DE1902841A1

DE1902841A1 - 1-Formyl-3-nitro-azacycloalkan-2-one und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1902841A1
Application number: DE19691902841
Authority: DE
Inventors: Foitl Verena R; Dr Walter Traber
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1968-01-22
Filing date: 1969-01-21
Publication date: 1969-09-11
Also published as: ES362746A1; IE32623B1; IL31463A; IE32623L; CH497428A; IL31463A0; RO55072A; BE727166A; FR1600057A; US3557093A; NL6900973A; TR16581A; GB1223651A; AT287725B; DK126197B

Description

l-Formyl^-nitro-azacycloalkan^-one und Verfahren zu deren

Herstellung

Die Erfindung betrifft neue l-Form.yl-3-nitro-azacycloalkan-2-one und ein Verfahren zu deren Herstellung.

Aus der Literatur ist die Umsetzung von aktivierten Aromaten mit einem, Formylierungsreagenz auf der Basis eines N-disubstituierten Formamide und eines sauren Halogenierungsmittelsizur Herstellung von Aldehyden bekannt (ViIsmeier-Haak-

Reaktion). In der deutschen Patentschrift 1 157 232 ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-Nitrö-azacycloalkan-2-on-l-carbonsä'urechloriden als zweistufiger Prozess ausgehend von Azacycloalkan-2-onen beschrieben.

Gemäss der vorliegenden Erfindung werden l-Formyl-3-

nitro-azacycloalkan-2-one der Formel I

NO₂

•—^CH\

A C = O. (D

CHO

in der

A einen unsubstituierten oder durch niederes Alkyl substi tuierten Alkylenrest mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet,
. hergestellt, indem man Azacycloalkanone der Formel II

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I
H

in der A die unter Formel I angegebenen Bedeutungen hat, mit einem Formylierungsreagenz auf der Basis eines N-disubstituierten Formamids und eines sauren Halogenierungsmittels umsetzt und die erhaltene Komplexverbindung bei Temperaturen zwischen -10 und +3O⁰C nitriert und anschliessend bei Temperaturen unter +30⁰C hydrolysiert.

M Für das erfindungsgemMsse Verfahren werden die Ausgangsstoffe Azacycloalkan-Z-on, N-disubstituiertes Formamid und saures Halogenierungsmittel vorzugsweise in einem molaren Verhältnis von 1:1:2 eingesetzt. Man kann aber auch vom N-disubstituierten Formamid ein Vielfaches der molaren Menge einsetzen, wobei ein lieber schuss als Lö'sungs- und/oder Verdünnungsmittel dient. Im allgemeinen ist bei dem Umsetzungsschritt der Komplexbildung die Anwesenheit eines organischen aprotischen Lösungs- oder Verdünnungsmittels erforderlich. Ausser dem N-disubstituierten Formamid können aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, chlorierte Aethane, aromatische Kohlenwasserstoffe und Halogenkohlenwasserstoffe sowie Aether und ätherartige Verbindungen etc. als aprotische Lösungs- oder Verdünnungsmittel verwendet werden. <,

Als Azacycloalkanone der Formel II kommen Äzacyd oheptan-2-on, Azacyclooctan-^-on, Azacyclononan-2-on, Azacyclodecan-2-on, Azacycloundecan-2-on, Azacyclododecan-2-on und Azacyclotridecan-2-on in Betracht; diese Azacycloalkanone können durch niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein- oder mehrfach substituiert sein, zum Beispiel durch Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, ferner durch Pentyl- und Hexylreste.

Für die Herstellung des Formylierungsreagenz finden

N-disubstituierte Formamide der Formel III

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N,- CHO (III)

ν"

in der

R₁ ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen, R₂ ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein· Phenyl-,

i. Benzyl- oder Cyeloalkylrest, oder

R^ und R₂ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, der weitere Heteroatome enthalten kann, bedeuten* Verwendung. Vorzugsweise werden als Verbindungen der Formel III Ν,Ν-Dimethylformamid, N,N-Biäthylformamid,, N-Methyl-

• formanilid, N-Formylmorpholin oder N-Formylpiperidin, insbesondere N, N-Dime thy !formamid verwendet. .

Als saure Halogenierungsmittel kommen Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Ehosphorpentachlorid, Phosphortribromid, Phosphor oxybromid, Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Phosgen, Oxalylchlorid oder Benzoylbromid in Betracht.

