DE2023425A1 - Thiazolylessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneipräparaten - Google Patents

Thiazolylessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneipräparaten

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DE2023425A1
DE2023425A1 DE19702023425 DE2023425A DE2023425A1 DE 2023425 A1 DE2023425 A1 DE 2023425A1 DE 19702023425 DE19702023425 DE 19702023425 DE 2023425 A DE2023425 A DE 2023425A DE 2023425 A1 DE2023425 A1 DE 2023425A1
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thiazol
acid
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Description

DIPL-CHEM. DR. ELISABETH JUNG DIPL-CHEM. DR. VOLKER VOSSIUS DIPL-PHYS. DR. JÖRGEN SCHIRDEWAHN
PATENTANWÄLTE
8 MÖNCHEN
CLEMENSSTRASSE
TELEFON 345087
TELEGRAMM-ADRESSE: INVENT/MDNCHEN
TELEX 5-29 686
u.Z.: P 234 C (Do/Vo/Kä) POS - 20 565
13.Mai 1970
SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LTD., Osaka, Japan
" Thiazolylessigsaurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneipräparaten "
1969, Japan, Nr. 37 205/69
1969, Japan, Nr. 37 825/69
1969, Japan, Nr. 42 695/69
1969, Japan, Nr. 42 696/69
1969, Japan, Nr. 42 699/69
1969, Japan,'Nr. 43 405/69
1969, Japan, Nr. 54 307/69
Ϊ969, Japan, Nr. 54 889/69
1060, Japan, Nr. °16*
Priorität: 14. Mai
15. Mai
31. Mai
31. Mai
31. Mai
2. Juni
8. Juli
10. Juli
Nov.
Die Erfindung "betrifft Thiazolylessigsaurederivate der allgemeinen Formel I
CH-COR,
(D
und ihre Säureadditionssalze, in der R, eine Pyridylgruppe, eine Indoly!gruppe oder eine ein- oder mehrfach gleich oder verschieden Halogen-, C-,- bis C,--Alkoxy-, C1- bis C^-Alkyl-, Phenyl- oder Halogenphenyl-substituierte Indolylgruppe, eine Sty-
009847/1973
rylgruppe oder eine an Kern ein- oder mehrfach gleich oder verschieden Halogen-, Nitro-, Methylendioxy-, C^- bis Cj--Alkyl- oder C-,- bis Cc-Alkoxy-substituierte Styrylgruppe, R~ ein V.'asserst off atom, einen C-,- bis C^- Alkylrest, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe, R, ein V/asserstoffatora oder einen C-,- bis C^-Alkylrest, R. eine Hydroxyl-, Amino- oder Hydrazinogruppe oder einen C-^ bis Cc~Alkoxyrest bedeuten.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen Thiazolylessigsäurederivate der allgemeinen -Formel I und ihrer Säureadditionssalze, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Thioamidderivat der allgemeinen Formel II
R1-C-HH
ti
(ID
in der R-. die vorgenannte Bedeutung hat, mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel III
R2-A-CH-CO (III)
R3
in der Ro und R-, die vorgenannte Bedeutung haben, R,1 den gleichen Alkoxyrest wie in der Definition von R. bedeutet und A eine Gruppe der allgemeinen Formel IV
-CO-CH- oder -CH-CC-
(IV) X X
ist, wobei X ein Halogenatom bedeutet, zu einem Alkylthiazolylessigsäurederivat der allgemeinen Formel If
009847/1973 BAD ORIOINAL
2Q23A25
CH-COR4·
in der R-, R2, R, und R ' die vorgenannte Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls das AlkylthiazolylessigsUurederivat
der allgemeinen Formel 1' mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
R4 W-H (V)
in der R-" eine Hydroxyl-, Amino- oder Hydrazinogruppe bedeutet, zu einem ThiazolylesEigsäurederivat der allgemeinen Formel 1»
in der R^i Roi R, und H " die■vorgenannte Bedeutung haben, umsetzt, sowie gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen
Fortueln I1 und Iw nit einei- Säure in das Säureadditionssalz
überführt.
Die Umsetzung des Thioaaidderivates äer allgemeinen Formel (II) mit der Halc^enverbiiidung der allgemeinen Formel (ill) wird bei Temperaturen von 2C bis ICO0C in. Gegenwart oder Abwesenheit
eines inerten Lösungsmittels, wie Kethanol, Äthanol, Aceton,
Tetrahydrofuran, oder Jicxan, durchgeführt. In einigen Fällen ist es vorteilhaft, das■ Reaktionr>ger:.i£ci. zu eriiitzen« Bei Vfrwendung
U U ^ L ■ * } " BAD ORIGINAL
-•!J -
von Äthanol erhält man die besten Ergebnisse. Bevorzugte Halogenatome in der Verbindung der allgemeinen Formel III sind Chlor und Brom.
Die Reaktion des Alkylthiazolylessigsäurederivats der allgemeinen Formel I1 mit der Verbindung der allgemeinen Formel V zu einem Thiazolylessigsäurederivat der allgemeinen Formel I" in Form der freien Säure, des Amide oder des Hydrazide wird in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorgenommen.
