AT246732B

AT246732B - Verfahren zur Herstellung von neuen Camphersulfonaten

Info

Publication number: AT246732B
Application number: AT241664A
Authority: AT
Original assignee: C F Asche & Co A G
Priority date: 1963-03-19
Filing date: 1964-03-19
Publication date: 1966-05-10

Description


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  Verfahren zur Herstellung von neuen Camphersulfonaten 
Während bisher bei der Behandlung des geschädigten Herzens die Beeinflussung des Hochdruckes im Vordergrund des therapeutischen Interesses stand, hat sich jetzt die Zusammensetzung des Krankengutes derart gewandelt, dass die Behandlung der Hypotonie zur bedeutenderen Indikation geworden ist. 



   Für die Behandlung der Hochdruckkrankheiten (Hypertonie) steht eine grosse Zahl guter Therapeutika zur Verfügung, während zur Behandlung der Hypotonie wirklich befriedigende Arzneimittel fehlen. 



  Bisher sind dazu hauptsächlich Adrenalin und dessen Abkömmlinge verwendet worden. Diese Präparate wirken zwar blutdrucksteigernd, sie weisen jedoch die Nachteile einer kurzzeitigen Wirkung und vegetativer Nebenwirkungen auf. Bei parenteraler Applikation tritt überdies Gewöhnung und Tachyphylaxie ein. Die genannten Präparate sind reine Vegetativa und vermögen daher besonders orthostatische Hypotoniezustände nicht zu beherrschen. 



   Phenylisopropylamin (Benzedrin, Amphetamin) und dessen Abkömmlinge, die ebenfalls zur Hypotoniebehandlung vorgeschlagen wurden, zeigen starke zentralerregende Wirkung, Schlafstörungen und verursachen überdies Suchtgefahr. 



   Ihrem Amincharakter entsprechend haben auch Heptylamin für diese Indikation Verwendung gefunden. Diese Amine zeigen jedoch ähnliche Nachteile wie die reinen Vegetativa. Ihre Verwendung als Cardiotonica zur Erhöhung des Schlagvolumens ist wegen ihrer kurzzeitigen Wirkung von geringem Interesse. 



   Es wurde nun gefunden, dass man zu therapeutisch sehr wertvollen, neuen Cardiotonica mit langanhaltender Wirkung gelangt, wenn man Heptyl- oder Heptanolamine der allgemeinen Formel 
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 in der R Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest und Rl Wasserstoff, die Hydroxy- oder eine niedere Alkoxygruppe bedeuten, mit optisch aktiver oder racemischer Camphersulfonsäure umsetzt oder indem man Salze dieser Komponenten miteinander umsetzt, wobei die Umsetzung in einem Lösungsmittel erfolgt und wobei die Verwendung von äquivalenten Mengen der Komponenten vorgezogen wird. 



  Die Umsetzung wird zweckmässig bei niedriger Temperatur, vorzugsweise von 0 bis 5  C, und unter Rühren oder Schütteln ausgeführt. 



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Produkte zeigen eine hohe kreislauftonische und herzanregende Wirkung, die überraschend ist, weil Aminsalze von Camphersulfonsäure bisher vorwiegend lediglich zur Zerlegung von Aminen in ihre optisch aktiven Komponenten verwendet wurden, wobei diese Aminsalze von Camphersulfonsäure keine brauchbaren therapeutischen Wirkungen zeigten, und weil ausserdem bisherige Erfahrungen lehrten, dass die Sulfonierung aktiver Verbindungen, wie z. B. diejenige des Phenols, Resorcins und vieler Amine, deren pharmakologisch eigenartige Wirkung zerstört. 



   Die neuen Verbindungen zeigen eine gute Verträglichkeit. Schon kleine Dosen bewirken nach oraler oder parenteraler Verabreichung anhaltende systolische und diastolische Blutdruckerhöhung. Vegetative Nebenwirkungen wurden bisher nicht beobachtet. 



   Die Herstellung der neuen Verbindungen etfolgt am einfachsten durch Umsetzung eines Amins der Formel I mit einer äquivalenten Menge Camphersulfonsäure. Diese Umsetzung wird zweckmässig in einem niedrig siedenden organischen Lösungsmittel, wie z. B. Diäthyläther,   Diisopropyläther,   Methanol, Äthanol oder Isopropanol vorgenommen, wobei die Reaktionskomponenten in der 4-bis 10fachen Gewichtsmenge des angewendeten Lösungsmittels suspendiert oder   aufgeschlämmt   werden können. 

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   An Stelle der freien Amine der Formel I und einer freien Camphersulfonsäure können zur Herstellung der neuen Verbindungen auch mineralsaure Salze der Amine der Formel I, wie z. B. Carbonate, Hydrohalogenide, Sulfate oder Nitrate derselben, mit Alkali- oder Erdalkalisalzen einer Camphersulfonsäure umgesetzt werden. 



   Dabei kann bei geeigneter Wahl der Komponenten und des Lösungsmittels das bei der Umsetzung solcher Salzpaare gebildete mineralsaure Alkali- oder Erdalkalisalz leicht abgetrennt werden. Setzt man beispielsweise das neutrale Sulfat eines Amins der Formel I mit einem Calciumsalz einer Camphersulfonsäure um, so kann das gebildete unlösliche Calciumsulfat bequem abgetrennt und aus dem Filtrat das neue Aminsalz leicht isoliert werden. 



