CH523255A

CH523255A - Neues Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten 1,3-Diazacyclopentenen-(2)

Info

Publication number: CH523255A
Application number: CH773168A
Authority: CH
Inventors: Helmut Dr Staehle; Herbert Dr Koeppe; Werner Dr Kummer; Karl Prof Dr Zeile
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1967-05-26
Filing date: 1968-05-24
Publication date: 1972-05-31
Also published as: DE1670231B2; ES352379A1; DE1670231A1; SE354071B; NL6806672A; FR1566036A

Description

Neues Verfahren zur llerstellung von in 2-Stellung substituierten 1,3-Diazaeyclopentenen-(2)
Aus der belgischen Patentschrift 623 305 ist es bereits bekannt, 2 - Arylamino -1,3 - diazacycloalkene - (2) durch Erhitzen von Arylisothiuroniumsalzen mit Alkylendiaminen ohne Anwendung eines Lösungsmittels auf Temperaturen zwischen 100 bis 2000C, vorzugsweise 140 bis 1800C, darzustellen. Dieses Verfahen erbringt relativ gute Ausbeuten und ermöglichte erstmals die Synthese der als Heilmittel besonders wertvollen in 2- und 6-Stellung des Phenylringes disubstituierten Phenylami no- 1 ,3-diazacyclopentene-(2), insbesondere des wertvollen blutdrucksenkenden Wirkstoffs 2-(2,6-Dichlorphenyl) -amino- 1 ,3-diazacyclopenten-(2).

Bei diesem Verfahren ist es notwendig, zunächst das jeweilige Arylisothiuroniumsalz - ausgehend von einem entsprechend substituierten Anilin - darzustellen. Die mehrfach substituierten Aniline sind jedoch zum grossen Teil nur auf Umwegen zugänglich, da es infolge der Anwesenheit der empfindlichen primären Aminogruppe in Molekül meist nicht möglich ist, ohne vorherigen Schutz dieser Gruppe weitere Substituierten in das Molekül einzuführen.

Gemäss einem älteren Vorschlag in Patent Nr. 500 987 ist es nun möglich, nach dem sogenannten Isocyaniddichlorid-Verfahren erstmal auch solche 2-Arylamino -1,3-diazacycloalkene in guten Ausbeuten zu erhalten, die am Phenylkern mit einer Nitrogruppe substituiert sind. Nach dem Isothiuroniumsalz-Verfahren sind derartige Substanzen nur sehr schlecht zugänglich, da mit Nitrogruppen substituierte Aniline kaum noch zur Bildung von Isothiuroniumsalzen veranlasst werden können.

Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung über eine stickstoffhaltige Brücke phenylsubstituierten 1,3 -Diazacyclo- pentenen-(2) der Formel 1
EMI1.1
in der X ein Halogenatom und R1 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder ein Halogenatom bedeuten.

Es wurde gefunden, dass sich die Verbindungen der Formel 1 in einfacher Weise dadurch herstellen lassen, dass man in Verbindungen der Formel 2
EMI1.2
die anwesende Nitrogruppe katalytisch zur primären Aminogruppe reduziert, die Aminogruppe diazotiert und das so erhaltene Diazoniumsalz zusammen mit (ggf. in situ erzeugtem) Kupfer-I-halogenid erwärmt.

Mit Hilfe der anmeldungsgemässen Reaktion gelingt es, auf anderem Wege nur schwer herstellbare gemischt substituierte Verbindungen der Formel 1 in einfacher Weise darzustellen, sowie ein neu eintretendes Halogenatom exakt in eine gewünschte Position zu lenken, ohne dass schwer abtrennbare Isomere mitgebildet werden.

Der Austausch von Nitrogruppen gegen Halogen am Phenylkern von über eine stickstoffhaltige Brücke in 2-Stellung phenylsubstituierten 1 ,3-Diazacycloalkenen-(2) ist bisher in der Literatur noch nicht beschrieben worden. Es war daher überraschend, dass das erfindungsgenässe Verfahren glatt verläuft und gute Ausbeuten liefert, da wegen der Anwesenheit von sekundären Aminogruppen im 1,3-Diazacyclopenten(2)-Ring bzw. in der stickstoffhaltigen Brücke zwischen Phenyl- und 1,3-diazacyclopenten(2)-Teil bei der Diazotierung in erheblichem Masse mit der Bildung von N-Nitroso-Verbindungen gerechnet werden musste.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken.

Beispiel I 2-(2,4-Dichlorphenyll-arnino-1 ,3-diazacyclopenten-(2) a) Herstelli'ng des Allsgemgsmaterials 2-(2-Chlor-4-nitro phenyll-amino-1,3-diazacyclopenten-(2)
200 g (1,0 Mol) 2-Chlor-4-nitrophenylformamid werden bei 100C in eine Lösung von 135 g Sulfurylchlorid in 300 ml Thionylchlorid eingetragen. Man erwärmt die Reaktionsmischung 12 Stunden lang auf 60ob; nach Vervollständigung der HCl- und SO2 -Abspaltung wird nach vorheriger Zugabe von ca. 1,5 Liter Petroläther vom Unlöslichen abgesaugt und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Hierbei wird überschüssiges Thionylchlorid entfernt. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert.