Wenn R." eine Hydroxylgruppe ist, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base, insbesondere in Gegenwart von Alkalimetall oder Alkalihydroxid, wie natrium- oder Kaliumhydroxid, durchgeführt» .
Wean R^" eine Amino- oder Hydrazinogruppe ist, wird die Reaktion
in Gegenwart von Ammoniak "oder eines Hydrazins'durchgeführt. Das Erhitzen des Reaktionsgemisches auf Temperaturen von 40 bis 100 C steigert die ReaktiGasgeschwindigkeit und vervollständigt " die Reaktion» Vorzugsweise wird hierzu eine Konzentrierte Ammoniumhydroxidlösung oder eine konzentrierte Hydrazinhydrat-Iosung verwendet. ' ' -
Die Säureadditionssalze der Thiasolylessigsäurederi.v.ate der allgemeinen Formel 1 werden durch Umsetsungj z«B. mit Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoff säure, Maleinsäure, Weinsäure...-oder Bernsteinsäure! in elaem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Is ©propanols Äther, Beaaolj, Tetrahydro furan ©der Dio^an, erhal-tea. · " ■-..-■-" ■ "
Bevorzugte Thiazolylessigsäurederivate besitzen die Formeln VI, VII und VIII
(VI)
CH2-COR4
(VII)
(VIII)
CHo-C00CoH 2 ά
wobei R1 eine Styryl-, p-Chlorstyryl, p-Methylstyryl- oder p-Methoxystyrylgruppe, R« ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R. eine Hydroxyl-, Äthoxy-, Amino- oder Hydrazinogruppe darstellen. .
Spezielle Beispiele sind: . 2-(2'-Pyridyl)-thiazol-4-yl-essigsäure, ^-/2-C2'-Pyridyl)-thiazol-4-yl/-propionsäure, of"£2-{ 2' -Pyridyl )-thiazol-4-yl7--'buttersäuref 2-(2'-Pyridyl)-4-methyl-thiazol-5-yl-essigsäure,
009847/1973
J6 _ -- -■■ 2023A2b
^-/2-(2'-Pyridyl)-4-methyl-thiazol-5-y!/-propionsäure, V-/2-( 2 · -Pyridyl)-4-iaethyl-thiazol-5-y !/-buttersäure, 2-/5'-(o-Fluorphenyl)-5'-chlor-indol-2!-yl7-thiazol-4-yl-
essigsäure,
2-/3'-(o-Pluorphenyl)-5'-chlor-indol-2'-yl7-thiazol-4-y1-^ -
methylessigsäure,
2-/3·-(o-Fluorphenyl)-5·-chlor-indol-2'-yl/-thiazol-4-yl'-iY' -
äthylessigsäure,
) 2-/3l-(o-Pluorphenyl)-5l-chlor-indol-2t-yl7-thiazol-4-yl-£y -
butylessigsäure,
2-/1 «-(ß-Diäthylaminoäthyl)-3'-(o-fluorphenyl)-5'-chlor-indol-
2'-yl7-thiazol-4-yl-essigsäure,
2-/1ι-(ß-Diäthylaminoäthyl)-3'-(o-fluorphenyl)-5'-chlorindol-
2l-yl/-thiazol-4-yl-0f-raethylessigsäure, 2-A'-(ß-Diäthylaminoäthy1)-3'-(o-fluorphenyl)-5'-chlor-indol-
2'-yl/-thiazol-4-yl- °<-äthylessigsäure, 2-/3'-(o-Chlorphenyl)-5'-chlorindol-2 *-yl7-thiazol-4-yl-
essigsäure,
2-/3'-(o-Chlorphenyl )-5'-chlorindol-2 '-ylA-methylessigsäure, '
2-(3'-Methyl-5'-chlorindol-2·-yl)-thiazol-4-yl-essigsäure, 2-(3»-Methyl-5'-chlorindol-2·-yl)-thiazol-4-yl-tf-methyle ssig-
säure,
2-(3'-Methyl-5 *-chlorindol-2·-yl)-thiazol-4-yl-^-äthylessigsäure,
2-(3l-Phenyl-5'-nitroindol-2'-yl)-thiazol-4-yl-essigsäure, 2-(3'-Phenyl-5'-nitroindol-2'-yl)-thiazol-4-yl-O^-methylessigsäure(
0098A7/1973
2-(3'-Phenyl-5f-nitroindol~2«-yli-thiazol^-yl-<y-äthylessigsäure,
2-(3'-Äthyl-5'-chlorindol^-ylj-thiazol^-yl-essigsäure, 2-(3«-Äthyl-5 <-chlorindol-2-yl)-thiazol-4-yl- Of -methylessigsäure,
2-(3l-Äthyl-5l-chlorindol-2-yl)-thiazol-4-yl-ii' -äthylessigsäure, 2-(3'-Methyl-5t-Biethoxyindol-2-yl)-thiazol-4-yl-essigsäure, 2-(3«-Metnyl-5l-nieth3xyindol-H-yl)-thia2;ol-4-yl-0f-raethylessig-
