Verfahren zur Herstellung von ungesättigten 2-Acyl-4-aniinophenol-äthern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Acyl-4-aminophenoläthern der Formel
EMI1.1
worin
X einen eine Kohlenstoffdoppelbindung oder eine
Kohlenstoffdreifachbindung enthaltenden, gerad kettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 3 bis
10 Kohlenstoffatomen, Ri Wasserstoff oder einen aliphatischen Acyl-, z.
B. einen 2-Oxy-acylrest, mit 1-4 Kohlenstoff atomen, R2 Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten
Alkylrest mit 1-11 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, R3 Wasserstoff oder einen beliebigen Substituenten, wie Halogen, eine Alkyl-, vorzugsweise eine
Methylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxy-, vorzugsweise eine Methoxygruppe, eine Nitro gruppe, eine Amiriogruppe, eine Acylamino-vor zugsweise eine Acetaminogruppe, oder eine Sul fonsäuregruppe, R4 Wasserstoff, Halogen, eine Alkoxygruppe mit
1-4 Kohlenstoffatomen, eine Acyloxy-, vorzugs weise eine Acetoxygruppe, eine Hydroxylgruppe, eine primäre Amino-, eine Alkylamino-oder
Dialkylaminogruppe,
deren Alkylreste je 1 bis
4 Kohlenstoffatome enthalten und auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aufweisenden Ring bilden konnen, oder einen Rest der Formel
EMI1.2
bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man substituierte 2-Acyl-4-amino-phenole der Formel
EMI1.3
mit einer Verbindung der Formel Y-X-R4 in welcher Y Chlor, Brom, Jod oder den Tosylrest bedeutet, in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in wässriger Suspension oder in Anwesenheit von Lösungsmitteln, z. B. Alkoholen, aliphatischen und/oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, gegebenenfalls in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie z. B.
Alkaliamiden, Alkalialkoholaten, Alkalihydroxyden, Alkalicarbonaten, Alkalibicarbonaten, Erdalkali- hydroxyden und Erdalkalicarbonaten, bei Temperaturen zwischen 20 und 200 , vorzugsweise bei der Siedetemperatur des angewandten Lösungsmittels, veräthert.
Verwendet man hierbei a, oo-Dihalogen-alkylen verbindungen, so entstehen die Mono-und Di- (2-acyl4-aminophenoxy)-alkylene nebeneinander. Man erhält vorwiegend die Monoverbindungen, wenn man einen molaren Überschuss der Halogenverbindung einsetzt, und vorwiegend die Doppeläther, wenn man die 2-Acyl-4-amino-phenolkomponente mit einem tuber- schuss von mindestens 1 Mol in die Reaktion einsetzt.
Es empfiehlt sich, die Umsetzung in Stickstoffatmosphären auszuführen, um die oxydierende Wirkung des Luftsauerstoffs auszuschalten. Man erhält durch diese Massnahme reinere Produkte.
Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, die Umsetzung in höheren, mit Wasser nicht mischbaren Alkoholen, z. B. Butanol, in Gegenwart von Natrium-oder Kaliumcarbonat durchzuführen. Man geniesst dadurch den Vorteil, wegen des guten Lö sungsvermögens des Butanols mit einem kleinen Reaktionsvolumen auszukommen, das entstehende Wasser laufend über einen Wasserabscheider entfernen und so den Fortgang der Reaktion beobachten zu können. Die Carbonate wirken als relativ schwache Alkalien weniger stark verharzend als etwa die Alkaliamide,-alkoholate und-hydroxyde.
Die nach der Erfindung erhältlichen 2-Acyl-4 amino-phenol-äther können in die entsprechenden Carbonyl-Derivate, z. B. Oxime, Hydrazone, substituierte Hydrazone, Semicarbazone, Thiosemicarbazone, offene und cyclische Ketale und Acetale überführt werden.
Einige Vertreter aus der Klasse der 2-Acyl-4amino-phenole bzw. ihre einfachen, gesättigten Äther sind durch die Arbeiten von Kunckell, Ber. d. deutschen Chemischen Gesellschaft, Band 34,1901, Seite 124ff., sowie Mathieson, Chem. Soc. (London), 1949, Seiten 1133-37, und Marc Julia, Bull. Soc. Chim.
France, 1952, Seiten 639-642 bekanntgeworden. Angaben über die Wirkung dieser Produkte finden sich in der Literatur bisher nicht.
Es wurde nun festgestellt, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen eine gute antipyretische und antiphlogistische Wirkung besitzen und eine erheblich geringere Methämoglobinbildung im Organismus erzeugen, als z. B. das bekannte Phenacetin (p-2ithoxy-acetanilid). Die pharmakologische Wirkung der neuen ungesättigten Äther übertrifft ferner die der aus der Literatur bekannten 2-Acyl-4-aminophenolderivate.