Man erhält 25,3 g farbloses 2-Chlor-4-nitro -phenyi-isocyanid-dichlond (I) vom Siedepunkt: Kp0.5 = 106 bis 1080C.

Das Isocyaniddichlorid 1 (0,1 Mol) wird in 80 ml absolutem Benzol gelöst und zu dieser Lösung bei 5 bis 100C eine Lösung von 7,3 ml Äthylendiamin (110%) in 25 ml absolutem Benzol langsam unter - Eiskühlung zugetropft. Man lässt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und saugt vom Unlöslichen ab.

Der Rückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst, vom Unlöslichen abfiltriert und das hellgelbe Filtrat mit verdünnter Natronlauge alkalisiert. Das sich hierbei abscheidende 2-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-amino- 1 ,3-diazacy- clopenten-(2) (II) wird abgesaugt, mit reichlich Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 9,5 g (= 39,5% d.Th.) vom Fp. 229 bis 2310C.

b) A ustai'seh der Nitrogruppe gegen Chlor
7,25 g (0,03 Mol) der nach a) erhaltenen Nitroverbindung II werden unter Normalbedingungen über Ra ney-Nickel unter Verwendung von Methanol-Glykolmonomethyläther als Lösungsmittelgemisch während 5 Stunden hydriert. Nach Aufnahme von 2,25 Liter H2 (theoretische Aufnahme: 2,24 Liter bei 220C und 734 Torr), wird die Hydrierung abgebrochen, vom Katalysator abgesaugt und das braungefärbte Filtrat im Vakuum eingeengt.

Der Rückstand wird in 1 n Salzsäure aufgenommen und die Lösung nach Extraktion mit Äther über Aktivkohle gereinigt. Nach dem Alkalisieren mit 5 n Natronlauge (Eiskühlung) wird von abgeschiedenen Verunreinigungen abgesaugt und mit Chloroform und Essigester extrahiert.

Die vereinigten Chloroform- und Essigesterextrakte werden über Drierite getrocknet und durch Zugabe von ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion sauer gestellt. Es fällt das Dihydrochlorid des 2-(4-Amino-2 -chlorphenylamino) 1,3 diazacyclopentens - (2) (III) in einer Ausbeute von 2,3 g aus. Nach Absaugen, Waschen und Trocknen zeigt es einen Fp. von 273 bis 2760C.

1,25 g 2-(4-Amino-2-chlorphenylamino- 1,3-diazacy- clopenten-(2)-dihydrochlorid (III) (0,0045 Mol) werden in 10 ml 0,5 n Salzsäure gelöst und unter Eiskühlung bei OOC mit 0,35 g Natriumnitrit (0,0045 Mol) versetzt.

Die sich bildende Diazoniumsalzlösung wird bei derselben Temperatur zu einer Lösung von 1,5 g Kupfersulfat, 0,5 g Natriumchlorid und 0,37 g Natriumsulfit in 1,5 ml Wasser und 2,5 ml Salzsäure eingetropft. Man erwärmt ca. 1 Stunde im siedenden Wasserbad, kühlt ab und alkalisiert das Reaktionsgemisch mit 5n Natronlauge. Die sich hierbei abscheidende Rohbase wird wie folgt weitergereinigt: Nach Absaugen, Abpressen und Trocknen auf Ton wird sie in Äther gelöst (unlösliche Anteile werden abfiltriert) und die ätherische Lösung über Kohle gereinigt. Das klare und farblose Filtrat wird mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Es scheidet sich das 2-(2,4-Dichlorphenylamino)-1,3-diazacyclopenten-(2) in reiner Form in einer Ausbeute von 0,3 g (= 25% d.Th.) vom Fp. 211 bis 2130C ab.

Beispiel 2
2-(2-Chlor-4-brom phenyl)-amino-1 ,3-(liaza- cyclopenterz-(2)
2,5 g (0,009 Mol) 2-(4-Amino-2-chlorphenyl)-amino -1,3-diazacyclopenten-(2)-dihydrochlorid (Verbindung III des Beispiels 1) werden in 20 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure gelöst und unter Eiskühlung bei OOC mit einer Lösung aus 0,7 g Natriumnitrit in 4 ml Wasser versetzt. Die Diazoniumsalzlösung wird bei derselben Temperatur zu einer Lösung aus 3,0 g Kupfersulfat, 1,8 g Natriumbromid und 0,75 g Natriumsulfit in 3 ml Wasser und 5 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure eingetropft. Man erwärmt ca. 1 Stunde im siedenden Wasserbad. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 5n NaOH alkalisiert. Es scheidet sich die 2-(4 - Brom-2-chlorphenyl)-amino - 1,3 - diazacyclopenten -(2)-Rohbase ab.

Sie wird in Äther gelöst und durch Zugabe von ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion in ihr Hydrochlorid überführt. Ausbeute: 0,55 g (= 22,3% d.Th.) vom Fp. 201 bis 2020C (aus Methanol Äther).

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 EMI2.1 in der X ein Halogenatom und R, Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder ein Halogenatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel II EMI2.2 katalytisch die anwesende Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert, letztere diazotiert und das so erhaltene Diazoniumsalz mit Kupfer-(I)-halogenid erwärmt.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Kupfer-(I)-halogenid in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches einsetzt.