eäure,
2-(3'-Methyl-5l-methoxyindol-2l-yl)-thiazol-4-yl-Of-butylesBig-
ßäure,
2-(3',5'-Dirnethylindol-2·-yl)-thlazol-4-yl-e8sigsäure,
2-(3'15l-Dimethylindol-2♦-yl)-thiazol-4-yl- Of-äthylessigsäure,
2-(5«-Chlorindol-2l-yl)-thiazol-4-yl-essigsäure,
2-.(5*-Ghlorindol-2l-yl)-thiazol-4-yl-c^ -methylessigsäure, 2-(3·♦5'-Dimethylindol^ «-yl)«5-ätftylthiazol-4-yl-essigBäure, 2-(3«,5«-])iäthylindol-2l-yl)-thiazol-4~yl-essi&säure, 2-(3'i5"-Dimethylindol-2·-yl)-5-methylthia2ol-4-yl-essigsäure, 2-/5'-< o-Pluorphenyl)-5 »-chlorindol-2'-yl7-4-methylthiazol-5-yl-
essigsäure,
2-/5'-(o-Fluorphenyl)-5·-chlorindol-2'-yiy~4-phenylthiazol-5-yl-
essigsäure,
2-/3' *-( o-Pluorpheny 1 )-5 * -chiorindol-2' -yl7-4-me thyl thiaζol-5-yl-
oC-me thyl e s eigsäure,
2-/3 «-(ö-Diäthylaminoäthyl )-3 »-(o-f luorphenyl )~5 *-chlorindol-2 *-·
yl7-4-c«ethylthiazol-!5-yl-©S8igsäurer ·
00984771973
2-^5l-(i3-Diäthylaminoäthyl)-5l-(o-fluorphenyl)-5<-chloriridbl-
2l-y3l7-4~phenylthiazol-5-yl-essigsäure, 2-/*3'-(o-Chlorphenyl )-5'-chlorindol-2' ~yl7-4-methyl thiazol-5~yl-
essigsäure,
2-^«-(o-Chlorphenyl)-5'-chlorindol-2l-yl7-4-(p-chlorphenyl)-
thiazol-5-yl-essigsäure,
2-(3'-liethyl-5'-chlorindol-2'-yl)-4-raethylthiazol-5-yl-es£igsäure,
2-(3'-Methyl-5'-chlorindol-2t-yl)-4-phenylthiazol-5-yl-essig-
säure,
2-(3l-Methyl-5t-chlorindol-2l-yl)-4-(p-chlorphenyl)-thiazol-5-
yl-essigsäure,
2~(3l~Phenyl~51-nitroindol-2'-yl)-4-methylthiazol-5-yl-essig-
Bäure,
2-(3'-Phenyl-5'-nitroindol-2'-yl)-4-phenylthiazol-5-yl-essigeäure,
2-(3«~Xthyl-5'-chlorindol-2-yl)-4-niethylthiazol-5-yl-essi^säure, 2-(3'-Xthyl-5'-chlorindol-2l-yl)-4-(p-chlorphenyl)-thiazol-5- * yl-essigsäure,
2-(3'-l"iethyl-5'-nit-'thoxyindol-2l-yl)-4-methylthiazol-5-yl-essig-
eäure,
2-(3'-Hethyl-5'-raethoxyindol-2l-yl)-4-phenylthiazol-5-yl-essigsäure,
2-(3',5'-Diäthyl-indol-2'-yl)-4-methylthiazol-5-yl-essigsäure, 2—(3* ,5l-IJimethyl--indol-2'-yl)-4-phenylthiazol-5-yl-essigsäure,
2-(5'-Chlorindol-2I-yl)-4-methylthiazol-5-yl-essigsäure, 2-(5l-Chlorindol-2l-yl)-4-nethylthiazol-5-yl- <X -me thy less ig säure,
0 0 9 8 4 7/1973 BAD ORIGINAL
2023A25
2-(4'-Chlorstyryl)-thiazol-4-yl-<Y-methylessigsäure, 2-(4'-Chlorstyryl)-4-äthylthiazol-5-yl-essigsäure,
2-(4'-Ghlorstyryl)-4-methylthiazol-5-yl-<Y-methylessigsäure,
2-(4'-Methoxystyryl)-thiazol-4~yl-0(-methylessigsäure,
2-(4'-Methoxystyryl)-thiazol-4-yl-Ot-äthylessigsäure,
2-(4l-Meth.oxystyryl)-4-methylthiazol-5-yl-#-methylessigsäure,
2-(4'-Methoxystyryl)-4-äthylthiazol-5-yl-essigsäure, 2-(2I-Methylstyryl)-4-methylthiazol-5~yl-essigsäure, 2-(2l-Chlorstyryl)-4-methylthiazol-5-yl-essigsäure, 2-(2'-Chlorstyryl)-thiazol-4-yl-essigsäure, 2-(2'-Methylstyry1)-thiazol-4-yl-essigsäure, 2-(2'-Methoxystyryl)-thiazol-4-yl-essigsäure,
2-(2 '-Methoxy- 0( -methylstyryl).-thiazol-4-yl-essigsäure,
2-(2'-Chlorstyryl- (X -methylstyryl)-thiazol-4-yl-essigsäure,
2-(2'-Chlorstyryl)-thiazol-4-yl-C<-methylessigsäure,
2-(2f-Chlor-q-methylstyryl)-5-methylthiazol-4-yl-essigsäure,
2-(3'-Chlorstyryl)-thiazol-4-yl-essigsäure,
2-(3l-Chlorstyryl)-4-methylthiazol-5-yl-essigsäure oder