Beispiel 1 2-Acetyl-4-acetamirtophenyl-allyläther
In einem mit Rührer, Rückflusskühler, Stickstoffeinleitung und Tropftrichter ausgestatteten Dreihalskolben werden unter Stickstoffeinleitung 16,0 g (0,4 Mol) Natriumhydroxyd und 19,3 g (0,1 Mol) 2-Acetyl-4-acetaminophenol in 100 cm3 Wasser gelöst und im Ölbad bis zum Sieden erhitzt. Aus dem Tropftrichter tropft man im Verlauf von 1 Stunde unter kräftigem Rühren 18,1 g (0,15 Mol) Allylbromid zu. Während der Reaktion, die besonders zu Anfang unter deutlicher Wärmeentwicklung abläuft, scheidet sich der gebildete Allyläther in kristalliner, leicht schmieriger Form ab. Man erhitzt noch eine halbe Stunde weiter und lässt dann abkühlen.
Der Niederschlag wird abgesaugt und aus Alkohol mit Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält gelblichgrüne Blättchen vom F. = 122-123 .
Beispiel 2 2-Acetyl-4-acetaminophenyl-propargyläther
In einen Rührkessel, ausgerüstet mit Rührer, Wasserabscheider und Rückflusskühler, Stickstoffeinleitung und Tropftrichter, füllt man 5000 cm3 n-Butanol, 2000 g (10,4 Mol) 2-Acetyl-4-acetaminophenol und 2200 g (15,95 Mol) Kaliumcarbonat. Man erhitzt unter Stickstoffeinleiten bis zum Sieden und lässt dann 900 g (12,1 Mol) Propargylchlorid in etwa 11/2 Stunden so schnell zutropfen, dass die entstehende Reaktionswärme bequem an den Rückflusskühler abgeführt werden kann.
Nach Beginn der Reaktion ist weiteres Stickstoffeinleiten nicht mehr erforderlich, da genügend Kohlendioxyd als Schutzgas entsteht. Nachdem alles Propargylchlorid in das Reaktionsgefäss eingetropft ist, kocht man so lange weiter, bis das gebildete Reaktionswasser, insgesamt 94 cm3 (5,2 Mol), abgeschieden ist. Dann filtriert man heiss von dem aus Kaliumcarbonat und Kaliumchlorid bestehenden Rückstand ab und lässt auskristallisieren. Nach Absaugen der ersten Fraktion engt man die Mutterlauge ein und gewinnt eine zweite Fraktion, die man mit der ersten zusammen aus 10 Liter Wasser umkristallisiert. Da die Substanz sich in dieser Menge nur zum Teil löst, verwendet man die Mutterlauge mehrere Male erneut zum Auskochen der Rohsubstanz.
Man erhält so den 2-Acetyl-4-acetamino-phenyl-propargyl äther in Form von wattigen, faserigen, farblosen Nadeln vom F. = 150-152 in sehr guter Ausbeute.
Beispiel 3 2-propionyl-4-acetaminophenyl-allyläther
In einen mit Rührer, Rückflusskühler, Stickstoffeinleitungsrohr und Tropftrichter ausgestatteten Dreihalskolben füllt man 500 cm3 Toluol, 20,7 g (0,1 Mol) 2-Propionyl-4-acetaminophenol sowie 69 g (0,5 Mol) geglühtes Kaliumcarbonat und erhitzt unter Einleiten von Stickstoff im blbad zum Sieden. Aus dem Tropftrichter lässt man innerhalb 1 Stunde bei kräftigem Rühren 11,5 g (0,15 Mol) Allylchlorid zufliessen und erhitzt noch eine weitere Stunde zum Sieden. Man filtriert heiss und engt das Filtrat bis zur beginnenden Kristallisation ein. Das auskristallisierte Rohprodukt wird aus Alkohol mit Tierkohle nochmals umkristallisiert. Man erhält die Verbindung in Form farbloser Nadeln vom F. = 79-80 .
Beispiel 4 2-Propionyl-4-acetaminophenyl-propargyläther
In einem Dreihalskolben, der mit Rührer, Rück- flusskühler, Gaseinleitungsrohr und Tropftrichter ver sehen ist, werden unter Durchleiten von Stickstoff 22,4 g (0,4 Mol) Kaliumhydroxyd und 20,7 g (0,1 Mol) 2-Propionyl-4-acetamino-phenol in 100 cm3 Wasser gelöst und zum Sieden erhitzt. Unter kräftigem Rühren werden 11,2 g (0,15 Mol) Propargylchlorid innerhalb 3/4 Stunden zugetropft, wonach noch 1 Stunde weitergekocht wird. Die während der Reaktion einsetzende Abscheidung eines braunen Öls wird durch Kühlen vervollständigt, wobei Kristallisation eintritt. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Benzol mit Kohle wird die Verbindung in Form farbloser Nadeln vom F. = 120-122 erhalten.
