DE2635064A1

DE2635064A1 - Benzofuranderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2635064A1
Application number: DE19762635064
Authority: DE
Inventors: Mitsuo Hayashida; Masahiko Ikemoto; Kiyoshi Ito; Kazuhiko Kimura; Michiko Nagahara; Teruo Nakanishi
Original assignee: Kakenyaku Kako KK
Current assignee: Kaken Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1975-10-20
Filing date: 1976-08-04
Publication date: 1977-04-21
Also published as: CH628338A5; NL7610426A; GB1502248A; CA1089866A; DE2635064C2; FR2328463A1; FR2328463B1; BE845156A

Description

PATE NTANWÄLTE

DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER· DR.-IN& ANNEKÄTE WEISERT DIPL.-INS. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 · D-8OOO MÜNCHEN 71 -TELEFON 089/797077-797078 · TELEX O5-212156 kpat d

TELEGRAMM KRAUSPATENT

1304 AW/MT

KAKENYAKU KAKO CO., LTD. Tokyo / Japan

Benzofuranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese

enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft neue Benzofuranderivate, ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.

Zur Behandlung von Krankheiten des Kreislaufsystems oder des peripheren Nervensystems gibt es viele Arzneimittel. Trotzdem besteht ein großer Bedarf für die Entwicklung weiterer, verbesserter Medikamente.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, neue Ver- · bindungen zu finden, die zur Behandlung und Verhütung von Krankheiten des Kreislaufsystems oder des peripheren Nervensystems geeignet sind. Überraschenderweise wurde gefunden, daß einige neue Benzofuranderivate und ihre ■ pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze überlegene pharmakologische Aktivitäten besitzen.

Erfindungsgemäß sollen neue Benzofuranderivate und ■' ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze

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ge s chaff en werden, die für die Verhütimg und Behandlung von Krankheiten des Kreislaufsystems oder des peripheren Nervensystems, insbesondere für Herzkrankheiten, Hypertonie und Hyperthyreose geeignet sind.

Weiterhin sollte ein Verfahren zur Herstellung der neuen Benzofuranderivate und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze geschaffen werden.

Außerdem sollten Arzneimittel geschaffen werden, die als wesentlichen aktiven Bestandteil das neue Benzofuranderivat oder sein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz enthalten.

Die Erfindung betrifft somit Benzofuranderivate der Formel (I)

OCH₂CHCH₂KHR OH

-I

R ein Wasserstoff atom, eine niedrige Alkylgruppe

oder eine Phenylgruppe bedeutet,

R eine niedrige Alkylgruppe bedeutet,

und die substituierte Propoxygruppe in der 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung des Benzofuranrings steht, und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel. Die Benzofuranderivate und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze besitzen überlegene ß-adrenergische Blockierungsaktivität und lokale anästhetische Aktivität und sind für die Verhütung und Behandlung von Herz-

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krankheiten, Hypertonie und Hyperthyreose nützlich.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Benzofuranderivate der folgenden allgemeinen Formel (I)

.yi^^¹

OCH₀CHCH, OH

worin

R ein Wasserstoff atom, eine niedrige Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet,

R eine niedrige Alkylgruppe bedeutet und die substituierte Propoxygruppe in den 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Stellungen des Benzofuranrings steht, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze*

Geeignete Beispiele von niedrigen Alkylgruppen für die Gruppe R in der Formel (I) sind geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl. Geeignete Beispiele von niedrigen Alkylgruppen, die durch R dargestellt werden, sind geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl. Von diesen sind verzweigte Alkylgruppen mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Isopropyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl, besonders bevorzugt.

Geeignete Beispiele von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen der Benzofuranderivate (I) sind anorganische Säureadditionssalze, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate und Nitrate, und organische Säureadditionssalze, wie Acetate, Oxalate, Succinate, Malate, Maleate, Tartrate und Tannate.

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Die Verbindungen gemäß der Erfindung besitzen bessere ß-adrenergische Blockierungsaktivitäten und lokale Anästhesieakvititäten, jedoch niedrigere Toxizitäten, als bekannte Verbindungen, die die gleichen pharmakologischen Aktivitäten besitzen. Sie sind somit nützliche Arzneimittel für die Verhinderung und Behandlung von Krankheiten des Kreislaufsystems oder des peripheren Nervensystems, insbesondere von Herzkrankheiten, wie Herzarrhythmie und Angina pectoris, Hypertonie und Hyperthyreose.

Wegen ihrer pharmakologischen Aktivität sind besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen solche, worin R eine Methylgruppe und R eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, z.B. 2-(1-Hydroxyäthyl)-7-(2-hydroxy-3-sek.-butylaminopropoxy)-benzofuran, 2-(1-Hydroxyäthyl) -7- (2-hydroxy-3-tert. -butylaminopropoxy) -benzofuran, 2-(1-Hydroxyäthyl)-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzofuran, 2-(1-Hydroxyäthyl)-6-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy) -benzofuran, 2-(1-Hydroxyäthyl)-5-(2-hydroxy-3-sek.-butylaminopropoxy)-benzofuran und 2-(1-Hydroxyäthyl)-4- ^-hydroxy^-isöpropylaminopropoxy) -benzofuran. Von diesen sind am meisten bevorzugten Verbindungen 2-(1-Hydroxyäthyl)-7-(2-hydroxy-3-sek.-butylaminopropoxy)-benzofuran, 2-(1-Hydroxyäthyl)-7-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-benzofuran und 2-(1-Hydroxyäthyl)-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzof uran.

Die Benzofuranderivate können durch Umsetzung eines Benzofuranderivats der folgenden Formel (II)

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worin R die gleiche Bedeutung,wie oben definiert, besitzt und die Hydroxygruppe in der 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung des Benzofuranrings steht, mit einem Propano!derivat der folgenden Formel (III)

XCH₂CHCH₂NHR (III)

OH

worin X ein Halogenatom bedeutet und R die zuvor gegebene Bedeutung besitzt, oder ihrem Säureadditionssalz hergestellt werden.

Die Benzofuranderivate (II) sind neue Verbindungen. Beispiele sind z.B. 2-Hydroxymethyl-hydroxybenzo furan, 2-(1-Hydroxyäthyl) -hydroxybenzofuran, 2- (1 -Hydroxypropyl) -hydroxybenzofuran, 2- (1 -Hydroxybutyl) -hydroxybenzofuran, 2- (1 -Hydroxy-2-methylpropyl)-hydroxybenzofuran, 2-(1-Hydroxypentyl)-hydroxybenzof uran, 2- (1 -Hydroxy-3-methylbutyl) -hydroxybenzofuran, 2-(1-Hydroxy-2-methylbutyl)-hydroxybenzofuran und 2-(a-Hydroxybenzyl)-hydroxybenzofuran. Bei diesen Verbindungen steht die Hydroxygruppe, die an dem Benzofuranring substituiert ist, in der 3-» 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung des Benzofuranrings. Von diesen Verbindungen ist 2-(1-Hydroxyäthyl)-hydroxybenzofuran am meisten bevorzugt.

Die Benzofuranderivate (II) können leicht durch Reduktion eines Benzofuranderivats der folgenden Formel (IV)

(IV)

hergestellt werden, worin

R eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkoxygruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet und

die Hydroxygruppe in der 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung des Benzofuranrings steht.

7 0 9 R 1 6 / 1 1 3 3

Geeignete Beispiele von niedrigen Alkylgruppen in dem Benzofuranderivat (IV) für die Gruppe R sind geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl. Geeignete Beispiele für die niedrige Alkoxygruppe für R sind geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutyoxy, sek.-Butoxy und tert.-Butoxy.

Die Reduktion der Benzofuranderivate (IV) wird nach in an sich bekannten Reduktionsverfahren unter Verwendung eines bekannten Reduktionsmittels und üblicher Reduktionsbedingungen durchgeführt. Ein geeignetes Reduktionsverfahren ist ein Verfahren, bei dem als Reduktionsmittel Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-borhydrid, Lithium-borhydrid oder Diboran verwendet wird. Als Reaktionslösungsmittel werden üblicherweise Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran und ihre Gemische verwendet.

Geeignete Beispiele von Halogenatomen, die als X in den Propanolderivaten (III) bezeichnet werden, sind Chlor, Brom und Jod. Von diesen ist das Chloratom am meisten bevorzugt. Beispiele von Propanolderivaten (III) sind z.B. 1 -Methylamino-S-chlor^-propanol, 1 -Äthylamino^-chlor·^- propanol, i-n-Propylamino-^-chlor-Z-propanol, 1-Isopropylamino-3-chlor-2-propanol, 1-n-Butylamino-S-chlor^-propanol _g 1 -Isobutylamino^-chlor^-propanol, 1 -sek. -Butylamino-3-chlor-2-propanol, 1-tert.-Butylamino-3-chlor-2-propanol, 1-Methylamino-3-brom-2-propanol, 1-Äthylamino-3-brom-2-propanol, 1-n-Propylamino-3-brom-2-propanol, 1 -Isopropylamino^-brom^- propanol, 1 -n-Butylamino^-brom^-propanol/1 -Isobutylamino-3-brom-2-propanol, 1-sek.-Butylamino-3-brom-2-propanol, 1-tert.-Butylamino-3-brom-2-propanol, 1 -Methylamino-3-jod-2-propanol, 1-Äthylamino-3-dod-2-propanol, 1-n-Propylamino-3-öod-2-propanol, 1-Isopropylamino-3-Öod-2-propanol, 1-n-

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Butylamino-3-do<i-2-propanol, 1 -Isobutylamino-3- jod-2-propanol, 1-sek.-Butylamino-3-dod-2-propanol und 1-tert.-Butylamino-3-jod-2-propanol. Von diesen sind Propanolderivate (III), die eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen besitzen, mehr bevorzugt.

