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Verfahren zur Herstellung des neuen l-Cyclohexyl-2-aminopropanons- (l) und dessen Salze Die Erfindung betrifft die Herstellung des neuen 1-Cyclohexyl-2-aminopropanons- (1) der Formel
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und dessen Salzen.
Die neue Verbindung wird gemäss der Erfindung in der Weise hergestellt, dass man ein a-Halogen- keton der Formel
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worin Hal ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
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worin entweder X Wasserstoff, A Wasserstoff oder einen Benzylrest und B einen Benzylrest, oder aber X Kalium und A und B zusammen den Phthaloylrest bedeuten, umsetzt und die so erhaltene, am Stickstoffatom substituierte Verbindung nach an sich üblichen Methoden in eine Verbindung mit freier Aminogruppe überführt.
Beim Arbeiten nach der ersten Verfahrensvariante erfolgt also die Umsetzung des < x-Halogenketons der Formel II mit Phthalimidkalium und anschliessende Verseifung. Diese Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels, wie beispielsweise Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen 50 und 1500C durchgeführt. Die nachfolgende Verseifung wird vorteilhaft in zwei Stufen vorgenommen, wobei die Phthalylaminoverbindung in der ersten Stufe in Gegenwart von alkohaUscher Alka-
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lihydroxydlösung und anschliessend in Gegenwart von halbkonzentrierter Halogenwasserstoffsäure jeweils einige Stunden unter Rückfluss erhitzt wird.
Die Spaltung kann jedoch beispielsweise auch mit Hydrazinhydrat durchgeführt werden, wobei die Ketongruppe durch Acetalisierung geschützt werden muss.
Wird die Umsetzung des a-Halogenketons entsprechend der zweiten Verfahrensvariante mit Monooder Dibenzylamin und anschliessende Abhydrierung der Benzylgruppen bewirkt, so wird die Reduktion vorteilhaft in Gegenwart von Alkohol mit Palladium-Tierkohle durchgeführt ; unter diesen milden Reduktionsbedingungen wird die Ketongruppe nicht angegriffen.
Die Verbindung der Formel I mit freier Aminogruppe ist nicht sehr beständig, weshalb sie in ihre Säureadditionssalze übergeführt wird.
Die verwendete Ausgangsverbindung kann in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von Cyclohexan mit einem Propionsäurehalogenid bzw. < x-Halogen-propionsäurehalogenid oder durch Umsetzung von Cyclohexennitril nach Grignard und anschliessende Hydrierung hergestellt werden, wobei zuerst das entsprechende Cyclohexyläthylketon hergestellt und dieses anschliessend in üblicher Weise halogeniert wird.
Das neue Aminoketon kann nach bekannten Methoden in seine optisch aktiven Komponenten zerlegt werden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation seiner Salze mit optisch aktiven Säuren, wie Dibenzoyloder Diioluyl- < x-weinsäure.
Die neue Verbindung ist ein wertvolles Sympathicomimetikum und zeichnet sich besonders durch appetitzügelnde Eigenschaften aus, bei weitgehendem Fehlen von zentralen Erregungserscheinungen. Die neue Verbindung wird vorteilhaft in Form ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze angewandt.
Beispiel 1 : a) l-cyclohexyl-l-oxO-2-phthalylamidopropan :
402 gl-Cyclohexyl-l-oxo-2-chlorpropan, 2100 ml Dimethylformamid und 470 g Kaliumphthalimid werden 6 h unter Rühren auf 750C erhitzt. Anschliessend wird die Reaktionsmischung in 5 I destilliertes Wasser gegossen und viermal mit je 11 Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und anschliessend das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 2 1 Petrol äther versetzt ; nach Abkühlen und Animpfen erfolgt Kristallisation. Das kristallisierte Produkt wird abgesaugt, mit Petroläther gewaschen und einmal aus Petroläther umkristallisiert.
Es werden 319 g (48, 60/0 der Theorie) 1-Cyclohexyl-1-oxo-phthalylamidopropan vom Fp = 72 C erhalten.
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:c) 1-Cyclohexyl-1-oxo-2-aminopropan-hydrochlorid:
387 g 1-Cyclohexyl-1-oxo-mono-phthalylamidopropan werden in Gegenwart von 4000 ml 20'figer Salzsäure 2 1/2 h unter Rückfluss erhitzt (Ölbadtemperatur 1900C). Anschliessend wird das Reaktionsgemisch in 4 1 Wasser gegossen. Nach dem Abkühlen wird die dabei auskristallisierende Phthalsäure abgesaugt, das Filtrat über Kohle abgesaugt und im Vakuum auf 5 1 eingeengt. Nach dem Abkühlen kristallisiert noch etwas Phthalsäure aus, die abgesaugt und mit wenig destilliertem Wasser nachgewaschen wird.
Anschliessend wird das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton angerührt, abgesaugt und mit Aceton und Äther gewaschen. Es werden 228,5 g (93,6% der Theorie) 1-Cyclohexyl- - 1-oxo-2-aminopropan-hydrochlorid vom Fp = 204 bis 2050C erhalten.
Beispiel2 :a)1-Cyclohexyl-1-oxo-2-benzylaminopropan-hydrochlorid;
70 g l-Cyclohexyl-l-oxo-propan (0,5 Mol) werden in 350 ml Benzol gelöst und bei 55 - 600C mit 25 mlBrom versetzt. Nach beendeter Bromierung wird das Benzol im Vakuum abdestilliert. Das so erhaltene l-Cyclohexyl-l-oxo-2-brompropan wird zu einer Lösung von 160,5 g Benzylamin in 160 ml Benzol unter Rühren und Stickstoff so langsam zugegeben, dass die Temperatur 300C nicht übersteigt. Abschlie- ssend wird 21/2 h gerührt, das ausgefallene Benzylamin-hydrobromid abgesaugt und mit Benzol gewaschen. Die Benzollösung wird sechsmal mit je 500 ml destilliertem Wasser ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und anschliessend das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
Der Rückstand wird in wenig Aceton gelöst und unter Kühlen mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Nach Animpfen erfolgt Kristallisation. Das kristalline Produkt wird abgesaugt, mit Aceton und Äther gewaschen. Es werden 76 g (54, 21o der Theorie) l-Cyclohexyl-l-oxo-2-benzylaminopropan-hydrochlorid vom Fp = 1660C erhalten.
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gung der Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abgesaugt und das Methanol im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen und das nach Animpfen ausfallende kristalline Produkt abgesaugt und mit Aceton und Äther gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Äthanol werden 24,5 g
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