2-(3'-Chlorstyryl)~thiazol-4-yl-<Y -methylessigsäure,
oder die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Propyl-, Butyl-, Iso-
butyl- oder Amylester,
Amide, Hydrazide, Hydrochloride, Hydrobromide, Maieate, Tartrate
oder Succinate der vorgenannten Säuren.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Thiazolylessigsäurederivate und ihre Säureadditionssalze besitzen ausgezeichnete antiphlogistische Eigenschaften bei vergleichsweise geringer Toxizität. Viele der erfindungsgemässen Verbindungen zeigen sogar bei oraler Verabreichung von über 200 mg/kg an Ratten oder Mäuse kaum
009847/1973
202342b
toxische Symptome und okkulte Blutungen (kein Blut in den Päces). Dessen ungeachtet sind die Wirksamkeit, und das therapeutische Verhältnis wesentlich grosser als das der besten bekannten Antiphlogistika, wie Phenylbutazon oder Oxyphenbutazon. Dies geht aus der Tabelle hervor.
009847/1973
Antiphlogistische Aktivität
~~~· —-___WirKung
Verbindung ~~~ ————-—-—^____		 Hatte, p.o. Hatte, p.o.- Therapeutisches Ver
hältnis LD5O/ED5O
pyrazoiidin (phenylbutazon) · 320 ca.60C ca 1,9
2-(3'-Pyridyl)-4-mctixyltiiiazol-5-yl-
acetaiiii'i		 410 >1500 >3,7
009 ?-§tyryl-4-methylthiazol-5-yl-essigsäure-
läthylester		 400 >15C0 >3,8
OO
-C-
-J 		Z-Styryl-A-methylthiassol-S-yl-eaBleeäure 230 >1500 76,5
r 197 2-(p-Chlorctyryl )-4-tfietnylthia20l-5-yl-
easiosäure		 225 >1500 >6,7
hydrazid 410 >1500 >3,7
2-(p-Methylstyryl)-^-methylthiazol-5-yl-
"•ssir.s.tureäthylester		 220 >1500 >6,8
2-(p-Ci.lorstyryl)-4-methylthiazol-5-yl-
escigsaure		 250 >1500 >6,0
2-(p-Methoxy styryl )-4-thiazolyl-acetantid 450 >150C >3,3
2-(1·-Methyl-3'-phenyl-5·-chlorindol-2·-yl)-
thiazol-iJ-yl-essiRsäureäthylester		 410 > 15.00 >3,7
σ O
ω >
Unterdrückung des Carrageenin-Ödems in der rechten Hinterpfote der Ratte
U) ISJ
cn
_ r2_ " 202342S
Es wurde festgestellt, dass ausser den in der Tabelle aufgeführten Verbindungen noch weitere Thiazolylessigsäurederivate der allgemeinen Formel I dem Phenylbutazon im therapeutischeil Verhältnis überlegen sind.
Darüberhinaus wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen auch relativ starke analgetische und antipyretische Eigenschaften besitzen. Dies lässt sich mit der Methode nach Haffner und durch einen Pyrogentest zeigen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 25 g Ί-Pyridylthioamid und M g ß-Brom-lävulinsfiureäthylester in 250 ml Äthanol wird unter Rühren 10 Stunden auf 50 bis 600C gehalten. Nach dem Abkühlen werden die gelben Kristal-Ie abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 7 E 2-(Ί·-Pyridyl)-Ί-methyl-thiazol-5-y1-essigsäureäthylester-hydrobromid vom P. 206 bis 2O8°C. ;
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 1Ί g il-Pyridylthioamid und 40 g/*-Brom-acetessigsäureäthylester in 150 ir.l Äthanol wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 5 Stunden .bei 50°C gehalten. Nach dem Abküh-·-* len werden die gelben Kristalle abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 15 g 2-(k '-Pyridyl)-thiazol-il-ylessigsäureäthylester-hydrobromid vom F. 170 bis 171°C.