Beispiele von Säureadditionssalzen der Propanolderivate (III) sind anorganische Säureadditionssalze, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate und Nitrate, und organische Säureadditionssalze, wie Acetate, Oxalate, Succinate, Malate, Maleate, Tartrate und Tannate. Diese Säureadditionssalze können leicht in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzung eines Propanolderivats (III) mit einer entsprechenden Säure in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, hergestellt werden.

Die Umsetzung eines Benzofuranderivats (II) mit einem Propanolderivat (III) oder seinem Säureadditionssalz kann durch Erhitzen etwa äquimolarer Mengen dieser Verbindung in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von 60 bis 120⁰C, bevorzugt 80 bis 100⁰C, durchgeführt werden. Zum Binden der während der Umsetzung gebildeten Säure und zur Beschleunigung der Umsetzung kann man zu dem Reaktionsmedium ein Alkali, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, wasserfreies Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder Natriumamid, zugeben«. Die Umsetzung ist im allgemeinen innerhalb einer Zeit von 5 bis 24 Stunden beendigt. Als Reaktionslösungsmittel werden bevorzugt Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, Aceton, Diglym, Methyläthylketon, Hexamethylphosphorsäure-triamid und ihre Gemische verwendet.

Die Benzofuranderivate (I) können ebenfalls durch Umsetzung eines Benzofuranderivats der folgenden Formel (V)

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4$:

- st, -

worm

R die oben gegebene Definition besitzt und

Rr eine 2,3-Epoxypropoxygruppe oder eine 3-Chlor-2-hydroxypropoxygruppe bedeutet und in der 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung des Benzofuranrings steht, mit einem primären Amin der folgenden Formel (VI

RNH₂ (VI)

worin R die zuvor gegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden.

Die Benzofuranderivate (V) sind neue Verbindungen. Beispiele sind

2-Hydroxymethyl- (2,3-epoxypropoxy) -benzofuran, 2-Hydroxymethyl- (3-chlor-2-hydroxypropoxy ) -benzof uran, 2-(1-Hydroxyäthyl)-(2,3-epoxypropoxy)-benzofuran, 2-(1-Hydroxyäthyl)-(3-chlor-2-hydroxypropoxy)-benzofuran, 2-(1-Hydroxypropyl)-(2,3-epoxypropoxy)-benzof uran, 2-(1-Hydroxypropyl)-(3-chlor-2-hydroxypropoxy)-benzofuran, 2-(1-Hydroxybutyl)-(2,3-epoxypropoxy)-benzof uran, 2- (1 -Hydroxybutyl) - (3-chlor-2-hydroxypropoxy) -benzofuran, 2- (1 -Hydroxy-2-methylpropyl) - ( 2,3-epoxypropoxy) -benzofuran, 2-(1-Hydroxy-2-methylpropyl)-(3-chlor-2-hydroxypropoxy)-

benzof uran,

2- (1 -Hydroxypentyl)- (2,3-epoxypropoxy)-benzof uran,

2- (1 -Hydroxypentyl)- (3-chlor-2-hydroxypropoxy) -benzofuran, 2- (1 -Hydroxy-3-methylbutyl) - (2,3-epoxypropoxy) -benzofuran, 2- (1 -Hydroxy-3-methylbutyl) - (3-chlor-2-hydroxypropoxy) -benzo-

furan,

2- (1 -Hydroxy-2-methylbutyl) - (2,3-epoxypropoxy)-benzof uran, 2- (1 -Hydroxy-2-methylbutyl) -3-chlor-2-hydroxypropoxy) -benzo-

furan,

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2-(α-Hydroxybenzyl) - ( 2,3-epoxypropoxy)-benzof uran und 2-( cc-Hydroxybenzyl)-(3-chlor-2-hydroxypropoxy)-benzofuran. Bei diesen Verbindungen steht die substituierte Propoxygruppe in der 3-» 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung des Benzofuranrings. Von diesen Verbindungen sind 2-(i-Hydroxyäthyl)-(2,3-epoxypropoxy)-benzofuran und 2-(i-Hydroxyäthyl)-(3-chlor-2-hydroxypropoxy)-benzofuran mehr bevorzugt.

Die Benzofuranderivate (V) können leicht durch Umsetzung eines Benzofuranderivats (II) mit Epichlorhydrin hergestellt werden. Die Umsetzung wird durch Erhitzen der Reaktionsteilnehnier beim Siedepunkt von Epichlorhydrin in Anwesenheit eines Katalysators .wie Piperidinhydrοchlorid, Piperidin oder Bortrifluorid bewirkt.

Alternativ können die Benzofuranderivate (V) leicht durch Reduktion eines Benzofuranderivats der folgenden Formel (VII)

(VII)

2 ^
worin R und R^ die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen,

hergestellt werden.

Das Reduktionsverfahren der Benzofuranderivate (VII) ist nicht auf irgendein besonderes Reduktionsverfahren beschränkt, und irgendwelche üblichen Verfahren können verwendet werden. Beispielsweise kann man ein Reduktionsverfahren verwenden, bei dem als Reduktionsmittel Lithium-aluminiumhydrid, Natrium-borhydrid, Lithium-borhydrid oder Diboran verwendet wird. Als Reaktionslösungsmittel werden üblicherweise Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran und ihre Gemische verwendet.

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Beispiele von primären Aminen (VI) sind Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, Isobutylamin, sek.-Butylamin und tert.-Butylamin. Von diesen werden bevorzugt primäre Amine mit verzweigter Alkylgruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen verwendet.

Das Verfahren zur Umsetzung eines Benzofuranderivats (V) mit einem primären Amin (VI) ist nicht auf irgendein besonderes Verfahren beschränkt, und man kann irgendein bekanntes Verfahren verwenden, wie ein Verfahren, bei dem die Reaktionsteilnehmer in einem abgeschmolzenen Rohr erhitzt werden, oder ein Verfahren, bei dem die Reaktionsteilnehmer am Rückfluß in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Butanol, sek.-Butanol, erhitzt werden. Bevorzugt wird das Benzofuranderivat (V) mit einer überschüssigen Menge eines primären Amins erhitzt, und nach der Umsetzung wird der Überschuß an Amin entfernt. Die Reaktionstemperatur wird üblicherweise im Bereich von Zimmertemperatur bis 13O°C, bevorzugt im Bereich von 50 bis 110⁰C, ausgewählt. Die Reaktion verläuft glatt, ohne daß man einen Katalysator verwendet, und ist üblicherweise während einer Zeit von 30 Minuten bis 7 Stunden beendigt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch auf übliche Weise getrennt und gereinigt, und man erhält ein hochreines Benzofuranderivat (I) in einer Ausbeute von etwa 45 bis etwa 7050«,

Die Benzofuranderivate (I) können ebenfalls durch Reduktion eines Benzofuranderivats der folgenden Formel (VIII)

²I ²^ !

OH · (VIII)

worin R eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkoxygruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, R die zuvor gegebene Bedeutung besitzt und die substituierte Propoxygruppe in der

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3-f 4-, 5-» 6- oder 7-Stellung des Benzofuranrings steht, oder seines Säureadditionssalzes hergestellt werden.

Bei den Benzofuranderivaten (VIII) sind geeignete

Beispiele von niedrigen Alkylgruppen für die Gruppe R geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl. Geeignete Beispiele von niedrigen Alkoygruppen sind geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy und tert.-Butoxy.

Beispiele von Benzofuranderivaten (VIII) sind z.B. 2-Acetyl-7- (2-hydroxy-3-sek. -butylaminopropoxy) -benzof uran, 2-Acetyl-7- (2-hydroxy-3-tert. -butylaminopropoxy) -benzofuran, 2-Acety 1-7-( 2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzof uran, 2-Acetyl-6-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-benzof uran, 2-Acetyl-5- (2-hydroxy-3-s ek. -butylaminopropoxy) -benzof uran, 2-Acetyl-4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -benzofuran, 2-Acetyl-3- (2-hydroxy-3-sek. -butylaminopropoxy) -benzof uran, 2-Propionyl-7- (2-hydroxy-3-tert. -butylaminopropoxy) -benzof uran, 2-n-Butyryl-7- (2-hydroxy-3-tert. -butylaminopropoxy) -benzof uran, 2-Isobutyryl-4- (2-hydroxy-3-sek. -butylaminopropoxy) -benzofuran, 2-n-Valeryl-7- (2-hydroxy-3-tert«-butylaminopropoxy) -benzof uran, 2-Isovaleryl-7- (2-hydroxy-3-sek. -butylaminopropoxy) -benzof uran, 2-Pivaloyl-4-( 2-hydroxy-3-s ek.-butylaminopropoxy )-benzo fur an, 2-Methoxycarbonyl-7- (2-hydroxy-3-tert.-butylaminorpopoxy) -

benzofuran,

2-Me thoxycarbonyl-7- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -benzo-

furan,

2-n-Butoxycarbonyl-4- (3-hydroxy-3-tert. -butylaminopropoxy) -

benzofuran,

2-Benzoyl-7- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -benzof uran, 2-Benzoyl-4- (2-hydroxy-3-sek. -butylaminopropoxy) -benzof uran. Von diesen sind Benzofuranderivate (VIII), worin R eine Methylgruppe bedeutet, besonders bevorzugt.

