DE2819458A1

DE2819458A1 - Benzimidazol-derivate

Info

Publication number: DE2819458A1
Application number: DE19782819458
Authority: DE
Inventors: Roger Edward Markwell
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1977-05-03
Filing date: 1978-05-03
Publication date: 1978-11-16
Also published as: AU3569678A; SE7805140L; LU79591A1; PT67980B; IL54591A0; JPS53135979A; FI781349A; DK190378A; FR2399414A1; ES469353A1; AR220335A1; IT7823000A0; NL7804794A; GR73669B; AR219173A1; MC1192A1; PT67980A; NZ187066A; IT1096276B; NO781556L

Description

Dr. Fr···.: Lrlcrgr
DipL-l-q. ιΐ-:ΐ.:2Γ ί--Meyer 3^Lai

MOn-Thon 80 y,^ 28194'öiS

Lucile-Grafin-Str. 22, ToI- (089) 472947 ⁿ

RAN 4O2O/23k

F. Hoflfmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Benzimidazol-Derivate

Die vorliegende Erfindung betrifft Benzimidazol-Derivate der allgemeinen Formel

OH ;

r3 0—CH₂-CH-CHp—l<2? i

Kbr/24.4.78

worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl,

R Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes

2
Cycloalkyl, R niederes Alkyl oder niederes

Cycloalkyl, R Wasserstoff oder primäres oder sekundäres niederes Alkyl und Y ein Sauerstoffoder Schwefelatom bedeuten,

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und pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon.

Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "niederes Alkyl" betrifft geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, welche vorzugsweise 1-6 Kohlenstoffatome enthalten, wie Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.Butyl, tert.Butyl und dergleichen. Der Ausdruck "niederes Cycloalkyl" betrifft Cycloalkylgruppen, welche vorzugsweise 3-8 Kohlenstoffatome aufweisen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen.

Die Benzimidazol-Derivate der obigen Formel I, worin Y ein Schwefelatom bedeutet, existieren zur Hauptsache in ihrer tautomeren Form der allgemeinen Formel

OH

O—CH₂-CH-

worin R, R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung besitzen. :

Bevorzugte Benzimidazol-Derivate sind solche, in denen R niederes Alkyl bedeutet, vorzugsweise Methyl. Ebenfalls bevorzugt sind solche Benzimidazol-Derivate, in denen R Wasserstoff bedeutet, insbesondere solche Verbindungen,

in denen R niederes Alkyl bedeutet, vorzugsweise verzweigtes niederes Alkylj wie Isopropyl oder tert.Butyl.

Besondere Benzimidazol-Derivate sind solche, in

denen Y ein Sauerstoffatom und R und R je Wasserstoff

1 2
bedeuten und R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, das heisst Verbindungen der allgemeinen Formel

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— ^J "·

OH
0—CHp—CH—CHo—N

/R¹

Ia

1 2
worin R und R die oben angegebene

Bedeutung besitzen.

Ganz besonders bevorzugte Benzimidazol-Derivate sind solche der obigen Formel Ia, in denen R Wasserstoff

12

und R niederes Cycloalkyl oder R und R unabhängig voneinander je niederes Alkyl oder niederes Cycloalkyl bedeuten.

Eine weitere bevorzugte Klasse von Benzimidazol-Derivaten sind solche, worin Y ein Sauerstoffatom und R

,1

2 3
R und R die oben angege-

niederes Alkyl bedeuten und R

bene Bedeutung besitzen, das heisst Verbindungen der allge

meinen Formel

OH

_R3 O—CH₂—CH-CH

/R¹

Ib

12 3 worin R' niederes Alkyl bedeutet und R , R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen.

Eine weitere besondere Klasse von erfindungsgemässen

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Benzimidazol-Derivaten sind solche, worin Y ein Schwefel-

1

atom, R Wasserstoff oder niederes Alkyl und R niederes Alkyl bedeuten und R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, das heisst Verbindungen der allgemeinen Formel

_R3 O—CH₂—CH—CH

lic

1' 2'

worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl und R

niederes Alkyl bedeuten und R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, sowie die Thioltautomeren davon.

