DE1159431B - Verfahren zur Herstellung von 1-Cyclohexyl-2-amino-propanon-(1) und dessen Salzen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung von 1-Cyclohexyl-2-aminopropanon-(l) der Formel

-C-

Il ο

CH,

-CH-NH₂

und dessen Salzen.

Die neue Verbindung wird nach an sich bekannten

Methoden hergestellt, wobei sich folgende besonders bewährt haben:

1. Einführung der Aminogruppe in ein a-Halogen-

keton der allgemeinen Formel

CH₃

H — C — CH- Hai

II

worin Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, nach üblichen Methoden, wie:

a) Umsetzung mit Phthalimidkalium und anschließende Verseifung in üblicher Weise. Diese Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen 50 und 150°C durchgeführt. Die nachfolgende Verseifung wird vorteilhaft in zwei Stufen vorgenommen, wobei die Phthalylamidoverbindung in der ersten Stufe in Gegenwart von alkoholischer Alkalihydroxydlösung und anschließend in Gegenwart von halbkonzentrierter Halogenwasserstoffsäure jeweils einige Stunden unter Rückfluß erhitzt wird. Die Spaltung kann jedoch beispielsweise auch mit Hydrazinhydrat durchgeführt werden, wobei die Ketongruppe durch Acetalisierung geschützt werden muß.

b) Umsetzung mit Mono- oder Dibenzylamin und anschließende Entfernung der Benzylgruppen durch Hydrierung. Die Reduktion wird vorteilhaft in Gegenwart von Alkohol mit Palladium-Tierkohle durchgeführt; unter diesen milden Reduktionsbedingungen wird die Ketogruppe nicht angegriffen.

2. Umsetzung von Cyclohexyläthylketon mit Alkylnitrit. Die so erhältliche l-Oxo-2-isonitrosoverbindung wird anschließend in alkoholischer Lösung mit Verfahren zur Herstellung

von l-Cyclohexyl-2-amino-propanon-( 1)

und dessen Salzen

Anmelder:
C. H. Boehringer Sohn, Ingelheim/Rhein

Dr. Otto Thomä und Dr. Karl Zeile,

Ingelheim/Rhein,
sind als Erfinder genannt worden

Palladium-Tierkohle zur Verbindung der Formel I reduziert.

Die Verbindung der Formel I mit freier Aminogruppe ist nicht sehr beständig, weshalb sie in ihre Säureadditionssalze übergeführt wird.

Die verwendete Ausgangsverbindung kann in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von Cyclohexan mit einem Propionsäurehalogenid bzw. ω-Halogenpropionsäurehalogenid oder durch Umsetzung von Cyclohexennitrilnach Grignard undanschließende Hydrierung hergestellt werden; sie kann jedoch auch stufenweise erfolgen, wobei zuerst das entsprechende Cyclohexyläthylketon hergestellt und dieses anschließend in üblicher Weise halogeniert wird.

Das neue Aminoketon kann nach bekannten Methoden in seine optisch aktiven Komponenten zerlegt werden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation seiner Salze mit optisch aktiven Säuren, wie Dibenzoyl- oder Ditoluyl-a-weinsäure.

Die neue Verbindung ist ein wertvolles Sympathicomimetikum und zeichnet sich besonders durch appetitzügelnde Eigenschaften aus bei weitgehendem Fehlen von zentralen Erregungserscheinungen. Pharmakologische Vergleichsversuche an Mäusen ergaben, daß die stimulierende Wirkung der als Appetitzügler bereits bekannten Verbindungen l-Phenyl-2-aminopropan, Cyclohexylisopropylamin, 1-Phenyl-l-oxo-2-diäthylaminopropan und 2-Phenyl-3,4-dimethyl-1,4-tetrahydrooxazin 65mal bzw. lOmal bzw. drei- bis viermal stärker ist als die der neuen Verbindung, während die Hemmwirkung auf den Futterverzehr bei den bekannten und der erfindungsgemäßen Verbindung

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in der gleichen Größenordnung liegt. Der Quotient aus Beispiel 2

simulierender Wirkung: Appetitzügelnde Wirkung _a) !.Cyclohexyl-l-oxo-2-benzylaminopropan-

laßt die besonders gunstige Relation zwischen der hydrochlorid
therapeutisch erwünschten appetithemmenden und der

unerwünschten zentralerregenden Wirkung von 1-Cyclo- 5 70 g 1-Cyclohexyl-1-oxopropan (0,5 Mol) werden

hexyl-2-aminopropanon-(l) deutlich erkennen; er in 350 ml Benzol gelöst und bei 55 bis 6O⁰C mit 25 ml

beträgt bei der neuen Verbindung 10,85, während die Brom versetzt. Nach beendeter Bromierung wird das

gleichen Werte für die oben angegebenen bekannten Benzol im Vakuum abdestilliert. Das so erhaltene