Beispiel 3
Ein Gemisch aus Ί g 3-Pyridylthioair,id und 12,8 g ß-Brom-lävulinsäureäthylester in 120 ml Äthanol wird 13 Stunden unter Rühren bei
009847/1-973
BAD ORJGiNAL
2Ü23425
50 - 6O0C gehalten. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Niederschlag ergibt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol 4,0 g 2-(3'-Pyridyl)-4-methylthiazol-5-yl-essigsäureäthyl-, ester-hydrobromid, vom P. 181I bis l85°C.
Beispiel 4
Ein Gemisch aus 25 g 3-Pyridylthioamid und 77 g /-Brom-acetessigsäureäthylester in 300 ml Äthanol wird 6 Stunden unter Rühren auf 50 bis 60°C gehalten. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wird wässriges Natriumcarbonat zu dem Rückstand gegeben. Die wässrige Lösung wird bei PHH mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen der Chloroformschicht über Natriumsulfat und dem Abtrennen des Chloroforms erhält man einen öligen Rückstand, der über eine Silikatkolonne chromatographiert wird. Die mit Benzol eluierte Fraktion wird durch Behandeln mit äthanolischem Chlorwasserstoff, zur Kristallisation gebracht. Hierbei erhält man 17,4 g 2-(3'-Pyridyl) -thiazol-4-yl-essigsäureäthylester-hydrochlorid vom F. 138 bis 139°C
Beispiel 5
Eine Lösung aus 10 g 2-(3l-Pyridyr)-thiazol-4-yl-essigsäureäthylester in 30 ml Äthanol wird mit 30 ml 10 i-igem wässrigem Kaliumhydroxid 0,5 Stunden auf 50°C erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Essigsäure angesäuert. Beim Umkristallisieren des erhaltenen Niderschlags aus Äthanol erhält man 5,8 g 2-(3l-Pyridyl)-thiazol-4-yl-essigsäure vom F. 199 bis 200°C.
009847/1973
■„.„ _ " 202342b
In der gleichen vorgenannten Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2—(3'-Pyridyl)-4-methyl-thiazol-5-yl-essigsäure, F. 185 bis 1870C.
2~(4'-Pyridyl)-thiazol-4-yl-essigsäure, P. 248 bis 2490C. 2-(4'-Pyridyl)-4~methyl-thiazol-5-yl-essigsäure, P. 221 bis 2230C.
Beispiel 6 ·
Eine Lösung aus 0,9 g •2-(3l-pyridyl)-4-methyl-thiazol-5-
xsäureäthylester
yl_essig\ in io ml Äthanol wird mit 10 ml wässrigem Ammoniak
(28 $-ig) 2 Stunden unter Rühren auf 600C erhitzt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der feste Rückstand abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 0,5 g 2-(3'-Pyridyl )-4-raethyl-thiazol-5-yl-acetaraid vom P. 214 bis 2150C.
In gleicher vorgenannter Weise werden die folgenden Verbindungen
hergestellt:
2-(3'-Pyridyl)-thiazol-4-yl-acetamid, P. 166 bis 1680C.
2-(4'-Pyridyl)-thiazol-4-yl-acetamid, P. 2C6 bis 207°C.
2-(4«-Pyridyl)-4-methyl-thiazol-5-yl-acetamid, P. 263 bis'2660C.
Beispiel 7 · .....'
Ein Gemisch aus 15,3 g 3-(o-Pluorphenyl)-5'-chlorindol-2-yl-
t.äthylegter
thioainid und 20,9 g /'-Brom-acetessiKsäur^v in 300 ml Äthanol wird 8 Stunden unter Rühren auf 50 bis 6O°C erhitzt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der feste Rückstand in wässrigem Natriumcarbonat gelöst und mit Chloroform bei p„ 11 extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Verdampfen des Chloroforms erhält man einen Rückstand, der beim Umkristal-
009847/1973
lisieren aus Äthanol 12 g 2-{£3l-(o-Fluorphenyl)-5'-chlorindol-2 ♦-yiy-thiazol-t-yl-äthylacetat vom F. 107,5 bis 108°C ergibt. Beispiel 8
Eine Mischung aus 15,3 g 3-(o-Fluorphenyl)-5-chlorindol-2-yl-thioamid und 20,9 g jT-Brom-acetessigsäureäthylester in 300 ml Äthanol wird 8 Stunden bei 50 bis 6O0C gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsir.ittels erhält man einen festen Rückstand, der nach Umkristallisieren aus Äthanol 15 g 2-/3l'-(o-Fluorphenyl)-5'-chlorindol-21-yjy-thiazol-ft-yl-essigsäureäthylester-hydrobromid vom F. 197,5°C (Zers,) ergibt.
In gleicher vorgenannter Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
2-(3'-Phenyl-5'-nitroindol-2'-y1)-Ί-methyl-thiazol-5-y1-essigsäureäthylester-hydrebrorcid, F. 235°C (Zers.).
2-(3l-Phenyl-5'-nitroindol-2l-yl)-thiazol-i|-yl-essigsäureäthylester-hydrobromid, F. I85 bis l86°C.
2-(l'-Methyl-3V-Phenyl-5l-chlorindol-2l-yl)-thiazol-1-yl-essigsäureathylester-hydrobroinid, F. 188,5 bis 190°C.