Beispiele von erfindungsgemässen Benzimidazol-Derivaten sind:

4-[3-(tert.Butylamino)-2-hydroxypropoxy]-7-methyl-2-benzimidazolinon, 4-[3-(Cyclopentylamino)-2-hydroxypropoxy]-7-methyl-2-benzimidazolinon,

4-[3-(Dicyclopentylamino)-2-hydroxypropoxy]-7-methyl-2-benzimidazolinon,

7-[3-(tert.Butylamino)-2-hydroxypropoxy]-1,4-dimethyl-2-benzimidazolinon, 4-[2-Hydroxy-3-(methylamino)propoxy]-2-benzimidazolinon,

4-[2-Hydroxy-3-(n-propylamino)propoxy]-2-benzimidazolinon, 4-[2-Hydroxy-3-(isopropylamino)propoxy]-2-benzimidazolinon,

4-[3-(tert.Butylamino)-2-hydroxypropoxy]-2-benzimidazolinon,

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4-[3-(Diäthylamino)-2-hydroxypropoxy]-2-benzimidazolinon,

4-[3-(Cyclohexylamine)-2-hydroxypropoxy]-2-benzimidazolinon,

4-[3-(Dicyclopentylamino)-2-hydroxypropoxy]-2-benzimidazolinon,

4-[2-Hydroxy-3-(N-methylcyclohexylamino)propoxy]-2-benzimidazolinon,

1-(tert.Butylamino)-3-^-mercapto-T-methyl^-benzimidazolyloxy)-2-propanol,

1-(tert.Butylamino)-3-(2-mercapto-4-benzimidazolyloxy) 2-propanol,

1-(tert.Butylamino)-3-(2-mercapto-l,4-dimethyl-7-benzimidazolyloxy)-2-propanol und

1-(Diäthylamino)-3-(2-mercapto-4-benzimidazolyloxy)-2-propanol

sowie die Hydrohalogenide davon, insbesondere die Hydrochloride .

Erfindungsgemäss werden die Benzimidazol-Derivate der obigen Formel I und deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze hergestellt, indem man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

r3 0—CH₂—CH—CH₂—

IM

12 3
worin R, R , R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

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IV

worin Z Chlor oder Amino bedeutet und Y die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,

12 worin Y ein Sauerstoffatom bedeutet,und R, R , R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, ein Epoxid der allgemeinen Formel

r3 O—CH₂ CH—CH₂

worin R und R die oben angegebene Bedeutung

besitzen,
mit einem Amin der allgemeinen Formel

VI

1 2

worin R und R die oben angegebene Bedeutung

besitzen,
umsetzt, oder

c) ein racemisches Gemisch einer Verbindung der Formel I in die optischen Antipoden auftrennt und, erwunschtenfalls,

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eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit
Phosgen oder Thiophosgen, das heisst einer Verbindung der Formel IV,worin Z Chlor bedeutet, kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion unter sauren Bedingungen durchgeführt. Beispielsweise wird eine Verbindung der
Formel III in einer wässrigen Mineralsäure, wie einer

wässrigen Halogenwasserstoffsäure, zum Beispiel wässriger Chlorwasserstoffsäure, gelöst und mit Phosgen oder Thiophosgen, vorzugsweise im üeberschuss,umgesetzt, wobei man das entsprechende Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I erhält, welches erwünschtenfalls auf konventionelle Weise in die freie Base der Formel I übergeführt werden kann. Die Reaktion wird zweckmässig bei Raumtemperatur oder
Temperaturen unterhalb der Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung mit
Thiophosgen unter einer Inertgasatmosphäre, wie Stickstoff oder Argon, durchgeführt.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit
Harnstoff oder Thioharnstoff, das heisst einer Verbindung der Formel IV, worin Z Amino bedeutet, kann in Anwesenheit oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Umsetzung in Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels durch Verschmelzen der Reaktanten unter
einer Inertgasatmosphäre , wie Stickstoff oder Argon, durchgeführt. Wird die Reaktion in Gegenwart eines inerten