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Beispiele von Säureadditionssalzen der Benzofuranderivate (VIII) sind anorganische Säureadditionssalze, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate und Nitrate, und organische Säureadditionssalze, wie Acetate, Oxalate, Succinate, MaIate, Maleate, Tartrate und Tannate. Diese Säureadditionssalze können leicht nach einem üblichen Verfahren, z.B. durch Umsetzung eines Benzofuranderivats (III) mit der entsprechenden Säure in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, hergestellt werden.

Die Reduktion eines Benzofuranderivats (VIII) kann nach einem üblichen Reduktionsverfahren durchgeführt werden. Die folgenden Reduktionsverfahren werden bevorzugt verwendet.

Bei dem ersten Reduktionsverfahren wird ein Reduktionsmittel, wie Lithium-aluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Diboran, verwendet. Als Reaktionslösungsmittel werden üblicherweise Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran und ihre Gemische verwendet. Die Reduktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von 5 bis 50⁰C während einer Zeit von 10 bis 180 Minuten durchgeführt.

Bei dem zweiten Reduktionsverfahren wird als Reduktionsmittel ein Metall, wie Natriumäthylat oder Aluminiumalkylat, verwendet. Geeignete Beispiele von Aluminiumalkylaten sind Aluminiumäthylat, Aluminiumisopropylat und Aluminium-tert.-butylat. Als Reaktionslösungsmittel wird üblicherweise ein Alkohol, wie Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol, ein Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol, verwendet. Die Reduktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von 25 bis 130° C während einer Zeit von 30 Minuten bis 5 Stunden durchgeführt.

Das dritte Reduktionsverfahren ist ein katalytisches Reduktionsverfahren. Als Katalysator kann man irgendeinen

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- MS -

Katalysator, wie Raney-Nickel oder Palladium-auf-Kohle, verwenden. Als Reaktionslösungsmittel kann man üblicherweise Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Cyclohexan, Wasser oder ihre Gemische verwenden. Die Reduktion wird im allgemeinen bei Normaldruck oder erhöhtem Druck bei einer Temperatur von 15 bis 30° C und einer Zeit von 30 Minuten bis 20 Stunden durchgeführt.

Bei dem vierten Reduktionsverfahren wird eine aromatische Aldehyd-Keton-Reductase verwendet, die häufig vorkommt, z.B. in Mikroorganismen und Organen, wie der Leber, den Nieren, dem Blut und dem Darmtrakt von Tieren, wie Kaninchen, Hamstern, Mäusen und Ratten. Die Reduktion kann durchgeführt werden, indem man ein Benzofuranderivat (VIII) mit der aromatischen Aldehyd-Keton-Reductase und, gegebenenfalls, ihrem Coenzym in an sich bekannter Weise inkubiert. Die Inkubation wird üblicherweise in wäßrigem Medium bei einem pH-Wert von 5 bis 9, bevorzugt 6,5 bis 7,5, bei einer Temperatur von 5 bis 50⁰C durchgeführt.

Zusätzlich zu den oben beschriebenen, bekannten Reduktionsverfahren kann die Reduktion eines Benzofuranderivats (VIII) durchgeführt werden, indem man seine alkalische Lösung stehenläßt. Geeignete Beispiele von alkalischen Reagentien sind Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid.

Bei dem obigen Reduktionsverfahren ergibt ein Benzo-

2
furanderivat (VIII), worin R eine niedrige Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, ein Benzofuranderivat (I), worin

R die entsprechende niedrige Alkylgruppe oder Phenylgruppe bedeutet, und ein Benzofuranderivat (VIII), worin R eine niedrige Alkoxygruppe bedeutet, ergibt ein Benzofuranderivat (I), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.

7 G ^rJ 8 1 6 / 1 1 3 3

Das als Ausgangsmaterial verwendete Benzofuranderivat (VIII) kann leicht nach einer Vielzahl von Verfahren hergestellt werden, z.B. nach Verfahren, die in der US-PS 3 853 beschrieben sind. Das Benzofuranderivat (VIII) kann durch Umsetzung eines Benzofuranderivats (VII) mit einem primären Amin (IV) oder durch Umsetzung eines Benzofuranderivats (IV) mit einem Propanolderivat (III) hergestellt werden.

Wenn die nach den oben beschriebenen Verfahren hergestellten Benzofuranderivate (I) frei Basen sind, können sie leicht in ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze in an sich bekannter Weise überführt werden, z.B. durch Behandlung der freien Base mit einer Säure und, gegebenenfalls, in Anwesenheit eines geeigneten organischen Lösungsmittels, wie Methanol oder Äthanol. Beispielen von Säuren, die verwendet werden können, sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure, und organische Säuren, wie Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure und Tanninsäure.

Die erfindungsgemäßen Benzofuranderivate (I) besitzen 1 bis 4 asymmetrische Kohlenstoffatome, und eine Vielzahl von Stereoisomeren kann auftreten. Gegenstand der Erfindung sind alle Stereoisomeren und ihre Gemische.

Die erfindungsgemäßen Benzofuranderivate (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze sind neue Verbindungen und besitzen überlegene pharmakologische Aktivitäten. Beispielsweise verbessern die Benzofuranderivate (I) das Elektrocardiogramm bei Hypoxie oder Isoproterno!belastung und unterdrücken die isoproterenol-induzierte Erhöhung bei der myocardialen Kontraktionskraft und der Herzrate und erniedrigen den Blutdruck. Daraus folgt, daß sie überlegene ß-adrnergische Blockierungsaktivitäten besitzen. Die Benzofuranderivate (I) besitzen auch niedrigere Toxizitäten als

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die üblichen ß-adrenergischen Blockierungsmittel. Die Benzofuranderivate (I) sind somit für die Verhütung und Behandlung von Krankheiten, wie Herzkrankheiten, z.B. Herzarrhythmie und Angina pectoris, Hypertonie und Hyperthyreose, nützlich.

Die überlegenen pharmakologischen Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen werden erreicht, wenn sie in einer Dosis von etwa 10 bis etwa 200 mg/Tag verabreicht werden. Als Verabrei chungs verfahr en kann man irgendwelche bekannten Verfahren, wie die orale Verabreichung, die hyperdermische Injektion oder die intravenöse Injektion, verwenden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer Vielzahl von Zubereitungsformen vorliegen, wie als Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate oder Injektionen. Die Zubereitungen können nach an sich bekannten Verfahren unter Verwendung üblicher Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel hergestellt werden. Beispiele solcher Träger sind Bindemittel, feste Verdünnungsmittel, flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe u.a., wie Stärke, Lactose, mikrokristalline Cellulose, Zucker, Magnesiumstearat, Siliciumdioxid, Talk, Wasser für die Injektion und normale Salzlösung.

Die folgenden Beispiele erEutern die Erfindung.

Bezugsbeis-piel 1

In 10 ml Epichlorhydrin löst man 0,5 g 2-(1-Hydroxyäthyl)-5-hydroxybenzofuran und gibt dazu eine geringe Menge Piperidin-hydrochlorid. Das entstehende Gemisch wird 5 h am Rückfluß erwärmt. Dann wird überschüssiges Epichlorhydrin bei vermindertem Druck abdestilliert, und man erhält einen Rückstand. Der Rückstand wird an einer Silikagelsäule fraktioniert; man erhält 0,4 g eines öligen Materials.

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Das ölige Material wird analysiert und sein IR-Spektrum land NMR-Spektrtun werden bestimmt. Das ölige Material wird dann als 2-(1 -Hydroxyäthyl)-5-(2,3-epoxypropoxy)-benzofuran identifiziert. Dieses wird bei der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterial verwendet.

Das NMR-Spektrum wird in Deutero-Chloroform bei 100 MHz bestimmt. Die Lage der Signale wird als J-Wert angegeben.

Die Elementaranalyse, die charakteristischen IR-Banden und die S -Werte des öligen Materials sind die folgenden. Die Werte in Klammer hinter jedem i£-Wert bedeuten die Anzahl der Protonen und die Multiplizität in der angegebenen Reihenfolge .

Elementaranalyse für Ο^,Η,,^Ο^ berechnet: C 66,84% E 5,99% gefunden : 67,08 5,71

Charakteristische IR-Banden (cm~¹): V?_QH 34OO; v^ 3100,3060

8 -Werte (ppm): 1,58 (3H, D), 2,63 (1H, S), 2,71 (1H, DD),

2,86 (1H, DD), 3,32 (1H, M), 3,88 (1H DD),

4,18 (1H, DD), 4,91 (1H, Q), 6,44 (1H, S),

6,81 (1H, DD), 6,92 (1H, D), 7,25 (1H, D).

Bezugsbeispiel 2

Man arbeitet auf gleiche Weise, wie in Bezugsbeispiel 1 beschrieben, mit der Ausnahme, daß man 0,5 g 2-(1 -Hydroxyäthyl )-7-hydroxy-benzofuran anstelle des in Bezugsbeispiel 1 verwendeten 2- (1 -Hydroxyäthyl) -5-hydroxy-benzofUrans verwendet. Man erhält 0,45 g 2-(1-Hydroxyäthyl)-7-(2,3-epoxypropoxy)· benzofuran, das bei der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterial verwendet wird. Seine Elementaranalyse, charakteristischen IR-Banden und <T-Werte sind die folgenden:

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Elementaranalyse für C₁ ,BL λOr berechnet: C 66,84% H 5,99% gefunden : 66,59 6,14

Charakteristische IR-Banden (cm"¹): t?_0H 3400, \?_CK 3125, 3070.