Für die Nitrierung wird vorzugsweise "Nitriersäure", d.h. ein Gemisch von konzentrierter Salpetersäure und konzentrierter Schwefelsäure verwendet. Um eine möglichst quantitative Nitrierung zu erzielen j ist es zweckmässig, die- Nitriersäure im Ueber-

) schuss zu verwenden; vorzugsweise verwendet man die doppelt bis 5-fach molare Merge HKOo bezogen auf das eingesetzte Azacycloalkanon. Bei Verwendung einer Nitriersäure^ die aus konzentrierter Salpetersäure, k 'nzentrierter Schwefelsäure und Schwefeltrioxid besteht, kann das molare Verhältnis von Salpetersäure zu Aza-

) cycloalkanon 1:1 sein.

Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens hai es sich als zweckmässig erwiesen, das N-disubstituierte Formamid vorzulegen und das Halogenierungsmittel bei Temperaturen zwischen 0° und 40⁰C, vorzugsweise zwischen 0° und 10⁰C unter gu-Lern Rühren zuzugeben. Wird das N-disubstituierte Formamid in mo-

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BAD ORIGINAL

laren Mengen eingesetzt, so ist die Anwesenheit eines organischen aprotischen L'dsungs- oder Verdünnungsmittels erforderlich. Anschliessend wird das Azacycloalkanon zugesetzt. Die beiden letztgenannten Reaktionsteilnehmer, Halogenierungsmittel und Azacycloalkanon, können als Lösung in einem der vorgenannten aprotischen Lösungsmittel, wie Benzol, Chloroform etc. in die Reaktion eingesetzt werden. Zur Beschleunigung der an sich im Temperaturbereich von O - 4O°C. glatt ablaufenden Umsetzung kann das Reaktionsgemisch auf Temperaturen von höchstens 120⁰C, vorzugsweise auf 60 - 85°C erwärmt werden. Nach beendeter Umsetzung ist es zweckmässjg, das Lösungsmittel bei 0 - 40° C im Vakuum zu entfernen und α die erhaltene Romplexverbindung direkt der Nitriersäure zuzusetzen. Auch für diesen Schritt der Nitrierung ist es wesentlich, die Temperatur unter 30°C, bevorzugt bei 10⁰C, zu halten. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser hydrolysiert, wobei die Temperatur nicht mehr als 30°C, vorzugsweise nicht mehr"als 15°C betragen soll. Das■ l-.Formyl-3-n-itro-azacycloalkan-2.--on fällt im allgemeinen kristallin in farblosen Kristallen aus und wird abgetrennt.

Die neuen l-Formyl-S-nitro-azacycloalkan^-one werden erfindungsgemäs& in sehr.guten Ausbeuten erhalten. Sie sind wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von Aminosäuren, insbesondere Lysin, und Agrochemikalien, wie zum Beispiel die in der französischen Patentschrift 1.441071 beschriebenen Fungizide.

"■-■ ^: ■ '

^p ... So lässt sich zum Beispiel 3-NitrQ-azacycloheptan-2-on

durch Verseifung der Formy!Verbindung glatt herstellen. Hierzu wird in Wasser auf Temperaturen zwischen 50 und 1OO°C, vorzugsweise auf Siedetemperatur erhitzt. Das 3-Nitro-azacycloheptan-2-on kristallisiert beim Erkalten der Lösung in ausgezeichneter Ausbeute aus. Es kann ohne weitere Reinigungsoperation in an sich bekannter Weise durch Hydrierung in das für die Herstellung von Lysin wichtige 3-Amino-azacycloheptan-2-on übergeführt werden-

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. .Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben und die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. 909837/1528

— ¹S —

Beispiel 1

a) Zu einer Lösung von 15 g Dimethylformamid in 150 ml Chloroform werden unter Rühren bei 20° 33 g Phosphoroxychlorid tropfenweise zugesetzt. Zu dieser Suspension werden 11,3 g Azacycloheptan-2-on, gelöst,in 50 ml Chloroform, in einem Zeitraum von 2 Stunden zugetropft. Die Reaktionsmischung wird dann 5 Stunden am Rückfluss erhitzt und unter Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird unter starkem Rühren bei 0 - 10° in ein Nitriergemisch von 200 ml konzentrierter Schwefelsäure und 20 ml 100 7oiger Salpetersäure gegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Nitriermischung sofort in Eiswasser gegossen, wobei die Nitroverbindung ausfällt. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser ä neutral gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert. Das so erhaltene l-Formyl-3-nitro-azacycloheptan-2-on hat den Schmelzpunkt 120-122°. Die Ausbeute beträgt 85 % der Theorie.