   Als Camphersulfonsäure wird vorzugsweise die   (+) Campher-10-sulfbnsäure   oder die D, L-Campher-   10-sulfonsäure   angewendet. Für die   Campher-10-sulfbnsäure   wird die Bezeichnung nach Aschan's System (Beilstein 1. Ergänzungswerk, Band V, System Nr. 453) angewendet. 
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  Die Erfindung wird nachstehend an Hand von Beispielen näher erläutert. 
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 : 6-Methylheptyl-2-ammonium- (+) camphersulfonat :(1, 1 Mol) unter Umschwenken zugetropft. Bei längerem Schütteln entsteht eine klare Lösung, die zur Abtrennung mechanischer Verunreinigungen gewünschtenfalls noch filtriert werden kann. Durch vorsichtigen Zusatz von etwa 2500 ml Petroläther (Kp. 40-60  C) und Impfen wird nun die Kristallisation des Produktes eingeleitet. Nach längerem Stehen wird unter Verwendung von Weichfiltern das Produkt abgesaugt oder besser zentrifugiert. Das Absaugen ist etwas mühsam, da durch die filzige Struktur des auskristallisierten Salzes die Poren des Filters rasch verstopft werden.

   Das abgesaugte Produkt wird im Wärmeexsiccator bei etwa 40-45  C im Vakuum getrocknet, pulverisiert, in Petroläther aufgeschlämmt, erneut abgesaugt und wiederum im Wärmeexsiccator oder im gewöhnlichen Exsiccator über fein geschabtem Paraffin und wenig   POg   im Vakuum getrocknet. 



   Ausbeute : 300-320 g, entsprechend 75-80% der Theorie. Mikroanalyse berechnet für   CigHgsONS   (Molekulargewicht   361, 53) :   
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<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 81%, <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 71%, <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 88%, <SEP> S <SEP> 8, <SEP> 88%, <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 78%, <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 46%, <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 07%, <SEP> S <SEP> 9, <SEP> 03%. <SEP> 
<tb> 
 



   Das erhaltene Produkt lässt sich aus   Diisopropyläther   umkristallisieren. 



   Schmelzpunkt: 89-90  sintern, 91-92  schmelzen, 93  C klare Schmelze. 



   Das Produkt ist ein in Wasser, Methanol, Äthanol, Chloroform, Eisessig, warmem Isopropanol, Benzol, Aceton oder Äthylacetat sehr leicht lösliches Salz. Es ist wenig löslich in Benzinen und kaltem   Düse-   propyläther. 
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   2 : Heptyl-2-ammonium- (-)-) camphersulfbnat :Ausbeute : 58 g, entsprechend 84% der Theorie. Mikroanalyse berechnet für   CHggONS   (Molekulargewicht   347, 5) :   
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<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 03%, <SEP> S <SEP> 9, <SEP> 23% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 07%, <SEP> S <SEP> 9, <SEP> 28%. <SEP> 
<tb> 
 



   Das erhaltene Produkt lässt sich aus einer Mischung von Athylacetat und Diisopropyläther leicht umkristallisieren. 



    Schmelzpunkt : 100-102/1030 C.    



   Das Produkt ist ein in Wasser, Methanol, Äthanol, Chloroform oder Eisessig sehr leicht lösliches Salz. 



  In Benzinen und Äthern ist es wenig löslich. 



   Beispiel3 :6-Methyl-6-hydroxyheptyl-2-ammonium-(+)camphersulfonat:   14, 5   g   6-Methyl-6-hydroxyheptyl-2-amin   (0, 1 Mol) werden in 200 ml Äther aufgeschlämmt. Bei 5  C werden 23   g   (+)Campher-10-sulfonsäure (0,1 Mol) zugegeben. Bevor die gesamte Säure gelöst ist, scheidet sich ein Öl aus. Ein Zusatz von 200 ml Methanol ergibt eine klare Lösung. Die Lösung wird unter Vakuum zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird mit Petroläther zu einem Pulver verrieben. 



   Ausbeute : 32 g, entsprechend   87%   der Theorie. Mikroanalyse berechnet für   CHONS   (Molekulargewicht   377, 42) :   
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<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 57, <SEP> 27%, <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 35%, <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 71% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 57, <SEP> 02%, <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 05%, <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 78%. <SEP> 
<tb> 
 



   Das erhaltene Produkt hat einen Schmelzpunkt von 63 bis 67/69  C. 



   Das Produkt ist ein in Wasser, Methanol und Chloroform sehr leicht lösliches Salz. In Benzinen und Äthern ist es wenig löslich. 



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Camphersulfonaten, dadurch gekennzeichnet, dass man Heptyl- oder Heptanolamine der allgemeinen Formel 
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 in welcher R Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest und R Wasserstoff, die Hydroxygruppe oder eine niedrige Alkoxygruppe bedeuten bzw. deren Salze mit optisch aktiver oder racemischer Camphersulfonsäure bzw. deren Salzen nach Suspendierung oder Aufschlämmung in einem Lösungsmittel umsetzt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem niedrig siedenden organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Methanol, Äthanol oder Isopropanol, vorgenommen wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionskomponenten in annähernd äquivalenten Mengen eingesetzt werden.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei Temperaturen von 0 bis 5 C ausgeführt wird.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Methylheptyl- 2-amin mit einer annähernd äquivalenten Menge Campher-10-sulfonsäure umgesetzt wird.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass 2-Aminoheptan mit einer annähernd äquivalenten Menge Campher-10-sulfonsäure umgesetzt wird.