Beispiel 9
Ein Gemisch aus 15,3 g 3-(o-Fluorphenyl)-5-chlorindol-2-yl-thioamid und 22,3 g ß-Brorc-lävulinsäureäthylester in 300 ml Äthanol wird 13 Stunden bei 50 bis 600C gehalten. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand in wässrigem Natriumcarbonat gelöst und reit Chloroform bei pH 11 extrahiert. Nach Trocknen der Chloroforrclösung über Natriumsulfat und dem Einengen erhält man einen öligen Rückstand, der über einer Silikatsäule chromatographiertwird. Die reit Benzol eluierte Fraktion wird durch Be-
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handlung mit äthanolischem Chlorwasserstoff zur Kristallisation gebracht. Man erhält 2-/3'-(o-Fluorphenyl)-5'-chlorindol-2'-yl/-
4-methylthiazol-5-yl-essigsäureät'hylester-hydrochlorid vom P. 195 bis 1960C. - - -
Beispiel 10
Eine Lösung aus 3,9 g 2-/3'-(o-Pluorphenyl)-5'-chlorindol-2'-yl/ essigsäureäthylester
-4-methylthiazol-5-yl-"^ in 50 ml Äthanol wird mit 40 g 10 $-i£em wässrigen Kaliumhydroxid 2 Stunden auf 50 C erhitzt. Nach "dem Abkühlen wird diese Lösung mit Essigsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag ergibt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol 2-/3'-(o-Pluorphenyl)-5'-chlorindol-2'-yl7-4-methylthiazol-5-yl-essigsäure vom P. 245 bis 2460C (Zers.).
In gleicher vorgenannter Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
2-/3'-(o-Fluorphenyl)-5'-chlorindol-2f-yl7-thiazol-4-essigsäure, F. 242°C (Zers.).
2-(l'-Methyl-3'-phenyl-5'-chlorindol-2'-yl)-thiazol-4- yl-essig- säure vom F. 190 bis 1920C
Beispiel 11
Ein Gemisch aus 3,2 g Cinnamtylthioamid und 4,2 g /'-Brom-acetesr* tä thy Ie st eiy
sigsäureV · in 50 ml Äthanol werden 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 2 Stunden auf 50 bis 600C gehalten. Nach Entfernen des Lösungsmittels v/ird der Rückstand in wässrigem Natriumcarbonat gelöst und mit Äther bei p„ 11 extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Kach Abziehen des Äthers wird der Rückstand durch Behandeln mit Cyclohexan zur Kristallisation gebracht. Man erhält 2-Styryl-thiazol-4-yl-essigsäureäthylester vom F. 46 bis 47°C.
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." ■ 20234 2b
In gleicher vorgenannter Weise werden die folgenden Verbindungen
hergestellt:
2-(1I '-MethoxystyryD-thiazol-iJ-yl-essigsäureäthylester (ölige
Substanz).
2-(4l-Chlorstyryl)-thiazol-J|-yl-essigsäureäthylester, P. 105 bis
1060C. .
2-(3* )4t-Methylendioxy)-thiazol-i|-yl-essigsäureäthylesterJ F. 90
bis 91°C.
2-(H •-Nitrostyryl)-thiazol-i4-yl-essigsäureäthylester, P. 96 bis
99°C.
2-(H '-NitrostyrylJ-'l-methyl-thiazol-S-yl-essigsäureäthylester, P.
82 bis 88°C.
2-(H l-Isopropylstyryl)Tthiazol"il-yl-essigsäureäthylester (ölige
Substanz). Beispiel 12
Ein Gemisch aus 8 g Cinnamoylthioamid und 11 g ß-Brom-lävulinsäureäthylester in 150 ml Äthanol wird 5 Stunden bei 50 C gerührt. Nach dem Abkühlen wird der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 11 g 2-Styryl-iJ-methylthiazol-5-yl-essigsäureäthylester-hydrobromid vom P. 186°C.
In gleicher vorgenannter Weise werden die folgenden Verbindungen
hergestellt:
2-(H'-MethoxystyrylJ-^-methylthiazol-S-yl-essigsäureäthylester-
hydrobromid, P. 201°C.
2-(3',^'-Methy1endioxystyryl)-H-methyl-thiazol-5-yl-essigsäure-
äthylester-hydrobromid, F. 2O6 bis 2O7°C.