b) Werden anstelle von 11,3 g Azacycloheptan-2-on im Beispiel la) 19,7 g Azacyclotridecan-2-on eingesetzt, so erhält man in analoger Weise in einer Ausbeute von 87 % der Theorie das 1-Formyl-3-nitro-azacyclotridecan-2-on mit dem Schmelzpunkt 112-114°.

Beispiel 2 · ■

Zu einem Gemisch aus 11,3 g Azacycloheptan-2-on und 27,4 g Dimethylformamid werden bei 10 - 20° 42,1 g Phosphorpentachlorid portionsweise zugegeben. Das so erhaltene OeI wird- 10 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann bei 0 bis 5° unter Rühren langsam in die Nitriersäure aus 20 ml 100 %iger Salpetersäure und 100 ml konz. Schwefelsäure eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird dann noch eine halbe Stunde bei 0 bis 5° gerührt und hierauf langsam auf Eis gegossen. Der ausgefallene Kristallbrei wird abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält in 88 % Ausbeute das Formyl-3-nitro-azacycloheptan-2-on mit dem Schmelzpunkt 120-122°.

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Beispiel 3

In ein Gemisch aus 15,5 g·Dimethylformamid und 150 ml Chloroform werden bei 5-10° 48 g Thionylchlorid eingetropft. Dann wird bei derselben Temperatur eine Lösung von 25,5 g Azacyclooctan-2-on in 100 ml Chloroform zugetropft und das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei' 15-20° gerührt. Das Lösungsmittel wird bei Zimmertemperatur im Vakuum weitgehend abgezogen und das erhaltene OeI bei 0-5° unter Rühren in eine Nitriersäure, erhalten aus 40 ml konz. Salpetersäure und 150 ml konz. Schwefelsäure, eingetropft. Es wird noch etwa eine halbe Stunde gerührt, wobei man die Temperatur auf 10° ansteigen lässt, und dann auf Eis gegossen. Der ausgefallene Kristallbrei wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Das so erhaltene l-Formyl-S-nitro-azacyclooctan-2-on hat einen Schmelzpunkt von 104-107°.

Beispiel 4

In eine Lösung von 5I₃2 g Dimethylformamid in 300 ml Chloroform werden bei 0-10° 70 g Phosgen eingeleitet. Dann wird bei derselben Temperatur eine Lösung von 50,6 g 5-tert.-Butylazacycloheptan-2-Όη in 200 ml Chloroform zugetropft, das erhaltene Gemisch 10 Stunden bei 20-25° gerührt und schliesslich das Lösungsmittel im Vakuum unterhalb 25° abgezogen.

Der ölige Rückstand wird bei 0-10° zu einer Nitriersäure, erhalten aus 60 ml konz. Salpetersäure und 300 ml konz. Schwefelsäure, zugetropft und das Reaktionsgemisch nach 1/2 stündigem Rühren bei 10° auf Eis gegossen. Das ausgefallene Produkt wird abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert:. Das so erhaltene 5-tert.-Butyl-l-fo:nnyl-3-nitroazacycloheptan-2-οπ hat einen Schmelzpunkt von 141-145°.

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Beispiel 5

Zu einer Lösung von 34 g_t Dimethylformamid in 200 ml Chloroform werden bei 0 - 5° 54 g Phosphortribromid zugetropft. Nach 1 Stunde Rühren bei derselben Temperatur wird bei 5-10° eine Lösung von 22,6 g Azacycloheptan-2-ση in 120 ml Chloroform zugetropft und anschliessend 20 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das nach Abziehen des Lösungsmittels bei Zimmertemperatur im Vakuum erhaltene OeI wird bei 0-10° in ein Nitriergemisch von 10 ml konz. Salpetersäure und 100 iß! konz. Schwefelsäure getropft und das Reaktionsgemisch nach 1/2 Stunde Rühren bei 10° auf Eis gegossen. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen und aus Äethanol umkristallisiert. Das so erhaltene 1-Formyl-3-nitro-azacycloheptan-2-on hat den Schmelzpunkt 119-122°.