organischen Lösungsmittels durchgeführt,so sind geeignete Lösungsmittel beispielsweise Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dergleichen, niedere Alkanole, wie Methanol, Aethanol und dergleichen etc. Wenn ein inertes organisches Lösungsmittel verwendet wird, so wird die Reaktion bevorzugt bei erhöhter Temperatur und Atmosphärendruck durchgeführt.

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Die Ausgangsstoffe der Formel III sind relativ unstabil und werden in einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens in situ mit einer Verbindung der Formel IV zur Reaktion gebracht, das heisst ohne vorherige Aufarbeitung oder Reinigung.

Die Umsetzung eines Epoxids der Formel V mit einem Amin der Formel VI gemäss Verfahrensvariante (b) kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Für diesen Zweck geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise ein niederes Alkanol, wie Methanol, Aethanol und dergleichen. Gemäss einer alternativen Ausführungsform kann man auch einen Ueberschuss des Amins der Formel VI verwenden, welches dann auch als Lösungsmittel dient. Die Umsetzung wird vor-

zugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und der Raumtemperatur bei Atmosphärendruck durchgeführt. Die Epoxide der Formel V sind relativ unstabil und werden gemäss einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens in situ mit einem Amin der Formel VI umgesetzt, das heisst ohne vorherige Aufarbeitung oder Reinigung.

Die Verbindungen der Formel I enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können demnach in racemischer oder optisch aktiver Form auftreten. Die vorliegende Erfindung umfasst sowohl die Racemate und auch die optisch aktiven Formen. Erwünschtenfalls kann ein Racemat nach an sich bekannten Methoden in die optischen Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation eines Salzes mit einer optisch aktiven Säure.

Die Verbindungen der Formel I können in pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze überführt werden durch Umsetzen mit einer pharmazeutisch anwendbaren anorganischen Säure, zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen oder mit einer pharmazeutisch anwendbaren organischen Säure, beispielsweise Essigsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure,

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Maleinsäure, Apfelsäure, Methansulfonsäure, Paratoluolsulfonsäure und dergleichen.

Die Ausgangsstoffe der Formel III können beispielsweise gemäss nachstehendem Formelschema A hergestellt

12 3 werden, in welchem R, R , R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, R Wasserstoff, Benzyl, niederes Alkyl oder niederes Cycloalkyl und R primäres oder sekundäres niederes Alkyl bedeuten:

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(iii)

OH

Formelschema A

O₂N

Oo N

VII

(i)

0—CH₂—CH—CH₂

0₂N·

O₂N

VIII

(ii)

OH

I .o10

O—CH₂-CH-CH₂—N<"₂ ¹ K

O₂N

IX

OH O—CH₂-C H-

-CHc

III

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In Schritt (i) des Formelschemas A wird eine Verbindung der Formel VII in ein Epoxid der Formel VIII durch Umsetzen mit einem Epihalohydrin, vorzugsweise Epichlorhydrin, überführt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Piperidin bei erhöhter Temperatur, beispielsweise etwa 80°C, und das erhaltene Produkt wird anschliessend mit einem Alkalinetallhydroxid, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, vorzugsweise Natriumhydroxid, behandelt. Diese Behandlung erfolgt vorzugsweise in einem mit Wasser mischbaren inerten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan. Gemäss einer alternativen Ausführungsform kann eine Verbindung der Formel VII mit einem Epihalohydrin in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, vorzugsweise Natriumhydroxid, umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren inerten organischen Lösungsmittels, wie einem niederen Alkanol, zum Beispiel Methanol, Aethanol und dergleichen, bei einer Temperatur zwischen etwa 0 C und der Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur.