Verbindungen zwischen 0,98 und 3*73 liegen. Auch die l-Cyclohexyl-l-oxo-2-brompropan wird zu einer Lö-

durch subkutane Injektion an Mäusen bestimmte LD₅₀ io sung von 160,5 g Benzylamin in 160 ml Benzol unter

von l-Cyclohexyl-2-aminopropanon-(l) ist wesentlich Rühren und Stickstoff so langsam zugegeben, daß die

geringer als die der meisten Vergleichssubstanzen, von Temperatur 3O⁰C nicht übersteigt. Abschließend wird

denen lediglich l-Phenyl-l-oxo-2-diäthylaminopropan das Gemisch 2¹I₂ Stunden gerührt, das ausgefallende

eine etwas günstigere Toxizität aufweist. Die neue Benzylaminhydrobromid abgesaugt und mit Benzol

Verbindung wird vorteilhaft in Form ihrer physio- 15 gewaschen. Die Benzollösung wird sechsmal mit je

logisch unbedenklichen Säureadditionssalze angewandt. 500 ml destilliertem Wasser ausgeschüttelt, über

Natriumsulfat getrocknet.und anschließend das Lö-

Beispiel 1 sungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand

. .. _ , , . „ „ , , , , ., wird in wenig Aceton gelöst und unter Kühlen mit

a) l-Cyclohexyl-l-oxo-2-phthalylarnidopropan _{2o ätherischer} salzsäure angesäuert. Nach Animpfen

- 402 g l-Cyclohexyl-l-oxo^-chlorpropan, 2100 ml erfolgt Kristallisation. Das kristalline Produkt wird

Dimethylformamid und 470 g Kaliumphthalimid abgesaugt, mit Aceton und Äther gewaschen. Es

werden 6 Stunden unter Rühren auf 75°C erhitzt. werden 76 g (54,2 % der Theorie) 1-Cyclohexyl-l-oxo-

Anschließend wird -die Reaktionsmischung in 51 2-benzylaminopropanhydrochlorid vom F. = 166⁰C destilliertes Wasser gegossen und viermal mit je 11 25 erhalten.

Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung . . , ,^ _t1 .,

wird über Natriumsulfat getrocknet und anschließend ^b> l-Cyclohexyl-l-oxo-^ammopropanhydrochlorid

das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rück- 50 g 1-Cyclohexyl-1-oxo-2-benzylaminopropan-

stand wird mit 2 IPetroläther versetzt; nach Abkühlen hydrochlorid, gelöst in 500 ml Methanol, werden in

und animpfen erfolgt Kristallisation. Das kristallisierte 30 Gegenwart von 50 ml Palladium-(II)-chloridlösung und

Produkt wird abgesaugt, mit Petroläther gewaschen 5 g Kohle bei 6O⁰C und 5 atü hydriert. Nach Beendi-

und einmal aus Petroläther umkristallisiert. Es werden gung der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator

319 g (48,6% der Theorie) l-Cyclohexyl-l-oxo- abgesaugt und das Methanol im Vakuum eingedampft.

2-phthalylamidopropan vom F. = 72° C erhalten. Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen und das

35 nach dem Animpfen ausfallende kristalline Produkt

b) l-Cyclohexyl-l-oxo-2-monophthalylamidopropan abgesaugt und mit Aceton und Äther gewaschen. Nach

Umkristallisieren aus Äthanol werden 24,5 g (72 °/₀ der

320 g l-Cyclohexyl-l-oxo-2-phthalylamidopropan Theorie) 1-Cyclohexyl-l-oxo-2-aminopropanhydrowerden in 1600 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart chlorid vom F. = 204 bis 205° C erhalten,
von 80 g Kaliumhydroxyd 3 Stunden unter Rückfluß 40

erhitzt. Anschließend wird das Äthanol im Vakuum Beispiel 3

abdestilliert, der Rückstand in 21 destilliertem Wasser „ . _ , , , ,

gelöst und unter schnellem Rühren mit konzentrierter ^a> l-Cyclohexyl-l-oxo^-isomtrosopropan