Beispiel 6

S-Nitro-azacycloheptan-Z-ön aus
. l-Formvl-S-nitro-azacvcloheptan^-on

5 g l-Forrnyl-B-nitro-azacycloheptan^-on werden in 10 ml Wasser während 45 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das Produkt abgesaugt und getrocknet und so 3-Nitro-azacycloheptan-2-on vom Schmelzpunkt 165-168° erhalten.

Beispiel 7

3-Amino-azacyclcheptan-2-on aus
3-Nitro-azacycleheptan-2-on

81,4 g 3-Nitro-azacycloheptan-2-on werden in 800 ml absolutem Alkohol gelöst und nach Zusatz von 5 g Pd-Rohle bei Normaldruck und Zimmertemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt^bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist. Hierauf wird vom Katalysator abfiltriert, das FiI-trat im T-Jasserstrahlvakuum vom Alkohol befreit und der Rückstand im Hochvakuum destilliert:. Es xtfird so das S'-Amino-azacycloheptan-2-on vom Siedepunkt 115°/O,C^t2 ima und vom Schmelzpunkt 68-70° erhalten. 909837/152 8

Beispiel 8

3-Benzylamino-azacycloheptan-2-on aus S-Amino-azacycloheptan^-on (Bekannt aus der französischen Patentschrift 1,441,071)

12,8 g/ß-Amino-azacycloheptan-Z-on werden in 250 ml Aethanol gelöst und zusammen mit 10,6 g Benzaldehyd und 2 g Raney«Nickel in einem Autoklaven bei einem Wasserstoffdruck von 10 Atmosphären und bei einer Temperatur von 70° solange geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnähme aufhört. Dann wird vom Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestilliert und der Rückstand aus Alkohol-Wasser umkristallisiert. Das so erhaltene 3-Benzylamino-azacycloheptan-2-on hat einen Schmelzpunkt von 76-77°.

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Claims

Patentansprüche

1. l-Formy-l-S-nitro-azacycloalkan-Z-one der Formel I

A C = O (I)

CHO .

in der " "

A einen unsubstituierten oder" durch niederes Alkyl substituierten Alkylenrest mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen in der Kette bedeutet. |

2. Die Verbindung I-Forrnyl-S-nitro-azacycloheptan^-on.

3. Verfahren zur Herstellung von l-Formyl-3-nitro-azacycloalkan-2-onen der Formel I

H.

C = 0-

N I • CHO ' '

in der

A einen unsubstituierten oder durch niederes Alkyl substi tuierten Alkylenrest mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen in der Kette bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man

ein Azacycloalkanon der Formel II

"^CH2\

C=O (II)

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- ίο -

in der A die unter Formel I angegebenen Bedeutungen hat, mit einem Formylierungsreagenz auf der Basis eines N-disubstituierten Formamids und eines sauren Halogenierungsmittels in Gegenwart eines organischen aprotischen Lö'sungs- und/oder Verdünnungsmittels umsetzt und die erhaltene Komplexverbindung nitriert und ansehliessend hydrolysiert.

4. Verfahren gemäss· Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Formylierungsreagenz auf der Basis von Dimethylformamid und einem sa\iren Haiogeniertsngsmittel verwendet.

5. Verfahren gemäss den Ansprüchen 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als saures Halogenierungsmittel Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid,. Phpsphorpentachlorid, Phosgen oder Thionylchlorid verwendet.

6. Verfahren gemäss Anspruch 3_s dadurch gekennzeichnet, dass man die Nitrierung unter Verwendung von Nitriersäure, bestehend aus Salpetersäure und Schwefelsäure, durchführt.

7. Verfahren gemäss den Ansprüchen 3 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Komplexverbindung aus Azacycioalkanon und Formylierungsreagenz bei Temperaturen zwischen -10 und +30⁰C nitriert.

8. Verfahren gemäss den Ansprüchen 3 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man das Reaktionsgemisch bei Temperaturen unter +30⁰C hydrolysiert.

9* Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,, dass man als organisches aprotisches Lösungs- und/oderVerdünnungsmittel einen lieber schuss des N-disubstituierten Formamids verwendet.

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