Beispiel 5 1, 4-bis (2-Acetyl-4-acetaminophenoxy)-buten- (2)
In einem mit Rührer, Rückflusskühler, Gaseinleitungsrohr und Tropftrichter ausgestatteten Dreihals- kolben wird ein Gemisch aus 38,6 g (0,2 Mol) 2-Acetyl-4-acetaminophenol, 40 g (0,29 Mol) Pottasche und 300 cm3 Isopropanol zum Sieden erhitzt und 21,4 g (0,1 Mol) 1, 4-Dibrombuten- (2) werden im Verlauf von 20 Minuten eingetropft.
Nach weiterem 1 stündigem Kochen, Abdestillieren von etwa der Hälfte des Lösungsmittels und Eingiessen in 1 Liter kaltes Wasser wird mit wenig Natronlauge deutlich alkalisch gemacht, um nichtumgesetztes 2-Acetyl-4-acetamino-phenol herauszulösen. Der Rückstand wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von gleichen Volumteilen Methanol und Dimethylformamid umkristallisiert.
F. = 60 .
Die in der nachfolgenden Tabelle angeführten Beispiele entsprechen der Formel
EMI3.1
Die Verbindungen wurden analog dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt
EMI4.1
Beispiel <SEP> Rl <SEP> Ry
<tb> Beispiel <SEP> R <SEP> Rg <SEP> R <SEP> Sehmekpunkt
<tb> 6-COCH3-CH3 <SEP> 6-Br-CH2-CH=CH-H <SEP> 104-105
<tb> 7-COCH3-CH3 <SEP> 6-CH2-CH2-CH3-CHL-CH=CH-H <SEP> Ö1
<tb> 8-COCH3-CH3 <SEP> H-CH2-V=CH-H <SEP> 127-129
<tb> CH3
<tb> 9-COCH3-CH3 <SEP> H-CHL-CH=CH-CH2-H <SEP> 131-132
<tb> 10-COCH3 <SEP> H <SEP> H-CH2-C¯C-H <SEP> 168-171
<tb> 11-COCH3-CH3 <SEP> H-CHL-C¯C-C1 <SEP> 138-140
<tb> 12-COCH3-CH3H-CH2-C--C--O-X-NHCOCH3 <SEP> 252-254
<tb> CO-CH3
<tb> 13-COCHS-CH3 <SEP> H-fH-C2C-fH-C1 <SEP> 118-120
<tb> CuLCHs
<tb> 14-COCH3-CH3 <SEP> H-CH-C-G-CH--O-/-NHCOCH3 <SEP> 235-237
<tb> CHg <SEP> CHg <SEP> COCHs
<tb> 3
<tb> 15-COCH3 <SEP> H <SEP> H-CH2-CH=CH-H <SEP>
138-140
<tb> 16-COCH3-(CH2) <SEP> 3-H <SEP> H-CH2-CH=CH-H <SEP> 88-890
<tb> 17-COCH3-(CH2) <SEP> 4-H <SEP> H-CH2-CH=CH-H <SEP> 93¯950
<tb> 18-COCH3-(CH2) <SEP> 5-H <SEP> H-CHL-CH=CH-H <SEP> 71 <SEP> 77
<tb> 19-COCH3-(CH2) <SEP> 6-H <SEP> H-CH2-CH=CH-H <SEP> 90-91
<tb> 20-COCH3-(CH2) <SEP> 7-H <SEP> H-CH2-CH=CH-H <SEP> 85-860
<tb> 21-COCH3-(CH2) <SEP> 8¯H <SEP> H-CH2-CH=CH-H <SEP> 85-860
<tb> 22-COCH3-(CH2) <SEP> l-H <SEP> H-CH2-CH=CH-H <SEP> 66-680
<tb> 23-COCH3-CH2-CH-CH3 <SEP> H-CH2-CH=CH-H <SEP> 71-720
<tb> CH,
<tb> 24-COCH3-CH-CH3 <SEP> H-CH2-CH=CH-H <SEP> 86-880
<tb> CH <SEP> ; <SEP>
<tb> 25-CO-CH2-CH3 <SEP> ¯CH2-CH3 <SEP> H-CH2-CH=CH-H <SEP> 105-106
<tb> 26 <SEP> H <SEP> H <SEP> H-CH2-t=CH-H <SEP> 92-930
<tb> CH3
<tb> 27 <SEP> I-CO-CH2-CHz-CH3-CH2-CH2-CH3 <SEP> H-CH2-CH <SEP> = <SEP> CH-H <SEP> 103-104
<tb>