DE1237131B

DE1237131B - Verfahren zur Herstellung von Glycerinaethern

Info

Publication number: DE1237131B
Application number: DE1963J0024533
Authority: DE
Inventors: Silvano Casadio
Original assignee: Instituto de Angeli SpA
Current assignee: Instituto de Angeli SpA
Priority date: 1962-10-10
Filing date: 1963-10-09
Publication date: 1967-03-23
Also published as: GB1001479A; CH441368A; BR6353537D0

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

C 07c

Deutsche Kl.: 12 q-14/04

Nummer: 1237131

Aktenzeichen: J 24533 IV b/12 q

Anmeldetag: 9. Oktober 1963

Auslegetag: 23. März 1967

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Glycerinäthern von Acylphenolen mit wertvollen pharmazeutischen Eigenschaften.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen besitzen eine sedative Wirkung auf das Zentralnervensystem und sind daher als Tranquillizer wertvoll. Außerdem weisen die Verbindungen eine muskelrelaxierende Wirkung auf. Versuche haben gezeigt, daß die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen geringe Toxizitäten zeigen, wobei die LD50 der Verbindung bei intraperitonealer Verabreichung an Mäuse im Bereich von 250 bis 700 mg je Kilogramm Tier liegt. Bei intravenöser Verabreichung liegt die LD50 im Bereich von 150 bis 500 mg je Kilogramm Tier und bei oraler Verabreichung im Bereich von 400 bis 1100 mg je Kilogramm Tier. Eine wegen ihrer wertvollen sedativen Wirkung besonders wertvolle Verbindung ist das 3-(2-Methoxy-4-propionylphenoxy)-l ,2-propandiol.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen werden in an sich bekannter Weise durch Veräthern hergestellt. Das Verfahren der Erfindung zur Herstellung von Glycerinäthern der allgemeinen Formel I Verfahren zur Herstellung von Glycerinäthern

Anmelder:

Istituto de Angeli S. p. A., Mailand (Italien)

Vertreter:

Dr. F. Zumstein, Dr. E. Assmann

und Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte,

München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:

Silvano Casadio, Mailand (Italien)

Beanspruchte Priorität:

Großbritannien vom 10. Oktober 1962 (38 407),
vom 13. September 1963

Alkalisalz des Phenols mit einem Glycerinhalogenhydrin der allgemeinen Formel III

OH
O — CH₂ — CH — CH₂OH

OH
Y — CH₂ — CH — CH₂OH

in der R einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Phenol der allgemeinen Formel II

in der Y ein Halogenatom ist, umsetzt.

So kann beispielsweise das Phenol, vorzugsweise als Alkalisalz, mit Glycerinchlorhydrin umgesetzt werden. Bei einer bevorzugten Durchführungsweise wird das Phenol und das Glycerinchlorhydrin in Lösung in einem Alkanol, z. B. Äthanol, in Gegenwart eines Alkalialkoholats, besonders Natriumäthylat, oder eines Alkalihydroxyds, z. B. Kaliumhydroxyd, umgesetzt. Die Reaktionszeit scheint vor allem von der sterischen Hinderung des Phenolmoleküls abzuhängen. Bei Verbindungen, die weniger sterisch gehindert sind, reicht im allgemeinen eine Reaktionszeit von 2 Stunden aus. Längere Zeiten, bis zu etwa 25 Stunden, können bei den sterisch mehr gehinderten Phenolen erforderlich sein. Die Umsetzung wird zweckmäßig bei erhöhten Temperaturen, z. B. beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Glycerinäther werden meistens als farblose, kristalline Feststoffe erhalten, die unter 100⁰C schmelzen. Einige Verbin-

in der R die vorstehende Bedeutung hat, oder ein düngen sind sehr viskose, höhersiedende Flüssig-

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II

keiten. Die Verbindungen sind meistens wasserlöslich.

Die herstellbaren Verbindungen können mit üblichen pharmazeutischen Trägern verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung.

