten, nämlich 2- (p-   Aminobenzolsulfonamido) -5-aIkoxypyrimidinen,   gelangen kann, wenn man   Benzolsulfon-, -sulfen- oder     - sulfinsäure,   deren Kern in p-Stellung durch eine Amino- oder in eine solche überführbare Gruppe substituiert ist, in Form reaktionsfähiger Säureabkömmlinge mit   2-Halogen- oder 2-Amino-5-alkoxy-   pyrimidin bzw. dessen reaktionsfähigen Abkömmlingen umsetzt, erforderlichenfalls nachträglich zur Sulfonsäure oxydiert und die Aminogruppe am Benzolring in an sich bekannter Weise freisetzt.

   Man kann bei diesem Verfahren die im Kern substituierten   Benzolsulfon-, -sulfen- oder -sulfinsäuren,   z. B. in Form ihrer Halogenide oder Anhydride, mit den   2-Amino-5-alkoxypyrimidinen   reagieren lassen, die im Benzolkern substituierten   Benzolsulfon-, -sulfin- oder -sulfenamide mit 2-HaIogen-5-aIkoxypyrimidin   umsetzen, oder auch entsprechend der Schweizer Patentschrift Nr.   308. 691   das entsprechende Benzolsulfonamid in Form eines Salzes, in dem das Sulfonamid als Anion vorliegt, mit einem 2-Trimethylammonium-5alkoxypyrimidinsalz zur Reaktion bringen. Nach der Umsetzung wird erforderlichenfalls, wenn von Sulfenoder Sulfinsäuren ausgegangen worden ist, die Sulfongruppe durch Oxydation hergestellt, und wenn man von einer in die Aminogruppe   überführbaren.

   Gruppe   am Benzolring ausgegangen ist, die Aminogruppe freigesetzt. 



   Die so hergestellten 2-Sulfanylamido-5-alkoxypyrimidine gehören in die Gruppe der hochwirksamen   Benzolsulfonamide   der Pyrimidinreihe und unterscheiden sich von den bekannten Vertretern dieser Reihe durch die Substitution des Pyrimidinringes in 5-Stellung durch eine Alkoxygruppe, z. B. eine Methoxygruppe oder eine Äthoxygruppe. Es wurde nun gefunden, dass sie die gleich gute Wirkung besitzen, wie sie den bekanntesten Vertretern aus dieser und auch ähnlicher Gruppen von Sulfonamiden zukommen, u. zw. sowohl hinsichtlich der Anwendungsbreite als auch der Wirkungsstärke. 



   Dies zeigte sich in einer Reihe von Vergleichsversuchen mit   2- (p-Aminobenzolsulfonamido) -pyrimidin,   dem Wirkstoff vieler bekannter Arzneimittel, und mit dem ebenfalls therapeutisch bewährten Sulfanilamido-äthyl-thiodiazol. Diese Versuche wurden als in-vitroUntersuchungen im Plattenverdünnungstest mit antagonistenfreiem Busamagar   (2%     Fleischhydrolysat "Busam", 1%   Dextrose,   0, 5%   Kochsalz,
Agar) mit 5% Pferdeblutzusatz durchgeführt. Die   Sulfonamidkonzentrationen   in den Platten betrugen   I     :10.000, 1: 30.000, 1 :100.000, 1: 300.000, 1: 1,000.000.   Von den im folgenden aufgeführten
Keimen wurden auf jede Platte 10 Impfstriche gegeben. 



   Deutliche bis völlige Hemmung des Bakterienwachstums ergab sich in guter Übereinstimmung bei den
Verdünnungen 1 : 30. 000 und 1 : 100. 000, in einzelnen Fällen (Br. abortus Bang, E. coli, Str. pyrogenes) sogar 1   : 300. 000.   