δ -Werte (ppm): 1,61 (3H, D), 2,76 (1H, DD), 2,90 (1H, S),

3,42 (1H, M), 4,12 (1H, DD), 4,42 (1H, DD),

5,00 (1H, Q), 6,56 (1H, S), 6,62 bis 7,16 (3H, M).

Bezugsbeispiel 3

Zu 10 ml Epichlorhydrin gibt man 900 mg 2-(1-Hydroxyäthyl)-4-hydroxy-benzofuran und eine geringe Menge Piperidinhydrochlorid; das entstehende Gemisch wird 3 Stunden am Rückfluß erwärmt. Überschüssiges Epichlorhydrin wird abdestilliert, wobei man einen Rückstand erhält. Der Rückstand wird mit 100 ml Chloroform und 5 ml konz. Chlorwasserstoffsäure geschüttelt, und die abgetrennte Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird das Chloroform abdestilliert und der erhaltene Rückstand wird an einer Silikagelsäule gereinigt. Man erhält 300 mg 2-(i-Hydroxyäthyl)-4-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-benzofuran (öliges Material), das als Ausgangsmaterial bei der vorliegenden Erfindung verwendet wird. Seine Elementaranalyse, charakteristischen IR-Banden und S-Werte sind die folgenden:

Elementaranalyse für C₁JEi₁EO^Cl berechnet: C 57,88% H 5,56% Cl 13,03% gefunden : 57,93 . 5,32 12,88 Charakteristische IR-Banden (cm ):*?_QH 3350;

S-Werte (ppm): 1,61 (3H, D), 2,26 (2H, S), 3,76 (2H, T),

4,19 (3H, M), 4,99 (1H, Q), 6,67 (2H, M), 7,09 (2H, M).

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263506 A

Bezugsbeispiel 4

Man arbeitet nach dem gleichen Verfahren wie in Bezugs beispiel 3, mit der Ausnahme, daß 0,9 g 2-(i-Hydroxyäthyl)-7-hydroxy-benzofuran anstelle des in Bezugsbeispiel 3 verwendeten 2-(i-Hydroxyäthyl)-4-hydroxybenzofurans verwendet werden. Man erhält 0,4 g 2-(1-Hydroxyäthyl)-7-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-benzof uran (öliges Material), das als Ausgangsmaterial bei der vorliegenden Erfindung verwendet wird. Seine Elementaranalyse, charakteristischen IR-Banden und S -Werte sind die folgenden:

Elementaranalyse für Oj^H-jcO^ berechnet: C 57,8850 H 5,56% Cl 13,03% gefunden : 58,13 5,69 12,75 Charakteristische IR-Banden (cm ): i?_QH 3350;

6 -Werte (ppm): 1,62 (3H, D), 2,49 (2H, S), 3,79 (2H, T),

4,28 (3H, M), 5,02 (1H, Q), 6,58 (1H, S), 6,70 bis 7,20 (3H, M).

Bezugsbeispiel 5

Zu 10 ml Äthanol gibt man 0,2 g 2-Acetyl-7-(2,3-epoxypropoxy)-benzofuran und 50 mg Natriumborhydrid. Das entstehende Gemisch wird 20 min bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird Äthanol abdestilliert und der erhaltene Rückstand wird mit 30 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wird konzentriert; man erhält 0,22 g 2-(1-Hydroxyäthyl)-7-(2,3-epoxypropoxy)-benzofuran (öliges Material) , das bei der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterial verwendet wird. Es wurde gefunden, daß seine Elementaranalyse, charakteristischen IR-Banden und S -Werte ähnlich denen in Bezugsbeispiel 2 sind.

Bezuffsbeispiel 6

Zu 20 ml Äthanol gibt man 0,7 g 2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-benzofuran und 0,1 g Natriumborhydrid. Das

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entstehende Gemisch wird 20 min bei Zimmertemperatur umgesetzt. Dann wird das Äthanol abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird mit 50 ml Äther extrahiert. Nach Abdestillation des Äthers erhält man 0,75 g 2-(1-Hydroxyäthyl)-7-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-benzofuran (öliges Material), das bei der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterial verwendet wird. Es wurde gefunden, daß seine Elementaranalyse, charakteristischen IR-Banden und σ-"Werte ähnlich denen in Bezugsbeispiel 4 sind.

Bezugsbeispiel 7

Man arbeitet nach dem gleichen Verfahren wie in Bezugsbeispiel 6, mit der Ausnahme, daß 0,2 g 2-Acetyl-6-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-benzofuran anstelle des in Bezugsbeispiel 6 verwendeten 2-Acetyl-7- ( 2-hydroxy-3- chlorpropoxy) -benzofurans verwendet werden. Man erhält 0,12 g 2-(i-Hydroxyäthyl)-6-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-benzofuran (kristallines Material mit einem Fp. von 78 bis 82°C), das als Ausgangsmaterial bei der vorliegenden Erfindung verwendet wird. Seine Elementaranalyse, charakteristischen IR-Banden und S -Werte sind die folgenden:

Elementaranalyse für C₁JELcO berechnet: C 57,88% H 5,56% Cl 13,03% gefunden : 57,83 5,41 13,19

Charakteristische IR-Banden (cm"*¹):\?_0H 3325;

S -Werte (ppm): 1,60 (3H, D), 2,49 (2H, S), 3,74 (2H, T),

4,10 (3H, M), 4,96 (1H, S), 6,82 (1H, DD), 6,96 (1H, D), 7,36 (1H, D).

Bezugsbeispiel 8

1,76 g 2-Acetyl-4-hydroxybenzofuran werden in 20 ml Methanol gelöst. Dazu gibt man 0,42 g Natriumborhydrid langsam unter Eiskühlen hinzu. Das entstehende Gemisch wird 5 min bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion

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wird Methanol unter Bildung eines Rückstands abdestilliert. Zu dem Rückstand gibt man 10 ml Wasser und 1 ml Eisessig. Das entstehende Gemisch wird fünf Mal mit 10 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird ausreichend mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Äthylacetat bei einer Temperatur nicht über 40⁰C und vermindertem Druck abdestilliert, wobei man einen Rückstand erhält. Der Rückstand wird aus Benzol-Aceton (9:1, ausgedrückt durch das Volumen) umkristalliert; man erhält 2-(i-Hydroxyäthyl)-4-hydroxybenzofuran (farblos, nadelartige Kristalle mit einem Fp. von 138 bis 14O°C), das bei der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterial verwendet wird. Die Elementaranalyse ist die folgende:

Elementaranalyse für ^c<] berechnet: C 67,41% H 5,66% gefunden : 67,64 5,51.

Bezugsbeispiele 9 bis 11

Man arbeitet auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 8, mit der Ausnahme, daß

1,76 g 2-Acetyl-5-hydroxybenzofuran (Bezugsbeispiel 9), 1,76 g 2-Acetyl-6-hydroxybenzofuran (Bezugsbeispiel 10) und 1,76 g 2-Acetyl-7-hydroxybenzofuran (Bezugsbeispiel 11) anstelle des in Bezugsbeispiel 8 verwendeten 2-Acetyl-4-hydroxybenzofurans verwendet werden. Man erhält 1,16 g 2-(1-Hydroxyäthyl)-5-hydroxybenzofuran, Fp. 120,5 bis

122,5°C (Bezugsbeispiel 9),
0,98 g 2-(i-Hydroxyäthyl)-6-hydroxybenzofuran, Fp. 82 bis 84⁰C

(Bezugsbeispiel 10) und
1,50 g 2-(1-Hydroxyäthyl)-7-hydroxybenzofuran, Fp. 159 bis

161⁰C (Bezugsbeispiel 11).

Es wurde gefunden, daß die Elementaranalyse jeder erhaltenen Verbindung gleich der in Bezugsbeispiel 8 ist.

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Beispiel 1

2- (1 -Hydroxyäthyl) -7- (2-hydroxy-3-sek. -butylaminopropoxy) benzofuran

(A) In einem Gemisch aus 20 ml Dioxan und 2 ml Wasser löst man 0,61 g 2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-sek.-butylaminopropoxy) -benzofuran. 0,05 g Natriumborhydrid werden unter Kühlen mit Eis zugegeben. Das entstehende Gemisch wird 1 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann in 100 ml Eis-Wasser gegossen. Nach Zugabe von Natriumchlorid zum Aussalzen wird das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das darin enthaltene Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird aus Benzol-Petroläther (3J2, ausgedrückt durch das Volumen) umkristallisiert; man erhält 0,54 g einer weißen, pulverförmigen Verbindung mit einem Fp. von 88 bis 9O⁰C.

Die Elementaranalyse, das IR-Spektrum, das Dünnschichtchromatogramm und das NMR-Spektrum der erhaltenen Verbindung werden bestimmt. Dabei wird sie als 2-(1-Hydroxyäthyl)-7-(2-hydroxy-3-sek.-butylaminorpopoxy)-benzofuran identifiziert.