Beispiel 1
3-(2-Methoxy-4-propionyl-phenoxy)-l,2-propandiol

43 g (0,24 Mol) 2 - Methoxy - 4 - propionyl - phenol werden in einer alkoholischen Lösung von Natriumäthylat gelöst, die aus 5,8 g (0,25 Mol) Natrium und 150 ml wasserfreiem Äthanol hergestellt ist. Die Lösung wird zum Sieden erhitzt, und 29 g (0,26 Mol) Glycerin-a-monochlorhydrin werden innerhalb von

2 Stunden zugegeben. Dann wird das Gemisch weitere 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen der Mischung auf Zimmertemperatur wird das gebildete Natriumchlorid durch Filtrieren entfernt und das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält einen Rückstand, der mit Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformlösung wird mehrere Male mit kleinen Mengen Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält einen Rückstand, der sich beim Stehen über Nacht verfestigt. Durch Verreiben mit Äther in einem Mörser erhält man rohes 3-(2-Methoxy-4-propionyl-phenoxy)-l,2-propandiol. Es wird durch Umkristallisieren aus Benzol gereinigt; F. = 72 bis 73⁰C. Die Ausbeute beträgt etwa 70%.

Beispiel 2

3 - (2 - Methyl - 4 - propionyl - phenoxy) -1,2 - propandiol

24,6 g (0,153 Mol) 2-Methyl-4-propionyl-phenol werden in einer alkoholischen Lösung von Natriumäthylat, die aus 3,52 g (0,153 Mol) Natrium und 150 ml wasserfreiem Äthanol hergestellt ist, gelöst. Die Lösung wird zum Sieden erhitzt, und 18,6 g (0,168 Mol) Glycerin-a-monochlorhydrin werden innerhalb von 2 Stunden zugegeben. Dann wird das Gemisch weitere 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das gebildete Natriumchlorid abfiltriert und die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne destilliert.

Man erhält einen Rückstand, der mit wasserfreiem Äther verrieben wird, was rohes 3-(2-Methyl-4-propionyl-phenoxy)-l,2-propandiol ergibt, das aus Benzol umkristallisiert wird; F. = 83 bis 84⁰C; die Ausbeute beträgt etwa 82%.

In Vergleichsversuchen wurde die pharmakologische Überlegenheit der Verfahrensprodukte gegenüber bekannten, in Konstitution und Wirkung ähnlichen Verbindungen bewiesen.
Als Verfahrensprodukte wurden die folgenden Verbindungen eingesetzt:

3-(2-Methoxy-4-propionyl-phenoxy)-

1,2-propandiol (im folgenden als »DA-1128« bezeichnet);
3-(2-Methyl-4-propionyl-phenoxy)-

1,2-propandiol (im folgenden als »V«
bezeichnet).

Als Vergleichsverbindungen wurden die folgenden bekannten Verbindungen herangezogen:

3-(o-Tolyloxy)-l,2-propandiol (im folgenden
als »Mephenesin« bezeichnet [vgl. F. M.
B e r g e r in J. Pharmacol. Exptl. Therap., Bd. 93, S. 470 bis 481 (1948)]);

Glycerin-a-[2,4-diallyl-6-(/3-bromallyl)-phenyläther] (im folgenden als »Verbindung VII der Patentschrift 956 041«
bezeichnet);

2-Methyl-2-n-propandiol-dicarbamat (im

folgenden als »Meprobamat« bezeichnet).

Die pharmakologischen Untersuchungen wurden

nach Methoden durchgeführt, die in der Literaturstelle S. C a s a d i o" und Mitarbeiter, »Synthesis and Pharmacological Properties of Acylphenol

Ethers«, Arzneimittel-Forschung, Bd. 16, S. 592 bis 596 (1966), beschrieben sind.

Die Ergebnisse sind in Tabelle I wiedergegeben.