In Schritt (ii) des Formelschemas A wird ein Epoxid der Formel VIII mit einem Amin der allgemeinen Formel

XI

worin R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen,

zu einer Verbindung der Formel IX umgesetzt. Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, vorzugsweise eines niederen Alkanols, wie Methanol, Aethanol und dergleichen. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden, beispielsweise bei einer Temperatur bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches· Unter gewissen Umständen mag es von Vorteils sein, ein Säureadditionssalz eines Amins der Formel XI, zum Beispiel ein Hydrohalogenid

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wie das Hydrochlorid, in diesen Reaktionsschritt einzusetzen und die Umsetzung in Gegenwart einer geeigneten anorganischen Base durchzuführen, beispielsweise eines Alkalimetallcarbonates, wie Kaliumcarbonat.

In Schritt (iii) des Formelschemas A wird eine Verbindung der Formel IX hydriert, wobei man ein Ausgangsmaterial der Formel III erhält, worin R Wasserstoff bedeutet, und worin, falls R in der Verbindung der Formel IX Benzyl bedeutet, R ebenfalls Wasserstoff darstellt. Die Hydrierung kann in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, zum Beispiel eines Palladium- oder Platinkatalysators,wie Palladium/Kohle oder Platinoxid,durchgeführt werden, obgleich auch andere konventionelle Hydrierungskatalysatoren, wie Raney-Nickel, Raney-Kobalt und dergleichen,verwendet werden können. Diese katalytische Hydrierung kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden, beispielsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem niederen Alkanol, zum Beispiel Methanol, Aethanol und dergleichen, und bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck.

Gemäss einer bevorzugten Ausfuhrungsform wird der Schritt (iii) in situ durchgeführt, das heisst, ohne Isolierung der Verbindung der Formel IX aus dem Reaktionsmedium, in welchem diese hergestellt worden ist.

Schritt (iv) des Formelschemas A betrifft die Reaktion einer Verbindung der Formel IX mit einem primären oder sekundären niederen Alkylamin, zum Beispiel Methylamin, Aethylairdn, Isopropylamin und dergleichen, unter Bildung einer Verbindung der Formel X. Diese Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt, vorzugsweise eines niederen Alkanols, wie Methanol, Aethanol und dergleichen. Es ist bevorzugt, diese Reaktion bei erhöhter Temperatur und Atmosphärendruck durchzuführen.

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Eine Verbindung der Formel X wird dann im Schritt (v) des FormeIschenias A hydriert, wobei man ein Ausgangsmaterial der Formel III erhält, in welchem R primäres oder sekundäres niederes Alkyl bedeutet, und in welchem R Wasserstoff bedeutet, falls R in der Verbindung der Formel X Benzyl darstellt. Die Hydrierung kann im wesentlichen auf dieselbe Weise durchgeführt werden,wie oben für die Hydrierung einer Verbindung der Formel IX angegeben worden ist.

Falls man ein Ausgangsmaterial der Formel III her-

1 2

stellen will, in welchem R Wasserstoff und R primäres

oder sekundäres niederes Alkyl bedeuten, so geht man vorzugsweise über eine Verbindung der Formel IX, in welcher R¹⁰ Benzyl darstellt.

Bevorzugte Ausgangsstoffe der Formel III sind solche, in denen R niederes Alkyl darstellt, vorzugsweise Methyl. Ebenfalls bevorzugt sind solche Ausgangsstoffe der Formel III, in denen R Wasserstoff darstellt, und ganz speziell solche,

2
in denen R niederes Alkyl, vorzugsweise verzweigtes niederes Alkyl _f wie Isopropyl oder tert.Butyl,bedeutet.

Besondere Ausgangsstoffe der Formel III sind solche,

1 2

in denen R Wasserstoff und R niederes Cycloalkyl oder

1 2
R und R unabhängig voneinander je niederes Alkyl oder niederes Cycloalkyl bedeuten.