Das Dünnschichtchromatogramm wird unter Verwendung von Kieselgel (eingetragenes Warenzeichen) HF₂=^ (hergestellt von Merck & Co·, Ine.) als Adsorptionsmittel und Benzo1-Äthano1-28% ammoniakalisches Wasser (6:4:0,3» ausgedrückt durch das Volumen) als Entwickler bestimmt. Aus dem Dünns chi chtchromatogramm wird der R^-Wert der Verbindung berechnet. Das NMR-Spektrum wird auf gleiche Weise wie in Bezugsbeispiel 1 bestimmt.

Die Elementaranalyse, die charakteristischen IR-Banden, der R~-Wert und die <J*-Werte der Verbindungen sind die folgenden.

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Elementar analyse für Cj^HgcO^N berechnet: C 66,42% H 8,20% N 4,56% gefunden : 66,71 8,30 4,32

Charakteristische IR-Banden (cm"¹):J_QE 3375, 3325; V^_1n 3250,

^_C=C1627, 1602, 1589;

R_f-Wert bei der Dünnschichtchromatographie (TLC): 0,41; S -Werte (ppm): 0,92 (3H, T), 1,11 (3H, D), 1,50 (2H, Q),

1,65 (3H, D), 2,50 bis 3,20 (6H, M), 4,20 (3H, M), 5,06 (1H, Q), 6,64 (1H, S), 6,80 bis 7,40 (3H, M).

(B) Zu 70 ml Äthanol gibt man 4 g des in Bezugsbeispiel 2 erhaltenen 2- (1 -Hydroxyäthyl)-7- (2,3-epoxypropoxy) -benzofurans und 15 ml sek.-Butylamin. Das entstehende Gemisch wird 30 min am Rückfluß erwärmt. Dann wird das Äthanol bei vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird aus Benzol-Petrolather (3:2, ausgedrückt durch das Volumen) umkristallisiert. Man erhält 3 g einer weißen, pulverförmigen Verbindung, Fp. 88 bis 90⁰C. Es wurde gefunden, daß die Elementaranalyse, die charakteristischen IR-Banden, der R^-Wert und die 6 -Werte der Verbindung ähnlich denen der in Beispiel 1(A) erhaltenen Verbindung sind.

Beispiel 2

2-(1-Hydroxyäthyl)-7-(2-hydroxy-3-tert-butylaminorpopoxy) benzofuran

(A) 0,61 g 2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-benzofuran werden in einem Gemisch aus 20 ml Dioxan und 2 ml Wasser gelöst. Dann werden unter Kühlen mit Eis 0,05 g Natriumborhydrid zugegeben. Das entstehende Gemisch wird 1 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 1(A) beschrieben behandelt. Man

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erhält einen Rückstand, der aus Benzol umkristallisiert wird. 0,49 g einer weißen, pulverförmigen Verbindung, Fp. 126 bis 127°C, werden erhalten. Die Elementaranalyse, die charakteristischen IR-Banden, der R~-Wert und die ff-Werte der Verbindung sind die folgenden:

Elementaranalyse für C-j^i^O^N berechnet: C 66,42% H 8,20% N 4,56% gefunden : 66,28 8,37 4,61

Charakteristische IR-Banden (cm~¹): O _QH 3375 ϊ ^₁₁ 3200;

^_C=C1635,16O5, 1595; R^Wert bei TLC: 0,33;

S -Werte (ppm): 1,14 (9H, S), 1,63 (3H, D), 2,60 bis 3,20(5H,M),

4,19 (3H, M), 5,04 (1H, Q), 6,62 (1H, S), 6,80 bis 7,50 (3H, M).

(B) Zu 100 ml Äthanol gibt man 3,6 g 2-(i-Hydroxyäthyl)-7-hydroxybenzofuran,erhalten nach .Bezugsbeispiel 11, 4,1 g 1-tert.-Butylamino-3-chlor-2-propanol-hydrochlorid und 2,4 g Natriumhydroxid. Das entstehende Gemisch wird 10 h bei 100⁰C in einem verschlossenen Rohr erwärmt. Das Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch filtriert, und das Filtrat wird bei vermindertem Druck unter Bildung eines Rückstands eingedampft. 500 ml Ätherextrakt des Rückstandes werden konzentriert und durch eine Silikagelsäule unter Bildung eines Rohprodukts geleitet. Das Produkt wird aus Benzol umkristallisiert; man erhält 0,95 g einer weißen, pulverförmigen Verbindung, Fp. 126 bis 127°C. Es wurde gefunden, daß die Elementaranalyse, die charakteristischen IR-Banden, der R~-Wert und die 6 -Werte der Verbindungen ähnlich denen der in Beispiel 2(A) erhaltenen Verbindung sind.

(C) Ein Gemisch aus 3 g 2-(i-Hydroxyäthyl)-7-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-benzofuran und 80 ml tert.-Butylamin werden 7 h bei 100 bis 105⁰C in einem verschlossenen Rohr er-

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wärmt. Dann wird überschüssiges tert.-Butylamin unter Bildung eines Rückstands abdestilliert. Nach Zugabe einer 1Obigen wäßrigen Natriumhydroxidlösung wird der Rückstand mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet; dann wird der Äther abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert; man erhält 2,1 g einer weißen, pulverfönnigen Verbindung, Fp. 126 bis 127°C Es wurde gefunden, daß die Elementaranalyse, die charakteristischen IR-Banden_f der R^- Wert und die £ -Werte der Verbindung ähnlich denen der in Beispiel 2(a) erhaltenen Verbindung sind.

Beispiel 3

2- (1 -Hydroxyäthyl) -7- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) benzofuran

(A) In einem Gemisch aus 20 ml Dioxan und 2 ml ¥asser werden 0,58 g 2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzofuran gelöst. Unter Kühlen mit Eis werden 0,05 g Natriumborhydrid zugegeben. Das entstehende Gemisch wird 1 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann auf gleiche Weise wie in Beispiel 1(A) unter Bildung eines Rückstands behandelt. Der so erhaltene Rückstand wird aus Benzol-Petrolather (1:1, ausgedrückt durch das Volumen) umkristallisiert. Man erhält 0,53 g einer weißen, pulverförmigen Verbindung, Fp. 77 bis 81⁰C. Die Elementaranalyse, die charakteristischen IR-Banden, der R_f-Wert und die 6 -Werte der Verbindung sind die folgenden:

Elementar analyse für ^C-|5^H23°4^N berechnet: C 65,51# H 7,90# N 4,78% gefunden : 65,43 7,94 4,83

Charakteristische IR-Banden (cnT¹): \?_QH 3375; v?^ 3350;

^C=C ¹⁶²⁷» ^16O°» ^1589; R_f-Wert bei TLC: 0,25;

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-Werte (ppm): 1,06 (6H, D), 1,58 (3H, D), 2,60 bis 3,OO(3H,M),

3,43 (3H, S), 3,90 Ms 4,30 (3H, M),

4,98 (1H, Q), 6,67 (1H, S), 6,75 bis 7,15 (3H, M).

(B) 0,61 g 2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzofuran werden bei einem pH-Wert von 7,0 30 min bei einer Temperatur von 37⁰C zusammen mit einer Enzymfraktion, die durch Zentrifugieren von 80 g Kaninchenleber-Homogenat bei einer Zentrifugenkraft von 10 g erhalten wurde, und Coenzym (NADPH-bildendes System) inkubiert. Zur Beendigung der Reaktion gibt man eine 2n wäßrige Natriumhydroxidlösung zu. Dieses Reaktionsgemisch wird mit Äther extrahiert und dann wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wird aus Benzol-Petroläther (1:1, ausgedrückt durch das Volumen) umkristallisiert; man erhält 0,4 g einer weißen, pulverförmigen Verbindung. Fp. 77 bis 81⁰C. Man stellt fest, daß die Elementaranalyse, die charakteristischen IR-Banden, der R^-Wert und die ό -Werte der Verbindung ähnlich denen der

in Beispiel 3(A) erhaltenen Verbindung sind.

(C) Eine Lösung aus 0,61 g 2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzofuran in 100 ml Äthanol wird zusammen mit 0,5 g Raney-Nickel-Katalysator in ein Reaktionsgefäß gegeben und etwa 10 h in einem Wasserst off gas strom bei Normaldruck geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung des Katalysators filtriert, und dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wird aus Benzol-Petroläther (1:1, ausgedrückt durch das Volumen) umkristallisiert; man erhält 0,41 g einer weißen, pulverförmigen Verbindung, Fp. 77 bis 81⁰C. Man stellt fest, daß die Elementaranalyse, die charakteristischen IR-Banden, der R^-Wert und die S-Werte der Verbindung ähnlich denen der in Beispiel 3(A) erhaltenen Verbindung sind.

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(D) In 30 ml Isopropanol werden 0,61 g 2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzofuran und 0,21 g AIuminiumisopropylat gelöst. Das entstehende Gemisch wird unter Rühren am Rückfluß erwärmt. Dabei wird das gebildete Aceton abdestilliert und Isopropanol zugetropft. Wenn kein Aceton mehr abdestilliert, wird das Reaktionsgemisch in Eis-Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der so erhaltene Rückstand wird aus Benzo 1-Petroläther (3:2, ausgedrückt durch das Volumen) umkristallisiert. Man erhält 0,51 g einer weißen, pulverförmigen Verbindung, Fp. 77 bis 81⁰C. Man stellt fest, daß die Elementaranalyse, die charakteristischen IR-Banden, der R_f-Wert und die S-Werte der Verbindung ähnlich denen der in Beispiel 3(A) erhaltenen Verbindung sind.