Salzsäure angesäuert. Nach dem Abkühlen und An- 28 g (0,2 Mol) l-Cyclohexyl-l-oxopropan und 23 g

impfen erfolgt Kristallisation. Das kristallisierte Pro- 45 (0,22 Mol) Butylnitrit in 100 ml Benzol werden langdukt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und ge- sam mit einer ätherischen HCl-Lösung (7,2 g = 0,2MoI trocknet. Es werden 306 g (90°/_? der Theorie) 1-Cyclo- HCl) versetzt, wobei die Temperatur 30° C nicht überhexyl-l-oxo-2-monophthalylamidopropanvomF = 124 steigensull. Nachbeendeter Zugabe wird das Reaktionsbis 125 ° C erhalten. gemisch mit verdünnter Natriumhydroxydlösung mehr-

50 mais ausgeschüttelt, mit Salzsäure angesäuert und das

c) l-Cyclohexyl-l-oxo^-aminopropanhydrochlorid abgeschiedene öl in Äther aufgenommen. Nach Ab-

destillieren des Äthers erfolgt langsam Kristallisation;

387 g 1-Cyclohexyl-l-oxo-2-monophthalylamido- das kristalline Produkt wird abgesaugt und aus Benzol propan werden in Gegenwart von 4000 ml 20%iger umkristallisiert; F. = 67°C. Ausbeute: 25,4 g = 69% Salzsäure 2^χ/₂ Stunden unter Rückfluß erhitzt (Ölbad- 55 der Theorie.

temperatur 190⁰C). Anschließend wird das Reaktions- ,.x,^,,, ,, „ · . j ,1 ·.,

gemisch in 41 Wasser gegossen. Nach dem Abkühlen ^b) l-Cyclohexyl-l-oxo^-ammopropanhydrochlorid

wird die dabei auskristallisierende Phthalsäure ab- 5,0 g (0,03 Mol) 1-Cyclohexyl-l-oxo-2-isonitrosogesaugt, das Filtrat über Kohle abgesaugt und im propan werden in 100 ml Methanol gelöst, mit 10 ml Vakuum auf 51 eingeengt. Nach dem Abkühlen 60 alkoholischer Salzsäure und Palladium-Tierkohle verkristallisiert noch etwas Phthalsäure aus, die abgesaugt setzt und unter Erwärmen hydriert. Nach Aufnahme und mit wenig destilliertem Wasser nachgewaschen von 0,03 Mol Wasserstoff wird der Katalysator abgewird. Anschließend wird das Filtrat zur Trockene ein- saugt, die Lösung zur Trockene eingedampft und zur gedampft. Der Rückstand wird mit Aceton angerührt, Entfernung des restlichen Oxims mit Äther durchabgesaugt und mit Aceton und Äther gewaschen. Es 65 gerieben. Der Rückstand wird aus Methanol umwerden 228,5 g (93,6% der Theorie) 1-Cyclohexyl- kristallisiert;Ausbeuteanl-Cyclohexyl-l-oxo-2-aminol-oxo-2-aminopropanhydrochlorid vom F. = 204 propanhydrochlorid: 71% der Theorie; F. = 204 bis bis 205° C erhalten. 205° C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH:

   Verfahren zur Herstellung von 1-Cyclohexyl-2-aminopropanon-(l) der Formel

   CH₃

   H -C-CH-NH₂ I

   O
   und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß

   a) ein «-Halogenketon der allgemeinen Formel

   CH₃
   , ' H \- C — CH — Hal II

   worin Hai ein Chlor- oder Bromatom darstellt, in an sich bekannter Weise mit Phthalimid-

   kalium umgesetzt und die so erhaltene Phthalimido verbindung inüblicher Weiseanschließend verseift wird oder in an sich bekannter Weise mit Mono- oder Dibenzylamin umgesetzt und die Benzylreste anschließend in üblicher Weise durch Reduktion entfernt werden oder
   b) Cyclohexyläthylketon in an sich bekannter Weise mit Alkylnitrit umgesetzt und die so erhaltene l-Oxo-2-isonitrosoverbindung anschließend in üblicher Weise reduziert wird und die so erhaltene Verbindung der Formel I durch übliche Behandlung mit Säuren in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze übergeführt wird und gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden durch fraktionierte Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Säuren in ihre optisch aktiven Komponenten zerlegt wird.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Arzneimittelforschung, Bd. 6, 1956, S. 685 bis 690; Pharmazeutische Zeitung, Bd. 106, 1961, S. 62.

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