DE1154120B - Verfahren zur Herstellung von neuen Ajmalinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Ajmalinderivaten

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DE1154120B
DE1154120B DET21400A DET0021400A DE1154120B DE 1154120 B DE1154120 B DE 1154120B DE T21400 A DET21400 A DE T21400A DE T0021400 A DET0021400 A DE T0021400A DE 1154120 B DE1154120 B DE 1154120B
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DE
Germany
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ajmaline
new
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general formula
derivatives
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Pending
Application number
DET21400A
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English (en)
Inventor
Dr Johannes Keck
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/18—Plasticising macromolecular compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J2309/00—Characterised by the use of homopolymers or copolymers of conjugated diene hydrocarbons

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND KL. 12p 11/01
INTEHNAT.KL. C 07 d
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT 1154 120
T21400IVd/12p
ANMELDETAG: 10. J A N U A R 1962
BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UNDAUSGABE DER AUSLEGESCHRIFT: 12. SEPTEMBER 1963
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Ajmalinderivaten der allgemeinen Formel Verfahren zur Herstellung
von neuen Ajmalinderivaten
in der R einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und X(-) ein Halogenion oder das Anion einer aromatischen Sulfonsäure bedeutet.
Die neuen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise Ajmalin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RX, worin X ein Halogenatom oder den Rest einer aromatischen Sulfonsäure bedeutet, umsetzt.
Die Ausgangsstoffe werden entweder in äquimolaren Mengen eingesetzt, oder es wird ein Überschuß der Verbindung der allgemeinen Formel RX verwendet. Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Chloroform, Methanol, Nitromethan, Acetonitril, Benzylalkohol oder Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur der eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel RX durchgeführt. Als Lösungsmittel kann auch ein größerer Überschuß der Verbindung der allgemeinen Formel RX verwendet werden.
Die neuen Verbindungen weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf, insbesondere besitzen sie eine ausgezeichnete antiarrhythmische Wirkung. Es war zwar bereits bekannt, daß Ajmalin eine antiarrhythmische Wirkung besitzt, gleichzeitig weist es jedoch eine hohe Toxizität auf. Das ebenfalls aus der Literatur bekannte N-Methyl-ajmaliniumsalz unterscheidet sich in seiner Wirkung nicht vom Ajmalin. Überraschenderweise sind die neuen Verbindungen wesentlich stärker antiarrhythmisch wirksam, während die Toxizität nicht im gleichen Maße zunimmt, so daß der therapeutische Index wesentlich günstiger ist als der der bekannten Verbindungen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind etwa zehnmal so wirksam wie Ajmalin und das bekannte N-Methyl-ajmaliniumjodid, während gleichzeitig die Toxizität wesentlich weniger ansteigt, wie folgende Vergleichsversuche zeigen:
Nach der Methode von Dawes (Brit. Journ. Pharmacol., 1, S. 90 [1946]) wurde die antiarrhyth-Anmelder:
Dr. KarlThomae
Gesellschaft mit beschränkter Haftung,
ίο Biberach/Riß
Dr. Johannes Keck, Biberach/Riß,
ist als Erfinder genannt worden
mische Wirkung an isolierten Meerschweinchenvorhöfen geprüft.
Bei elektrischer Reizung wird die maximale Frequenz ermittelt, der die Präparate mit regelmäßigen Kontraktionen folgen, und ihre prozentuale Herabsetzung unter Substanzeinfluß bestimmt. In der folgenden Tabelle ist die Herabsetzung der höchsten Frequenz durch die verschiedenen Substanzen nach Einwirkungszeiten von 10 und 20 Minuten wiedergegeben:
3° gemäß Zahl Kon- Herabsetzung der oberen -33 20 Minuten -41
Beispiel der zen- Frequenz nach -56 °/o -74
Ver
suche		 tra-
tionen		 Einwirkungszeiten von -41 -60
35 4 10 Minuten -54 -70
6 ΙΟ-6 in -30 -57
2 6 io-s -43 -61
12 io-e -28 -50
40 5 12 ΙΟ-5 -56 -72
6 io-e -28 -39
1 6 ΙΟ"5
6 ίο-6 -12 -18
45 6 6 ίο-6 -38 -51
N-Methyl- f 6 io-e
ajmalinium- I -12 -18