Die Epoxidausgangsstoffe der Formel V können beispielsweise gemäss dem nachstehenden Formelschema B hergestellt werden, in welchem R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen:

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OCH₃

(i)

OCH₃

(ii)

OCH₃

Xl

XII

- 3Jt Forme!schema B

XIII

O₂N

xv

XVl (Vi)

(vii)

XVII

(iii)

(viii)

XIV

_R3 O—CH₂—CH—CH₂

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In Schritt (i) des Formelschemas B wird ein 2-Methoxy-6-nitroanilin der Formel XI zum o-Diamin der Formel XII reduziert. Die Reduktion wird zweckmässig mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators durchgeführt, beispielsweise eines Palladium-, Platin- oder Rhodiumkatalysators, wie Palladium/Kohle, Platinoxid, Rhodium/Kohle oder Rhodium/Aluminium, obgleich andere konventionelle Hydrierungskatalysatoren, wie Raney-Nickel, Raney-Cobalt und dergleichen,ebenfalls verwendet werden können. Vorzugsweise wird ein Palladiumkatalysator, insbesondere Palladium/ Kohle verwendet. Die katalytische Hydrierung wird zweckmässig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen Alkanols, wie Methanol, Aethanol etc. durchgeführt. Vorzugsweise wird die katalytische Hydrierung bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt .

In Schritt (ii) des Formelschemas B wird ein o-Diamin der Formel XII mit Phosgen zu einem 4-Methoxy-2-benzimidazolinon der Formel XIII umgesetzt. Diese Reaktion wird im wesentlichen unter den selben Reaktionsbedingungen durchgeführt,wie oben für die Umsetzung eines Diamins der Formel II mit Phosgen beschrieben. Da die o-Diamine der Formel XII relativ unstabil sind, wird die Umsetzung mit Phosgen vorzugsweise in situ durchgeführt, das heisst ohne vorherige Aufarbeitung oder Reinigung.

Schritt (iii) des Formelschemas B betrifft die Ueberführung der Methoxygruppe eines 4-Methoxy-2-benzimidazolinons der Formel XIIl in eine Hydroxygruppe, unter Bildung eines entsprechenden 4-Hydroxy-2-benzimidazolinons der Formel XIV,

3
in welchem R ein Wasserstoffatom darstellt. Diese Ueberführung wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt, beispielsweise durch Behandlung mit Bromwasserstoff in Essigsäure bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 80°C.

Ein Alternativverfahren zur Herstellung der 4-Hydroxy-2-benzimidazolinone der Formel XIV umfasst die Schritte

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(iv), (ν), (vi), (vii) und (viii) des FormeIschemas B.

In Schritt (iv) wird ein 3-Nitrophenol der Formel XV in an sich bekannter Weise nitriert, indem es mit salpetriger Säure in Gegenwart von Schwefelsäure behandelt wird, wobei man das entsprechende 2,3-Dinitrophenol der Formel XVI erhält.

Ein 2,3-Dinitrophenol der Formel XVI wird dann im Schritt (v) unter Bildung des entsprechenden o-Diamins der Formel XVII reduziert, in welchem R Wasserstoff bedeutet. Diese Reduktion wird im wesentlichen in derselben Weise durchgeführt,wie oben für die Reduktion eines 2-Methoxy-6-nitroanilins der Formel XI angegeben ist.

Schritt (vi) des Formelschemas B betrifft die Reaktion eines 2,3-Dinitrophenols der Formel XVI mit einem primären oder sekundären niederen Alkylamin, beispielsweise Methylamin, Aethylamin, Isopropylamin und dergleichen, unter Bildung einer Verbindung der Formel XVIII. Diese Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt, vorzugsweise eines niederen Alkanols, wie Methanol, Aethanol und dergleichen. Vorzugsweise wird diese Reaktion bei erhöhter Temperatur und Atmosphärendruck durchgeführt.