   Die Toxizität liegt im Vergleich mit Sulfonamiden von entsprechend hoher Wirksamkeit in der gleichen
Grössenordnung. 
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  Kleinste <SEP> tödliche <SEP> Dosis <SEP> 
<tb> Verbindung <SEP> ing/kg <SEP> Ratte <SEP> i. <SEP> v. <SEP> LD/50
<tb> 2-Sulfanilamido-5-methoxy-pyrimidin <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 2-Sulfanilamido-pyrimidin <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> 3-Sulfanilamido-6-methoxy-pyridazin............. <SEP> 1,1
<tb> 3-Sulfanilamido-2-phenylpyrazol................. <SEP> 0,7
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 dass bei der Anwendung am Menschen ein besonders hoher Blutspiegelgehalt erreicht wird und überraschend lange aufrechterhalten bleibt. Bereits bei Verabreichung von 1 g Natriumsalz des 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidins per os wurde ein Blutspiegel erreicht, der nach 4-8 Stunden durchschnittlich zwischen 4 und 5   mg/100   cm3 beträgt.

   Bei Darreichung intravenös wird nach 1 Stunde ein Blutspiegel 

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 führten Versuchen noch über 3   mg/100   cm3, teilweise sogar bei 4 mg/100 cm3. 



   Mit dem chemisch nächststehende Sulfonamid, dem   2-Sulfanilamidopyrimidin,   wird ein etwa gleich hoher Blutspiegelgehalt (von etwas über 4 mg/100 cm3) erst nach peroraler Darreichung von 3 X l g erreicht, der sich bereits nach 20 Stunden auf 2   mg/100 cm3   vermindert. 



   Entsprechend langsam erfolgt auch die Harnausscheidung des 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidins. 



   Sie beträgt durchschnittlich nach peroraler wie auch intravenöser Gabe von 1 g der Prüfungssubstanz nach 24 Stunden weniger als   30%   der Eingabe. Davon ist nur ein kleiner Bruchteil acetyliert. 



   Gerade in letzter Zeit wendet sich das Interesse mehr und mehr den langwirkende Sulfonamiden zu, um die lästigen, bei der heutigen Therapie in kurzen Abständen zu wiederholenden Darreichungen, die zur Aufrechterhaltung eines wirksamen Blutspiegels notwendig sind, auf eine geringere Anzahl, die in längeren Abständen erfolgen kann, zu beschränken. Es war keineswegs vorauszusehen, dass die Einführung der Alkoxygruppe in die 5-Stellung des Pyrimidenringes von   2-Sulfanilamido-pyrimidin   eine derartige Wirkungsverlängerung zur Folge hat.

   Besonders überraschend ist es, dass diese Wirkungsverlängerung ohne Herabsetzung der Wirkungsstärke einhergeht, insbesondere dann, wenn man berücksichtigt, dass bisher bereits eine grosse Anzahl von Substitutionen an diesem Pyrimidinkern versucht worden ist, die in den meisten Fällen mit einem Wirkungsverlust verbunden ist. Auch die Einführung der Alkoxygruppe in 4-Stellung und in 6-Stellung wurde bereits beschrieben und ging mit einer derart starken Herabsetzung der bakteriostaten Wirkung einher, dass diese Substanze für den praktischen Gebrauch wertlos schienen (vgl. dazu z. B. Am. Journ. Chem. Soc., 1947, Bd. 69,   II,   S. 3072-3078).

   Auch eigene Versuche   bestätig-   ten, dass eine Einführung einer Methoxygruppe in 4-Stellung und in 6-Stellung des heterocyclischen Ringes von   2-Sulfanilamidopyrimidin   zu einer starken Wirksamkeitsminderung führte. 