jodid j 6 ίο-6 -31 -52
_0 (bekannt) I 6 ίο-6 309 687/310
Ajmalin Γ
(bekannt) \ 12 io-e
12 io-s
Aus dieser vergleichenden Untersuchung geht hervor, daß die neuen Verbindungen um ein Vielfaches stärker wirksam sind als N-Methylajmaliniumjodid und Ajmalin. Die Beeinflussung der Vorhöfe unter Einwirkung der neuen Verbindungen in einer Konzentration von 10~e ist annähernd gleich groß oder zum Teil noch größer als unter Ajmalin und N-Methylajmaliniumjodid in einer Konzentration von 10~5.
Akute Toxizität an Mäusen
Soweit Vertrauensgrenzen angegeben sind, wurde die LD50 nach J. T. Litchfield und F. Wilcoxon, Brit. Journ. Pharmacol., 96, S. 99 (1949), mit 19/20 Wahrscheinlichkeit berechnet.
Substanz
gemäß
Beispiel		 LD60 Mäuse
4 0,238 g/kg peroral
0,032 g/kg intraperitoneal		 25
25
2 0,36 ( 0,257 bis 0,504) g/kg
peroral
29,2 (26,07 bis 32,7)mg/kg
intraperitoneal		 80
0,275 ( 0,215 bis 0,352)g/kg
peroral
0,043 ( 0,036 bis 0,051)g/kg
intraperitoneal		 120
5 0,304 g/kg peroral
0,038 g/kg intraperitoneal		 60
50
1 1,23 ( 0,911 bis l,66)g/kg
peroral
0,15 ( 0,127 bis 0,177)g/kg
intraperitoneal		 25
20
N-Methyl- (
ajmalinium- I
jodid I
(bekannt) I		 0,84 ( 0,75 bis 0,94)g/kg
peroral
0,135 (0,125 bis 0,1458)g/kg
intraperitoneal		 60
50
Ajmalin < 70
80
Die letalen Dosen lassen erkennen, daß die nach der Methode von Dawes gegenüber Ajmalin und N-Methyl-ajmah'niumjodid etwa zehnmal wirksameren Verbindungen je nach Art der Applikation nur zweibis fünfmal toxischer sind (peroral 2,3- bis 5,2mal; intraperitoneal 3,1- bis 5,2mal).
Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Ig Ajmalin wird in 4 ecm Chloroform gelöst und mit 1 ecm Allylbromid versetzt. Nach 24 stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die noch klare Lösung kurz auf eine Temperatur unter 0°C abgekühlt, wobei alsbald Kristallisation eintritt. Zur ίο Reinigung des auskristallisierten N-Allyl-ajmaliniumbromids kann man das Rohprodukt aus einem Gemisch von absolutem Methanol und absolutem Äther Umkristallisieren, wobei man farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 252 bis 254°C erhält; Ausbeute: 1,1 g.
Beispiel 2
a) 8 g Ajmalin werden in 25 ecm absolutem Chloroform gelöst und mit 8 ecm n-Propylbromid versetzt. Diese Lösung wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt,
ao wobei ein farbloses Produkt ausfällt, das abgesaugt, mit Chloroform und Äther nachgewaschen und getrocknet wird. Zur weiteren Reinigung wird das N-(n-propyl)-ajmalinium-bromid aus einem Gemisch von absolutem Methanol und absolutem Äther um-
as kristallisiert, wobei man Kristalle vom Schmelzpunkt 273 bis 275°C erhält; Ausbeute: 3,7 g.
b) Man arbeitet, wie unter a) angegeben, verwendet jedoch 50 ecm Acetonitril an Stelle der 25 ecm Chloroform. Nach dem Absaugen wird dann mit Aceto-
nitril und absolutem Äther gewaschen. Bei der weiteren Reinigung der Substanz erhält man das N-(n-propyl)-ajmalinium-bromid mit einem Schmelzpunkt von 275 bis 278°C; Ausbeute: 0,9 g.
Beispiel 3
1 g Ajmalin wird in 3 ecm absolutem Chloroform gelöst und mit 1 ecm sek.-Amyljodid versetzt. Diese Lösung wird 90 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei ein Niederschlag ausfällt. Das rohe N-Amyl-ajmaliniumjodid wird in absolutem Methanol gelöst, kurze Zeit mit Aktivkohle aufgekocht, filtriert und bis zur beginnenden Kristallisation mit absolutem Äther versetzt, wobei man Kristalle vom Schmelzpunkt 238 bis 240°C erhält; Ausbeute: 0,9 g.
Auf die gleiche Weise wurden die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Verbindungen erhalten:
Beispiel R X Schmelzpunkt
(0Q
4
5
6		 — CH2 — CH2 — CH2 — CH3
— CH2 — CH2 — CH2 — CH2 — CH3 		Cl(-)
Br(-)
J(-)		 176 bis 178
268 bis 271
248 bis 250

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von neuen Ajmalinderivaten der allgemeinen Formel
    OH
    CR
    in der R einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und X(~) ein Halogenion oder das Anion einer aromatischen Sulfonsäure bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Ajmalin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RX, worin X ein Halogenatom oder den Rest einer aromatischen Sulfonsäure bedeutet, umsetzt.
    © 309 687/310 9.63
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