DE2023425C3 - Thiazolylessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents

Thiazolylessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

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    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

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Description

20
S (II)
in der Rt die vorgenannte Bedeutung hat, mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel III
CH3-A-CH2-CO-Ri (III)
in der R2' einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und A eine Gruppe der allgemeinen Formel IV '
—CO—CH-
I
χ
oder
-CH-CO-
I χ
(IV)
ist, wobei X ein Haiogenatom bedeutet, zu einem Thiazolylessigsäureester der allgemeinen Formel Γ
R1 CH2-CORi
\\ X
N-L CH3
Π')
40
45
in der Ri und R2' die vorgenannte Bedeutung haben, umsetzt und diesen gewünschtenfalls zur freien
Antiphlogistische Aktivität
Verbindung
Säure verseift sowie gewünschtenfalls die erhaltene freie Säure oder den Ester der allgemeinen Formel I' mit einer Säure in das Salz überführt.
3. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Entzündungszuständen.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Umsetzung des Thioamidderivates der allgemeinen Formel (II) mit der Halogenverbindung der allgemeinen Formel (III) wird bei Temperaturen von 20 bis 1000C in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Aceton, Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchgeführt In einigen Fällen ist es vorteilhaft, das Reaktionsgemisch zu erhitzen. Bei Verwendung von Äthanol erhält man die besten Ergebnisse. Bevorzugte Halogenatome in der Verbindung der allgemeinen Formel III sind Chlor und Brom.
Die Verseifung des Thiazolylessigsäureesters der allgemeinen Formel I' zur freien Säure wifd in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorgenommen.
Die Verseifung zur freien Säure wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, insbesondere in Gegenwart von Alkalimetall oder Alkalihydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, durchgeführt
Die Säureadditionssalze der Thiazolylessigsäurederivate der allgemeinen Formel I werden durch Umsetzung z. B. mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Weinsäure oder Bernsteinsäure in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äther, Benzol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, erhalten.
Die Thiazolylessigsäurederivate und ihre Salze sind wertvolle Arzneistoffe mit ausgezeichneter antiphlogistischer Aktivität bei vergleichsweise geringer Toxizität. Die Wirksamkeit und die therapeutische Breite dieser Verbindungen bei der Unterdrückung des Carrageenin-Ödems im Rattenpfotentest ist größer als die der besten bekannten Antiphlogistika, wie Phenylbutazon oder Indomethacin (vgl. US-PS 31 01 654). Dies geht aus folgender Tabelle hervor.
Wirkung
EDSp-Wert
Ratte, p.o.
LDso-Wert
Ratte, p.o.
LDso/EDso
I,2-DiphenyI-3,5-dioxo-4-n-butyi-pyrazolidin (Phenylbutazon) 320 N-ip-ChlorbcnzoylH-methyl-S-methoxy-S-indolylessigsäure 7,5
(Indomethacin)
I-StyryM-methylthiazol-S-yl-essigsäureäthylester 400
2-Styryl-4-methylthiazol-5-yl-essigsäure 230
2-(p-Chlorstyryl)-4-methytthiazoI-5-yl-essigsäure 225
2-(p-Methylstyryl)-4-methylthiazol-5-yliessigsäureäthylester 220
2-(p-ChlorstyryΓM-methylthiazol·5'yl-essίgsäure 250 2-Phenylthiazol-4^acetamid (GB-PS 11 37 530) 64
2-(p-Chlorphenyl)-4-(p-chlorphenyl)4hiazol-5-yUessigsäure 44
(GB'PS 11 45 884)
ca. 600
>2000
>2000
>2000
>2000
>200Ö
400
165
ca. 1,9
2,8
>5
>8,7
>8,9
>9,1
>8,0
6,25
3,75
Es wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auch relativ starke analgetische und antipyretische Eigenschaften besitzen. Dies läßt sich mit der Methode nach Haffner und durch den Pyrogentest zeigen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 8 g Cinnamoylthioamid und 11 g /?-Brom-3ävuIin-säureäthylester in 150 ml Äthanol wird 5 Stunden bei 50° C gerührt Nach dem Abkühlen wird der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert Man erhält 11 g 2-Styryl-4-methyl-thiazol-5-yl-essigsäureäthylester-hydrobromid vom
F.186°C.
In gleicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
2-(4'-ChiorstyryI)-4-methylthiazol-5-yI-essigsäureäthylesterhydrobromid, F. 201 ° C.
2-(4'-MethylstyryI)-4-methylthiazoI-5-yl-essigsäureäthylesterhydrobromid, F. 192 bis 194° C.
Beispiel 2
Eine Lösung von 3 g 2-Styryl-4-methyl-thiazoI-5-essigsäureäthylester-hydrobromid in 10 ml Methanol wird mit 2OmI lOprozentiger wäßriger Natriumhydroxidlösung 1 Stunde auf 30 bis 40°C erhitzt Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Essj^-säure angesäuert und der erhaltene Niederschlag aus Äthanol umkristallisiert Man erhält 1,7 g 2-Styryl-4-methyIthiazol-5-yl-essigsäure vom F. 218 bis 219° C
In gleicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
2-(4'-Chlorstyryl)-4-methyIthiazol-5-yl-
essigsäure,F.229°C
2-(4'-Methylstyryl)-4-methyIthiazol-5-yI-essigsäure, F. 236 bis 237° C

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Thiazolylessigsäurederivate der allgemeinen Formel J
R1 CH2-COR2
(D
ία
in der Ri ein Styrylrest oder ein p-Chlor- oder p-Methylsubstituierter Styrylrest und R2 eine Hydroxylgruppe oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, und ihre Salze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Thiazolylessigsäurederivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Thioamidderivat der allgemeinen Formel II
R1-C-NH2
15
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