   Beispiel   1 : 12, 6 g 2-Amino-5-methoxypyrimidin, 26, 4 g Carbäthoxysulfanilsäurechlorid   und 50 cm3 trockenes Pyridin werden 30 Minuten unter öfterem Umschütteln auf   800 C   erwärmt. Das Reaktionprodukt wird dann mit 200 cm3 Wasser und soviel   verdünnter   Salzsäure versetzt, bis die Reaktion kongosauer ist. Das abgeschiedene feste Produkt wird abgesaugt, ausgewaschen und getrocknet. Das annähernd quantitativ erhaltene   2- (p-Carbäthoxy3minobenzolsulfamido)-5-methoxypyrimidin   schmilzt bei 248 bis 250 0 C. 
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 Das ausgefallene   2-Azobenzolsulfonamido-5-methoxypyrimidin   wird aus Eisessig umkristallisiert. Fp. 250 bis 256   C.

   Das erhaltene Produkt wird mit 180 ml n-Natronlauge und 200 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 10 g Raneynickel bei 60   C und 50 Atmosphären Wasserstoffdruck hydriert. Nach Filtration wird die Lösung auf 150 ml eingeengt und mit Salzsäure genau neutralisiert. Es werden so 21 g 2- (4-   Aminobenzolsulfonamido) -5-methoxypyrimidin   vom Fp.   210-212  C erhalten.   



   Beispiel6 : 31 g 2-Amino-5-isopropoxypyrimidin werden in 200 ml trockenem Benzol gelöst und mit 
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 mit Kohle mit Eisessig gefällt. Es werden so 24 g   2- (4-Aminobenzolsulfonamido) -5-isopropoxypyrimidin   vom Fp.   210-212   C erhalten.   



   Beispiel 7 : Ein fein zerriebenes Gemisch von   20 g Sulfanilamid-natrium   und   32,     5 g   2-Trimethylammonium-5n-butoxy-pyrimidinjodid wird bei   80-90   C   bis zur beendeten Aminentwicklung verschmolzen. Die erkaltete Schmelze wird in 300 ml Wasser gelöst und mit Kohle geklärt. Durch Fällung mit Eisessig werden   23, 5g 2- (4-Aminobenzolsulfonamido) -5-n-butoxypyrimidin   vom Fp.   231 oc   erhalten. 



   Beispiel 8 : 20g Sulfanilamid-natrium und 14, 5g 2-Chlor-5-methoxypyrimidin werden in 200ml Äthylenglykolmonomethyläther 8 Stunden unter Rückflusskühlung gekocht. Nach dem Erkalten wird der entstandene Niederschlag abgesaugt und in 300 ml n-Natronlauge gelöst. Die Lösung wird nach Klären mit Kohle mit Eisessig neutralisiert. Das ausgefallene Produkt besteht aus 21 g   2- (4-Aminobenzolsulfona-   mido)-5-methoxypyrimidin vom Fp.   210-212  C.   



   PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer   2- (p-Aminobenzolsulfonamido) -5-alkoxypyrimidine,   dadurch gekennzeichnet, dass man   Benzolsulfon-, -sulfen- oder -su1finsäuren,   deren Kern in p-Stellung durch eine Aminogruppe oder in eine solche überführbare Gruppe substituiert ist, in Form reaktionsfähiger Säureabkömmlinge mit 2-Halogen- oder 2-Amino-5-alkoxypyrimidin bzw. deren reaktionsfähigen    Abkömmlingen   umsetzt und, erforderlichenfalls, das Umsetzungsprodukt zur Sulfonsäure oxydiert und bzw. oder die Aminogruppe am Benzolring freisetzt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Kern substituierten Benzol- sulfon-, -sulfen- oder -sulfinsäuren in Form ihrer Halogenide oder Anhydride mit 2-Amino-5-alkoxypyrimidinen umsetzt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Kern substituierten Benzol- sulfon-, -sulfen- oder -sulfinsäuren in Form ihrer Säureamide mit 2-Halogen-5-aIkoxypyrimidinen umsetzt.

   4. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Kern substituierten Benzol- sulfon-, -sulfen- oder -sulfinsäuren in Form von als Anionen gebildeten Alkalisalzen ihrer Säureamide mit 2- Trimethylammonium-5-alkoxypyrimidinsalzen umsetzt.