(E) Zu 100 ml Äthanol gibt man 4,35 g Kaliumsalz des gemäß Bezugsbeispiel 11 erhaltenen 2-(1-Hydroxyäthyl)-7-hydroxybenzofurans und 7,6 g i-Isopropylamino^-hydroxy^-chlorpropan. Das entstehende Gemisch wird 24 Stunden am Rückfluß umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch abfiltriert, und das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingedampft. 400 ml Ätherextrakt des Rückstandes werden konzentriert und durch eine Silikagelsäule geleitet; man erhält ein Rohprodukt. Das Produkt wird aus Benzol-Petroläther (1:1, ausgedrückt durch das Volumen) umkristallisiert; man erhält 0,45 g einer weißen, pulverförmigen Verbindung, Fp. 77 bis 81⁰C. Man stellt fest, daß die Elementaranalyse, die charakteristischen IR-Banden, der R«-Wert und die S-Werte der Verbindung ähnlich denen der in Beispiel 3(A) erhaltenen Verbindung sind.

(F) Zu 50 ml Äthanol gibt man 4,5 g des in Bezugsbeispiel 2 erhaltenen 2-(1 -Hydroxyäthyl)-7-(2,3-epoxypropoxy)-benzofurans

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und 30 ml Isopropylamin. Das entstehende Gemisch wird 1 h am Rückfluß erwärmt, dann v/ird das Äthanol bei vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wird aus Benzol-Petrolather (1:1, ausgedrückt durch das Volumen) umkristallisiert. Man erhält 3,6 g einer weißen, pulverförmigen Verbindung, Fp. 77 bis 81⁰C. Man stellt fest, daß die Elementaranalyse, die charakteristischen IR-Banden, der R~-Wert und die S -Werte ähnlich denen der in Beispiel 3(A) erhaltenen Verbindung sind.
Beispiel 4

2-(1-Hydroxyäthyl-7- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzofuran-hydrochlorid

In 10 ml Äthyläther löst man 0,1 g 2-(1-Hydroxyäthyl)-7-^-hydroxy^-isopropylaminopropoxy) -benzofuran, hergestellt wie in Beispiel 3(A), und dann wird Chlorwasserstoff säuregas zur Ausfällung eines weißen Niederschlags eingeblasen. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert; man erhält 0,08 g farbloses, nadeiförmiges Hydrochlorid, Fp. 83 bis 88°C.

Beispiel 5

2- (1 -Hydroxyäthyl) -7- ( 2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -benzof uran-acetatsalz

In 20 ml Äthylacetat löst man 0,75 g des in Beispiel 3(A) erhaltenen 2- (1 -Hydroxyäthyl) -7- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzofurans, und dann werden 200 mg Essigsäure und 10 ml Äther zugegeben. Das entstehende Gemisch wird so, wie es ist, über Nacht an einem kalten Platz stehengelassen. Man erhält 0,8 g farbloses, nadelartiges Acetatsalz, Fp. 104 bis 107°C.

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- 2& - if

Beispiel 6

2- (1 -Hydroxyäthyl) -4- (2-hydroxy-3-i sopropylaminopropoxy) benzofuran

(A) In einem Gemisch aus 20 ml Dioxan und 2 ml Wasser löst man 0,58 g 2-Acetyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzofuran. 0,05 g Natriumborhydrid wird unter Eiskühlung zugegeben. Das entstehende Gemisch wird 1 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann auf gleiche Weise wie in Beispiel 1(A) behandelt. Der so erhaltene Rückstand wird aus Äther-Petroläther (1:1, ausgedrückt durch das Volumen) umkristallisiert. Man erhält 0,31 g einer weißen, pulverförmigen Verbindung, Fp. 64 bis 66⁰C. Die Elementaranalyse, die charakteristischen IR-Banden, der R^-Wert und die S-Werte der Verbindungen sind die folgenden:

Elementaranalyse für C₁gH₂-z0^N Berechnet: C 65,51% H 7,90% N 4,78% Gefunden : 65,73 7,91 4,59

Charakteristische IR-Banden (cm"¹'): V'_0H 3350;^^ 3280;

^C=C ¹⁶°⁹' ¹⁵⁹⁵ⁱ R_f-Wert bei TLC: 0,27

<£*-Werte (ppm): 1,26 (6H, D), 1,73 (3H, D), 2,50 bis 3,20(6H,M),

4,00 bis 4,20 (3H, M), 5,04 (1H, Q), 6,64 (1H, DD), 6,68 (1H, S), 7,1 bis 7,4 (2H, M).

(B) Zu 100 ml Äthanol gibt man 3,6 g des gemäß Bezugsbeispiel 8 erhaltenen 2-(1-Hydroxyäthyl)-4-hydroxybenzofurans, 3,8 g 1-Isopropylamino-3-chlor-2-propanol-hydrochlorid und V Kaliumhydroxid. Das entstehende Gemisch wird 10 Stunden in einem verschlossenen Rohr bei 100⁰C erwärmt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch abfiltriert, und das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird mit 300 ml Äther extrahiert. Der Ex-

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trakt wird durch eine Silikage!säule geleitet und dann aus Äther-Petrolather (1:1, ausgedrückt durch das Volumen) umkristallisiert. Man erhält 0,8 g einer weißen, pulverförmigen Verbindung, Fp. 64 bis 66°C. Man stellt fest, daß die Elementaranalyse, die charakteristischen IR-Banden, der R^-Wert und die 6-Werte der Verbindung ähnlich denen der bei Beispiel 6(A) erhaltenen Verbindung sind.

(C). 2 g des gemäß Bezugsbeispiel 3 erhaltenen 2-(i-Hydroxyäthyl)-4-^-hydroxy-S-chlorpropoxy)-benzofurans und 50 ml Isopropylamin werden 7 h in einem verschlossenen Rohr bei einer Temperatur von 100 bis 105⁰C umgesetzt. Überschüssiges Isopropylamin wird abdestilliert. Der Rückstand wird durch Zugabe einer 1Obigen wäßrigen Natriumhydroxidlösung und Äther in zwei flüssige Schichten geteilt. Die Ätherschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wird aus Äther-Petrolather (1:1, ausgedrückt durch das Volumen) umkristallisiert; man erhält 1,2 g einer weißen, pulverförmigen Verbindung, Fp. 64 bis 66°C. Man stellt fest, daß die Elementaranalyse, die charakteristischen IR-Banden, der R^-Wert und die 6-Werte der Verbindung ähnlich denen der bei Beispiel 6(A) erhaltenen Verbindung sind.

Beispiel 7

2-(1-Hydroxyäthyl)-5-(2-hydroxy-3-sek.-butylaminopropoxy) benzofuran

(A) In einem Gemisch aus 20 ml Dioxan und 2 ml Wasser löst man 0,61 g 2-Acetyl-5-(2-hydroxy-3-sek.-butylaminopropoxy)-benzofuran. Dazu gibt man unter Eiskühlen 0,05 g Natriumborhydrid. Das entstehende Gemisch wird 1 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 1(A) behandelt. Der erhaltene Rückstand wird aus Aceton-Petroläther(1:1, ausgedrückt durch das Volumen) um-

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- 30 -H

kristallisiert. Man erhält 0,45 g einer weißen, pulverf örmigen Verbindung, Fp. 94 bis 96⁰C. Die Elementaranalyse, die charakteristischen IR-Banden, der R^-Wert und die <5 -Werte der Verbindung sind die folgenden:

Elementaranalyse für C^yHgcO^N

berechnet: C 66,42% H 8,20% N 4,56% gefunden : 66,78 7,98 4,49

Charakteristische IR-Banden (cnT¹):\?_0H 3360; v^ 3280;

V?_c=c 1612, 1608.

R_f-Wert bei TLC: 0,38;

6-Werte (ppm): 0,99 (3H, T), 1,09 (3H, D), 1,47 (2H, D),

1,61 (3H, D), 2,50bis 3,20 (6H, M), 3,90 bis

4,20 (3H, M), 5,01 (1H, Q), 6,57 (1H, S),

6,86 (1H, D), 6,99 (1H, DD), 7,39 (1H, D).

(B) Zu 100 ml Äthanol gibt man 4,35 g Kaliumsalz des gemäß Bezugsbeispiel 9 erhaltenen 2-(1-Hydroxyäthyl)-5-hydroxybenzofurans und 8,25 g 1-sek.-Butylamino-2-hydroxy-3-chlorpropan. Das entstehende Gemisch wird 7 h in einem verschlossenen Rohr bei einer Temperatur von 100⁰C erwärmt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Filtrat wird unter Bildung eines Rückstand bei vermindertem Druck eingedampft. 500 ml Ätherextrakt des Rückstands werden konzentriert und durch eine Silikagelsäule geleitet. Man erhält ein Rohprodukt. Das Produkt wird aus Aceton-Petroläther (1:1, ausgedrückt durch das Volumen) umkristallisiert; man erhält 1,2 g einer weißen, pulverförmigen Verbindung, Fp.

94 bis 96⁰C. Man stellt fest, daß die Elementaranalyse, die charakteristischen IR-Banden, der R~-Wert und die σ-Werte der Verbindung ähnlich denen der bei Beispiel 7(A) erhaltenen Verbindung sind.