	LD₅₀ mg je kg i. p. in Mäusen	PD₅₀ mg je kg i. p. in Mäusen	T. I.	Tabelle	I	T. I.	PD₅O-ED₅₀	Hypermotilität, hervorgerufen durch Amphet- amin in Mäusen ED₅₀ mgjekgi.p.	T. I.	PDso/EDso
Verbindung	492,2 526,6 673,7	192,9 331,36 480	2,55 1.59 1,40	Spontane Motilität in Mäusen ED50 mgjekgi.p.	3,73 2,47 5,76	1,46 1,55 4,10	118,3 225 110	4,16 2,34 6,12	1,63- 1,47 4,36
»Mephenesin« .... »Meprobamat« ... DA-1128			131,8 213 117,0

Meprobamat = Z-Methyl-l-n-propyl-l^-propandiol-dicarbamat. LD₅₀ = Letale Dosis 50%.
PD50 = Paralyse Dosis 50%.
ED50 = Effektive Dosis 50%.
T. I. = Therapeutischer Index = LDso/ED·».

Die Ergebnisse lassen klar erkennen, daß das motilität, die durch Amphetamin hervorgerufen

Verfahrensprodukt DA-1128 überraschende tech- 65 wird, 117,0 bzw. 110 mg je Kilogramm Tier, wäh-

nische Vorteile als Tranquillizer besitzt. So betragen rend die Paralysemenge PD50 bei 480 mg je KiIo-

beim Verfahrensprodukt die Mengen, die zur Ver- gramm Tier liegt. Dementsprechend liegt der Wert

minderung der spontanen Motilität und der Hyper- für PD50/ED50 für die spontane Motilität bei 4,10

und für die durch Amphetamin hervorgerufene Hypermotilität bei 4,36.

Es ist offensichtlich, daß es einen entscheidenden Vorteil bedeutet, wenn ein beträchtlicher Unterschied zwischen der Tranquillizermenge einerseits und der Paralysemenge andererseits besteht, da man bei der Verabreichung eines Tranquillizers darauf bedacht sein muß, nicht auch gleichzeitig Paralyse hervorzurufen.

Das Verfahrensprodukt DA-1128 ist darüber hinaus weit weniger toxisch als die beiden Vergleichssubstanzen, was einen weiteren wesentlichen Vorteil bedeutet.

In Tabelle II sind die antikonvulsiven Wirkungen der drei vorstehend genannten Verbindungen zusammengefaßt. In diesen Untersuchungen wurden die Anfälle hervorgerufen durch Elektroschock, Cardiazol und Strychnin.

Tabelle II
Antikonvulsive Wirkung in Mäusen — Anfälle hervorgerufen durch

Verbindung	Elektroschock ED₅₀ mg je kg i. p.	T. I.	PD50/ED00	Cardiazol ED₅₀ mg je kg i. p.	T. I.	PD50/ED»	Strychnin ED₅₀ mg je kg i. p.	T. I.	PDöo/EDäo
»Mephenesin« »Meprobamat« .... DA-1128	149 202,5 128	3,30 2,60 5,26	1,29 1,64 3,75	315,0 92,5 >508	1,56 5,57	0,61 3,58	245 >250 >508	2,01	0,79

Die Resultate der Tabelle II lassen erkennen, daß der Wert für PD00/ED50 für das Verfahrensprodukt DA-1128 wiederum sehr viel höher liegt als für die beiden Vergleichssubstanzen. Daraus geht wiederum hervor, daß DA-1128 eine antikonvulsive Wirkung besitzt, die sich bereits bei Mengen auswirkt, die beträchtlich unter der Paralysemenge liegen.

Ein zusätzlicher Vorteil des Verfahrensproduktes DA-1128 liegt darin, daß es im Gegensatz zu Mephenesin nicht hämolytisch wirkt.