2-(3' ,1I' -MethylendioxystyrylJ-thiazol-il-yl-essigsäureäthylester-
hydrobromid, P. 173°C
2-(H ' -Chlor styryl J-thiazol-il-yl-essigsäureät hy lest er-hydrobromid,
P. 187°C. -■■...
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2-(1I'-ChlorstyrylJ-^-methylthiazol-S-yl-essigsäureäthylester-iiy^ drobromid, F. 2010C0
2- (1I '-MethylstyryD-thiazol-il-yl-essigsäureäthylester-hydrobrorr.id ,
P. 170 bis 172°C.
2-(1I'-Methylstyryl)-^-methylthiazol-S-yl-essigsäureäthylester-hydrobromid, P. 192 bis 191J0C
2-(1I '-XsopropylstyryD-^-methylthiazol-S-yl-essigsäureäthylesterhydrobromid, P. 187 bis l89°C
) Beispiel 13
Eine Lösung aus 2,5 g 2~Styrylthiazol-4-yl-äthylacetat in 5 ml Methanol wird mit 20 nil 10 $-igem wässrigem Kaliumhydroxid 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Essigsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen des Chloroforraextrakts über Natriumsulfat und dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 2-Styrylthiazol-4-yl-essigsäure vom P. 130 bis 131 C,
Beispiel 14
Eine Lösung aus 3 g 2~Styryl~4-nethyl-thiazol-5-yl-ätnylacetathydrobromid in 10 ml Methanol wird mit 20 ml 10 ^-igeru wässrigen Natriumhydroxid 1 Stunde auf 30 bis 4C C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Essigsäure angesäuert und der erhaltene Niederschlag wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1,7 g 2-Styryl-4-methylthiazol-5-yl-essigsäure vom F. 218 bis 2190C.
In gleicher vorgenannter Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
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. ■ - 19 -
2-(4«-Methoxystyryl)-thia2ol-4-yl-essigsäure, F. 155 Ms 1560C.
2-(4 '-lic'tiioxystyryl )-4-Eiethylthiazol-5-yl-essigsäure,
P. 209 bis 2100C.
2-(3',4'-Kethylendioxystyryl)-thiazol—4-yl-essigsäure,
F. 170 Με 1710C.
2-(3' ,41-I^thylendioxystyryl)-4-n.ethylthiaEOl-5-yl-essigsäure,
F. 253°C.
2-(4'-Chlorttyryl)-thiazol-4-yl-essigsäure, F. 1640C.
2-(4'-Chlori;tyryl)-4-nethylthiazol-5-yl-essi£:säurel F. 229°C
2-(4r-Kethylstyryl)-4-Kie-thylthiazol-5-yl-essigsäure,
F. 236 bis 237°C.
2-(4'-Kcthylstyryl)-thiazol-4-yl-essiei:äure, F. 249°C 2-(4'-Kitrostyryl)-thiazol-4-yl-es£;iosäure, F. >30C°C.
2-(4'-Kitrostyi'yl)-nuthyl-thiarJol-5~yl-essi£säure, F. ^30O0C.
2-(4 '-Isopropylstyryl)-thiazol-4-yl-e3si£isäure, F. 166 bis 167 C.
2-(4'-Isopropylstyryl)-4-methylthiazol-5-yl-essigsäure,
F. 217 bis 2180C.
Beispiel 15
Eine Lösui:j aus 2 g 2-Styrylthiazol~4-yl-äih"lacetat in 2C ml Äthanol wiri mit 20 ml 28 ji-i^em Annonial·: 2 Stünden unter Rückfluss gerührt, i.'aeh üntfernen des Lösur^Enittels und dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 2-Styrylthiazol-4-ylacetamid vos F. 16? bis 164°C.
Beispiel 16
Eine Lösung aus 4 g 2-Styryl-4-ίπethyl-thiazol-5-yl-äthylacetat in 30 ml Äthanol vrird mit 50 al 28 jS-igen wässrigem Ammoniak 10 Stunden unter Rückfluss, erhitzt. Kach deni Abkühlen und dein Umkristallisieren des erhaltenen lliederschlages aus Äthanol er-
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hält man 2,1 g 2-Styryl-4-methyl-thiazol-5-yl-acetamid vom F. 229 bis 23O0C.
Beispiel 17
Eine Lösung aus 4,2 g 2-(3',4'-Methylendioxystyryl)-thiazol-4-ejgjäigsäureäthylester
yl-^· -hydrobromid in 30 ml Äthanol wird mit 100 ml 28 $-igem wässrigen Ammoniak 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Entfernen des Äthanols wird der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das 2-(3',4'-Methylendioxystyryl)-thiazol-4-yl-acetamid vom P. 155 bis 1580C.
In gleicher vorgenannter Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
2-(3·,4'-Methylendi oxystyryl)-4-methylthiazol-5-yl-acetamid, F. 218 bis 219°C.
2-(4l-Methoxystyryl)-thiazol-4-yl-acetamid, F. 158 bis 1590C 2-(4·-Methoxystyryl)-4-methylthiazol-5-yl-acetaraid, F. 224 bis 225°C.
2-(4f-ChlorEtyryl)-thiazol-4-yl-acetamid, F. 193 bis 1950C. 2-(4l-Chlorstyryl)-4-methylthiazol-5-yl-acetamid, F. 236 bis 237°C.
2-(4'-Methylstyryl)-thiazol-4-yl-acetamid, F. 178 bis 1810C-2-(4'-Methylstyryl)-4-methyl-5-yl-acetamid, F. 248 bis 2500C. 2-(4'-Kitrostyryl)-thiazol-4-yl-acetamid, F. 222 bis 2250C 2-(4'-liitrostyryl)-4-methyl-thiazol-5-yl-acetamid, F. 243 bis 244°C.