(C) Zu 50 ml Äthanol gibt man 3 g des gemäß Bezugsbeispiel 1 erhaltenen 2-(1-Hydroxyäthyl)-5-(2,3-epoxypropoxy)-benzo-

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furans und 30 ml sek.-Butylamin. Das entstehende Gemisch wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 (B) unter Bildung eines Rückstands behandelt. Der Rückstand wird aus Aceton-Petroläther (1:1, ausgedrückt durch das Volumen) umkristallisiert; man erhält 1,8 g einer weißen, pulverförmigen Verbindung, Fp. 94 bis 96⁰C. Man stellt fest, daß die.Elementaranalyse, die charakteristischen IR-Banden, der R^-Wert und die £ -Werte der Verbindung ähnlich denen der gemäß Beispiel 7(A) erhaltenen Verbindung sind.

Beispiel 8

2-(1-Hydroxyäthyl)-6-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy.) benzofuran

(A) In einem Gemisch aus 20 ml Dioxan und 2 ml Wasser löst man 0,61 g 2-Acetyl-6-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-benzofuran. Das entstehende Gemisch wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 (A) unter Bildung eines rohen Rückstands behandelt. Der erhaltene Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 0,54 g einer weißen, pulverförmigen Verbindung, Fp. 129 bis 131°C. Die Elementaranalyse, die charakteristischen IR-Banden, der R^-Wert und die S-Werte der Verbindung sind die folgenden:

Elementaranalyse für Cjyl^cO^N berechnet: C 66,42% H 8,20% N 4,56% gefunden : 66,54 8,13 4,80.

Charakteristische IR-Banden (cm"¹): *?_Οΐί 3325; v?^ 3275;

^C=C ^1628>
1588 R_f bei TLC: 0,27

6 -Werte (ppm): 1,16 (9H, S), 1,62 (3H, D), 2,60 bis 3,00 (5H,

M), 3,90 bis 4,10 (3H, M), 5,03 (1H, Q), 6,58 (1H, S), 6,93 (1H, DD), 7,07 (1H, D), 7,47 (1H, D).

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(B) In 50 ml Dimethylformamid löst man 3,6 g des gemäß Bezugsbeispiel 10 erhaltenen 2-(1-Hydroxyäthyl)-6-hydroxybenzofurans und 8,1 g wasserfreies Kaliumcarbonat werden zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird unter Rühren bei einer Temperatur von 80 bis 100⁰C . erwärmt. Dann werden 4 g 1-tert.-Butylamino-2-hydroxy-3-chlorpropan-hydrochlorid langsam tropfenweise zugegeben und die Umsetzung erfolgt während 8 h. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch abfiltriert, und das Filtrat wird bei vermindertem Druck unter Bildung eines Rückstands eingedampft. Der Rückstand wird mit 800 ml Äther extrahiert, und der Extrakt wird durch eine Silikagelsäule geleitet. Man erhält ein Rohprodukt. Das Produkt wird aus Benzol umkristallisiert; man erhält 0,6 g einer weißen, pulverförmigen Verbindung, Fp. 129 bis 131⁰C· Man stellt fest, daß die Elementaranalyse, die charakteristischen IR-Banden, der R_f-Wert und die £ -Werte der Verbindung ähnlichen denen der gemäß Beispiel 8(A) erhaltenen Verbindung sind.

(C) 1 g des gemäß Bezugsbeispiel 7 erhaltenen 2~(1-Hydroxyäthyl)-6-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-benzofurans und 30 ml tert.-Butylamin werden 7 h in einem verschlossenen Rohr bei einer Temperatur von 100 bis 105⁰C erwärmt. Überschüssiges tert.-Butylamin wird abdestilliert, wobei man einen Rückstand erhält. Der Rückstand wird durch Zugabe einer 1Obigen wäßrigen Natriumhydroxidlösung und Äther in zwei flüssige Schichten geteilt. Die Ätherschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und der Äther wird bei vermindertem Druck unter Bildung eines Rückstands abdestilliert. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert; man erhält 0,6 g einer weißen, pulverförmigen Verbindung, Fp. 129 bis 131°C Man stellt fest, daß die Elementaranalyse, die charakteristischen IR-Banden, der R«-Wert und die 5*-Werte der Verbindung ähnlich denen der gemäß Beispiel 8(A) erhaltenen Verbindung sind.

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-SO

B e i s ρ i el

2- (1 -Hydroxybutyl) -7- (2-hydroxy-3-tert. -butylaiainopropoxy) benzofuran

In einem Gemisch aus 20 ml Dioxan und 2 ml Wasser löst man 0,66 g 2-Propionyl-7-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-benzofuran. 0,05 g Natriumborhydrid werden unter Eiskühlen zugegeben. Das entstehende Gemisch wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 1(A) behandelt; man erhält 0,43 g einer gelben, öligen Verbindung. Die Elementaranalyse, die charakteristischen IR-Banden, der R_f-Wert und die ^ der Verbindung sind die folgenden:

Elementaranalyse für C^gl^gO^N

berechnet: C 68,03% H 8,71% N 4,18% gefunden : 68,57 8,63 4,24 Charakteristische IR-Banden (cm"¹):'P₀₁₁ 3375; ^_m 3300; \?_c

?_c=c

1622, 1602, 1590; R_f-Wert bei TLC: 0,35;

<£-Werte (ppm): 0,93 (3H, T), 1,11 (9H, S), 1,46 (2H, H),

1,91 (2H, Q), 2,75 (2H, D), 3,70 (3H, S),

4,23 (3H, M), 4,81 (1H, T), 6,60 (1H, S), 6,75 bis 7,40 (3H, M).

Beispiel 10

2- ( a-Hydroxybenzyl) -7- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) benzofuran

In 20 ml Dioxan löst man 0,2 g 2-Benzoyl-7-(2-hydroxy 3-isopropylaminopropoxy)-benzofuran. 0,02 g Natriumborhydrid werden unter Eiskühlen zugegeben. Das entstehende Gemisch wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 (A) unter Bildung eines Rückstands behandelt. Der Rückstand wird aus Aceton-Petroläther (1:1, ausgedrückt durch das Volumen) umkristalli siert; man erhält 0,1 g einer weißen, pulverförmigen Verbin-

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dung, Fp. 135 Ms 139°C. Die Elementaranalyse, die charakteristischen IR-Banden, der R_f-Wert und die 6"-Werte der Verbindung sind die folgenden:

Elementaranalyse für ^C21^H25°4^N berechnet: C 70,9696 H 7,09% N 3,94% gefunden : 70,88 7,16 3,79

Charakteristische IR-Banden (cm ): 0_QH 3330; v?^ 3280; ^_c_q

1630, 1600, 1590; R_f-Wert bei TLC: 0,39;

6-Werte (ppm): 1,12 (6H, D), 2,70 bis 3,20 (3H, M),

3,40 (3H, S), 4,41 (3H, M), 5,96 (IH, S), 6,40 (1H, S), 6,60 bis 7,60 (8H, M).

Beispiel 11

2-Hydroxymethyl-7- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -benzofuran und sein Acetatsalz

In 30 ml Tetrahydrofuran löst man 0,61 g 2-Äthoxycarbonyl-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -benzofuran. 0,05 g Lithium-aluminiumhydrid werden unter Eiskühlen zugegeben. Das entstehende Gemisch wird 3 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann in 150 ml Eis-Wasser gegossen.. Nach Zugabe von Natriumchlorid zur Aussalzung wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das darin enthaltene Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält 0,48 g einer schwachgelben, öligen Verbindung. Die Verbindung wird auf ähnliche Weise wie in Beispiel 5 behandelt; man erhält 0,4 g eines weißen, pulverförmigen Acetatsalzes, Fp. 144 bis 147°C. Die Elementaranalyse des Acetatsalzes ist die folgende:

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Elementaranalyse für C^RpcOgN berechnet: C 60,16% H 7,43% N 4,13% gefunden : 59,87 7,21 4,38.

Beispiel 12

Jede der bei den Beispielen 1 bis 11 erhaltenen Verbindungen wird gut mit Trägerstoffen in den folgenden Anteilen vermischt.

Bestandteil Gev.%

wesentlicher aktiver Bestandteil 12,5

Lactose 74,4

Avicel⁺ 8,8

Talk 2,9

Magnesiumstearat 1,5

eingetragenes Warenzeichen für eine mikrokristalline Cellulose, hergestellt von Asahi Chemical Co., Ltd.

Das entstehende Pulver wird in Gelatinekapseln so eingefüllt, daß man Kapseln erhält, die 12,5 g wesentlichen aktiven Bestandteil/1 Kapsel enthalten.

Beispiel 13

Jede der bei den Beispielen 1 bis 11 erhaltenen Verbindungen wird in normaler Salzlösung gelöst, wobei man eine Injektion erhält, die 0,25 Gew.% wesentlichen aktiven Bestandteil enthält.

Beispiel 14 Versuch 1

Unter Verwendung anästhesierter Ratten wird die Inhibierung durch die gemäß den Beispielen 1 bis 3 und 6 bis erhaltenen Verbindungen gegenüber einer isoproterenol-induzierten Abnahme im Blutdruck gemessen. Isoproterenol wird

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in einer Dosis von 1/ug/kg verabreicht. Die zu prüfenden Verbindungen und Isoproterenol werden durch intravenöse Injektion verabreicht.