Ein weiterer Vorteil des Verfahrensproduktes DA-1128 kann darin gesehen werden, daß es leicht löslich in Wasser ist und eine größere Wasserlöslichkeit aufweist als Mephenesin.
Es wurde außerdem das Verfahrensprodukt V (Beispiel 2) mit dem bekannten Mephenesin verglichen. Untersucht wurden in Mäusen die akute Toxizität, die paralysierende Wirkung, der Einfluß auf die spontane Aktivität und die antagonistische Wirkung zu Amphetamin. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III wiedergegeben:

Tabelle III

Verbindung

Akute	Paralysierende Wirkung	1,93
Toxizität
LDäo i. p. mMol je kg	PD₅₀ i. p. mMol je kg
2,70	1,40	2,55
(2,61 bis	(1,38 bis
2,79)*	1,41)
2,70	1,06
(2,67 bis	(1,04 bis
2,74)	1,08)

Spontane Motilität

Hypermotilität,
hervorgerufen durch Amphetamin

ED₅₀ i. P-mMol je kg

LDöü/ED.30

»Mephenesin«

Statistischer Bereich für P = 95%.

0,302

(0,16 bis

0,56)

0,72

(0,61 bis 0,75) 8,94

3,75

4,65

1,47

0,65

(0,27 bis
1,57)

0,65

(0,44 bis
0,96)

4,15

2.15

1,63

Die Werte für PD50/ED50 lassen wiederum sowohl in bezug auf die spontane Motilität als auch auf die durch Amphetamin hervorgerufene Hypermotilität den überraschenden technischen Vorteil der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung V erkennen: für die Vergleichssubstanz Mephenesin beträgt dieser Wert nur 1,47 bzw. 1,63 und liegt damit wesentlich niedriger als beim Verfahrensprodukt.

Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Verbindungen wurden außerdem in bezug auf die Toxizität mit den nach der deutschen Patentschrift 956 041 hergestellten Verbindungen verglichen. Zum Vergleich wurde die Verbindung VII der Tabelle auf S. 2 der genannten Patentschrift herangezogen, die einen Wert von LD00 = 385 mg je Kilogramm aufweist. Bei der ersten Verbindung dieser Tabelle handelt es sich um das bekannte »Mephenesin« mit einer Toxizität von DL50 = 300 mg je Kilogramm. Aus diesen beiden Weiten läßt sich daher das Verhältnis der letalen Dosis für diese beiden Verbindungen ableiten und berechnet sich zu 1,282.

Andererseits kann der Tabelle I in der vorliegenden Beschreibung entnommen werden, daß das Verhältnis der Toxizität zwischen dem Verfahrensprodukt DA-1128 (DLäo = 673,7) und Mephenesin (DL₅₀ = 492,2) 1,368 beträgt. Daraus ergibt sich, daß die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung

DA-1128 eine geringere Toxizität aufweist als die aus der deutschen Patentschrift 956 041 bekannte Verbindung.

Darüber hinaus kann der genannten Patentschrift entnommen werden, daß die dort beschriebenen Verbindungen lediglich eine muskelerschlaffende Wirkung besitzen, während die Verfahrensprodukte Tranquillizer sind, die nur eine geringe muskelrelaxierende Wirkung besitzen.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Glycerinäthem der allgemeinen Formel I

O — CH₂ — CH — CH₂OH

kennzeichnet,
kannter Weise ein
Formel II

daß man in Phenol der

OH

an sich beallgemeinen

COCH₂CH₃

in der R die vorstehende Bedeutung hat, oder ein Alkalisalz des Phenols mit einem Glycerinhalogenhydrin der allgemeinen Formel III

Y — CH₂ — CH — CH₂OH

OH

in der Y ein Halogenatom ist, umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 838 002, 956 041; Chemical Abstracts, Bd. 43, 1949, Spalte 311 bi 312;

in der R einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 25 M. N eg wer , Organisch-chemische Arzneimitfc 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch ge- und ihre Synonyma, Nr. 619.

709 520/416 3.67 ι Bundesdruckerei Berlin