2~(4'-Isopropylstyryl)-thiazol-4-yl-acetamid, F. 154 bis 1570C. 2-(4»-isopropylstyryl)-4-methylthiazol-5-yl-acetamid, F. 140 bis 1420C
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Beispiel 18
äthylester
Eine Lösung aus 3 g 2-(4l-Chlorstyryl)-thiazol-4-yl-essigsäure\— hydrobromid in 20 ml Äthanol wird mit 10 ml Hydrazinhydrat 10 Stunden bei 60 C gehalten. Nach Entfernen des Äthanols und Umkristallisieren des Rückstands aus Äthanol erhält man 2-(4'-Chlorstyryl)-thiazol-4-yl-essigsäure-hydrazid vom P..188 bis 1900C,
In gleicher vorgenannter Weise werden die folgenden Verbindungen
hergestellt:
2-(4'-Isopropylstyryl)-thiazol-4-yl-essigsäurehydrazid,
P. 160 bis 1620C.
2-(4l-Isopropylstyryl)-4-methyl-thiazol-5-yl-essigsäure-
hydrazid, F. 140 bis 1420C.
2—(4'-Chlorstyryl)-4-methyl-thiazol-5-yl~essigsäurehydrazid, P. 199 bis 2010C.
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Claims (8)

  1. -•22- 202342b
    Pat entansprüche ( 1/ Thiazolylessigsäurederivate der allgemeinen Formel I
    CH-COR
    4 (I)
    und ihre Säureadditionssalze in der R, eine Pyridylgruppe, eine Indolylgruppe oder eine ein- oder mehrfach gleich oder verschieden Halogen-, C1- bis C^-Alkoxy-, C.- bis C -Alkyl-, Phenyl- oder Halogenphenyl-substituierte Indolylgruppe, eine Styrylgruppe oder eine am Kern ein- oder mehrfach gleich oder verschieden Halogen-, Nitro-, Methylendioxy-, C1- bis C,--Alkyl- oder C1- bis Cc-Alkoxy-substituierte Styrylgruppe, Rp ein Wasserst off atom, einen C-,- bis Cc-Alkylrest, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe, R, ein Wasserstoffatom oder einen C1- bis C^-Alkylrest, R. eine Hydroxyl-, Amino- oder Hydrazinogruppe oder einen C,- bis Cc-Alkoxyrest bedeuten.
  2. 2. Thiazolylessigsäurederivate der Formel VI
    CH2-COIiH2 (VI)
    CH3
  3. 3. Thiazolylessigsäurederivate der allgemeinen Formel VII
    CH0-COR.
    2 4 (VII)
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    ■ - 23 -
    in der R-, eine Styryl-, p-Chlorstyryl-, p-Methylstyryl- oder p-Methoxystyry!gruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R. eine Hydroxyl-, Äthoxy-, Amino- oder Hydrazinogruppe bedeuten.
  4. 4. Thiazolylessigsäurederivate der Formel VIII
    (VIII)
  5. 5. Verfahren zur Herstellung der Thiazolylessigsäurederivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Thioamidderivat der allgemeinen Formel II
    R1-C-KH,, 12
    1 1
    « 2 (II)
    in der R-, die vorgenannte Bedeutung hat, mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel III
    R2-A-CH-CO^ 4 (IH)
    in der R2 und R, die vorgenannte Bedeutung haben, R-· den gleichen Alkoxyrest wie in der Definition von R, bedeutet und A eine Gruppe der allgemeinen Formel IV-
    -CO-CH- oder -CH-CO-
    (IV) ·
    X X
    ist, wobei X ein Halogenatom bedeutet, zu einem Alkylthiazolylessigsäurederivat der allgemeinen Formel I1
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    202342b
    in der R-, , R2» R3 und R. ' die vorgenannte Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls das Alkylthiazolylessigsäurederivat der allgemeinen Formel I1 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
    R^'-H (V)
    in der R." eine Hydroxyl-, Amino- oder Hydrazinogruppe bedeutet, zu einem Thiazolylessigsäurederivat der allgemeinen Formel I"
    * in der R^, Rp, R„ und R." die vorgenannte Bedeutung haben, um setzt, sowie gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formeln I' und I" mit einer Säure in das Säureadditionssalz überführt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennz e i chne t, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem Chlor- oder Bromatom für X verwendet.
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  7. 7. Verfahren nach. Anspruch 5, dadurch gekenn-' zeichnet, dass man die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel I1 mit der Verbindung der allgemeinen Formel V, in der IL" eine Hydroxylgruppe bedeutet, in Gegenwart eines Allealimetalls oder dessen Hydroxid durchführt.
  8. 8. Verwendung der Thiazolylessigsäurederivate und ihrer Säureadditionssalze nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneiprä-r paraten. ·
    009847/1973
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