Zum Vergleich wird der gleiche Versuch, wie oben beschrieben, mit Propranolol durchgeführt, das üblicherweise als ß-adrenergisches Blockierungsmittel bzw. Blockmittel verwendet wird.

Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle I aufgeführt.In Tabelle I wird die Inhibierung als 50%ige Inhibierung (EDc₀) ausgedrückt.

Versuch 2

Es werden Mäuse verwendet, und die akuten Toxizitäten (LDcq) der gemäß den Beispielen 1 bis 3 und 6 bis 9 erhaltenen Verbindungen werden bestimmt. Die zu prüfenden Verbindungen werden intravenös als normale Salzlösungen davon verabreicht.

Zum Vergleich wird der gleiche Versuch, wie oben beschrieben, unter Verwendung von Propranolol durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I aufgeführt.

Aus den bei den Versuchen 1 und 2 erhaltenen und LDc₀-Werten werden der Sicherheitsbereich (LDc und die relativen Stärken (relativer Sicherheitsbereich, wenn der Sicherheitsbereich von Propranolol mit 1 angenommen wird) bestimmt. Diese Werte sind in Tabelle I aufgeführt.

7 0 ■ ■ 8 1 6 / 1 1 3 3

	Verbindung	Inhibierung gegenüber Blutdruck-Abnahme ED₅₀ (/ug/kg)	Tabelle	I	Relative Stärke
	Beispiel 1	2,58	Akute Toxi- zi tat LD₅₀(mg/kg)	Sicherheits bereich	7,24
	Beispiel 2	2,85	101,56	39 364	8,09
	Beispiel 3	3,75	125,28	43 957	3,65
	Beispiel 6	13,67	74,33	19 821	0,94
	Beispiel 7	-	69,74	5 101	mm
	Beispiel 8		71,73	-	—
*—■ co co	Propranolol	7,30	87,42	-	1.00
1 CD		39,68	5 435

Beispiel 15

Die Oberflächenanästhesiewirkung wird nach dem von Murmann et al [W.Murmann, M.Saceani-Guelfi und A. Gamba in Boll.Chim.Farm., J_-Oj?, 292 (1966)] beschriebenen Verfahren bestimmt. Fünf männliche weiße Meerschweinchen, die etwa 400 g wiegen, werden verwendet. Die bei Beispiel 3 erhaltene Verbindung und Propranolol werden in normaler Salzlösung gelöst. Je 0,1 ml der Lösung werden in den konjunktivalen Sack eines Auges eingeträufelt und auf das andere Auge wird normale Salzlösung angewendet. Die Kornea wird mit einem stimulierenden Haar zur Hervorrufung des Blinkeffektes berührt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II aufgeführt.

	Tabelle	II	Blinkreflex-Zeit (min + S.E.)	2,00 7,8O
Verbindung	Konzentration der Verbindung (Gew.%)		8,0 + 29,8 +	2,35
Beispiel 3 Beispiel 3	0,5 2,5	56,0 +
Propranolol	0,5

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Claims

Patentanspruch.e

R. ein Wasserstoff atom, eine niedrige Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet,

R eine niedrige Alkylgruppe bedeutet und die substituierte Propoxygruppe in der 3-» 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung des Benzofuranrings steht, und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
2. Benzof uranderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
3. Benzofuranderivat nach mindestens einem der Ansprüche oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
4. Benzofuranderivat nach mindestens einem der Ansprüche bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß R eine Methylgruppe und R eine verzweigtkettige Alkylgruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
5. 2-(1-Hydroxyäthyl)-7-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-benzofuran.
6. 2-(1-Hydroxyäthyl)-7-(2-hydroxy-3-sek.-butylaminopropoxy)-benzofuran.

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ORIGINAL INSPECTED

- ifr-
7. 2- (1 -Hydroxyäthyl) -7- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -benzofuran.
8» Verfahren zur Herstellung eines Benzofuranderivats der folgenden Formel (I)

(D

R ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe

oder eine Phenylgruppe bedeutet,

R eine niedrige Alkylgruppe bedeutet und die substituierte Propoxygruppe in der 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung des Benzofuranrings steht, und seines pharmazeutisch annehmbaren Säureaddtionssalzes, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Benzofuranderivat der folgenden Formel (II)

(H)

worin R die zuvor gegebene Bedeutung besitzt und die Hydroxygruppe in der 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung des Benzofuranrings steht, mit einem Propanolderivat der folgenden Formel (III)

XCH₂CHCH₂NHR (III)

OH

worin X ein Halogenatom bedeutet und R die zuvor gegebene Bedeutung besitzt, oder seinem Säureadditionssalz umsetzt.
9· Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Benzofuranderivat der Formel (II) 2-(1-Hydroxyäthyl)·

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hydroxybenzofuran verwendet wird, worin die Hydroxygruppe in dem Benzofuranring in der 3-» 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung des Benzofuranrings steht.
10. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Chloratom bedeutet.
11. Verfahren zur Herstellung eines Benzofuranderivats der folgenden Formel (I)

OCH₂CHCH₂SHR

R ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe

oder Phenylgruppe bedeutet,

R eine niedrige Alkylgruppe bedeutet und die substituierte Propoxygruppe in der 3-, 4-, 5-, 6-

oder 7-Stellung des Benzofuranrings steht, und seines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Benzofuranderivat der folgenden Formel (V)

1 ^5

worin R die zuvor gegebene Bedeutung besitzt und R·^ eine 2,3-Epoxypropoxygruppe oder eine S-Chlor-Z-hydroxypropoxygruppe bedeutet und in der 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung des Benzof uranrings steht, mit einem primären Amin der folgenden Formel (VI)

RNH₂ (VI)

7 0 9 8 1 ß / 1 1 3 3

worin R die zuvor gegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß als Benzofuranderivat der Formel (V) 2-(i-Hydroxyäthyl)-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-benzofuran verwendet wird, worin die substituierte Propoxygruppe in der 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung des Benzofuranrings steht.
13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß als Benzofuranderivat der Formel (V) 2-(i-Hydroxyäthyl)-(2,3-epoxypropoxy)-benzofuran verwendet wird, worin die substituierte Propoxygruppe in der 3-_t 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung des Benzofuranrings steht.
14. Verfahren zur Herstellung eines Benzofuranderivats der folgenden Formel (I)

R ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe oder

eine Phenylgruppe bedeutet, R eine niedrige Alkylgruppe bedeutet und

die substituierte Propoxygruppe in der 3-, 4-, 5-» 6-

oder 7-Stellung des Benzofuranrings steht,

oder seines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Benzofuranderivat der

folgenden Formel (VIII)

A₀ KJ ^0CH2?^H0H2^l!BR i (VIII)

Il ^* ^c^ OH

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worin

ο
R eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkoxy-

gruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, R die zuvor gegebene Bedeutung besitzt und

die substituierte Propoxygruppe in der 3-» 4-, 5-, 6-

oder 7-Stellung des Benzofuranrings steht, oder sein Säureadditionssalz reduziert.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,

2
daß R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe

mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
16. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekenn-

zeichnet, daß R eine Methylgruppe bedeutet.
17. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,

2
daß R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygrupp

mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
18. Arzneimittel mit ß-adrenergischer Blockaktivität,
dadurch gekennzeichnet, daß es als wesentlichen aktiven Bestandteil ein Benzofuranderivat der folgenden Formel (I)

CD

OS

worin

R ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe

oder eine Ehenylgruppe bedeutet, R eine niedrige Alkylgruppe bedeutet und

die substituierte ^propoxygruppe in der 3-, 4-, 5-, 6-

oder 7-Stellung des Benzofuranrings steht,

oder sein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz im

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-ItZ-Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
19. Arzneimittel nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß es für die Herzarrhythmie, Angina pectoris, Hypertonie und Hyperthyreose verwendet wird.
20. Arzneimittel nach Anspruch 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer Dosis von etwa 10 bis etwa 200 mg/ Tag, bezogen auf den wesentlichen aktiven Bestandteil, verabreicht wird.
21. Arzneimittel nach mindestens einem der Ansprüche 18,19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten und/oder Injektionen vorliegt.
22. Arzneimittel nach mindestens einem der Ansprüche 18 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß es als wesentlichen aktiven Bestandteil ein Benzofuranderivat der Formel (i) enthält,

worin R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
23. Arzneimittel nach mindestens einem der Ansprüche 18 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß es als wesentlichen aktiven Bestandteil ein Benzofuranderivat der Formel (i) enthält, worin R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
24. Arzneimittel nach mindestens einem der Ansprüche 18 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß es als wesentlichen aktiven Bestandteil ein Benzofuranderivat der Formel (i) enthält,

worin R eine Methylgruppe und R eine verzweigtkettige Alkylgruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
25. Arzneimittel nach mindestens einem der Ansprüche 18 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß es als wesentlichen akti-

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ven Bestandteil 2-(1-Hydroxyäthyl)- 7-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-benzofuran enthält.
26. Arzneimittel nach mindestens einem der Ansprüche 18 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß es als wesentlichen aktiven Bestandteil 2-(1-Hydroxyäthyl)-7-(2-hydroxy-3-sek.-butylaminopropoxy) -benzof uran enthält.
27. Arzneimittel nach mindestens einem der Ansprüche 18 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß es als wesentlichen aktiven Bestandteil 2-(1-Hydroxyäthyl)-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzofuran enthält.

7 C 'J B 1 6 / 1 1 3 3