Eine Verbindung der Formel XVIII wird dann in Schritt (vii) des Formelschemas B zu einem o-Diamin der Formel XIV hydriert, in welchem R primäres oder sekundäres niederes Alkyl bedeutet. Die Hydrierung wird im wesentlichen in der selben Art ausgeführt, wie oben für die Hydrierung einer Verbindung der Formel IX angegeben.

In Schritt (viii) wird ein o-Diamin der Formel XVII mit Phosgen zum entsprechenden 4-Hydroxy-2-benzimidazolinon der Formel XIV umgesetzt. Diese Reaktion wird im wesentlichen unter denselben Reaktionsbedingungen durchgeführt, wie oben für die Umsetzung eines Diamins der Formel II mit Phosgen

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angegeben ist. Die o-Diamine der Formel XVII sind relativ unstabil und werden deshalb vorzugsweise in situ mit Phosgen umgesetzt, das heisst ohne vorherige Aufarbeitung oder Reinigung.

Ein 4-Hydroxy-2-benzimidazolinon der Formel XIV wird in Schritt (ix) des Formelschemas B in den erwünschten Epoxxdausgangsstoff der Formel V überführt, indem man es mit einem Epihalohydrin, vorzugsweise Epichlorhydrin, in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, vorzugsweise Natriumhydroxid, umsetzt. Die Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren inerten organischen Lösungsmittels, wie einem niederen Alkanol, zum Beispiel Methanol, Aethanol und dergleichen bei einer Temperatur zwischen etwa 0 C und etwa Raumtemperatur durchgeführt, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur.

Die Aminausgangsstoffe der Formel IV sind bekannt. Bevorzugte Aminausgangsstoffe der Formel IV sind solche, in denen R Wasserstoff darstellt, besonders solche, in denen R niederes Alkyl und besonders bevorzugt verzweigtes niederes Alkyl, wie Isopropyl oder tert.Butyl, darstellt. Ebenfalls bevorzugt sind solche Aminausgangsstoffe, in

12 1

denen R Wasserstoff und R niederes Cycloalkyl oder R

und R unabhängig voneinander je niederes Alkyl oder niederes Cycloalkyl bedeuten.

Die Verbindungen der Formeln V, VIII, IX, X, XIII und XIV sowie die Verbindungen der Formel III, in denen R

12 3

niederes Alkyl bedeutet und R , R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen oder R Wasserstoff und R niederes

2 3

Alkyl oder niederes Cycloalkyl bedeuten und R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, sind neu und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Die erfindungsgemässen Benzimidazol-Derivate besitzen /3-adrenergische Blockerwirkung, welche bei den Derivaten, in denen R niederes Alkyl bedeutet, im allgemeinen von einer

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niedrigen eigenstimulierenden Aktivität begleitet ist [intrinsic stimulant activity (ISA)]. Die erfindungsgemässen Benzimidazol-Derivate können demnach zur Prophylaxe und Behandlung von Herzkrankheiten, wie zum Beispiel Angina pectoris und Herzarrhythmie verwendet werden. Sie können auch als Antihypertensiva Verwendung finden.

Die ß-adrenergische Blockerwirkung der erfindungsgemässen Benzimidazol-Derivate kann nach bekannten Methoden nachgewiesen werden. Die ß-adrenergische Blockerwirkung kann in vitro an einem mit Reserpin behandelten Herzen einer jungen Katze gemäss dem von Kaumann und Birnbaumer in J. Biol. ehem., 249, 7874-7885, 1974 beschriebenen Verfahren nachgewiesen werden. Die Resultate werden als I₁. Werte angegeben, nämlich der Konzentration in Mol Testverbindung, welche benötigt ist, die Isoprenalin-stimulierte Zunahme der Adenyl-Cyclase-Aktivität im Herzen um 50% zu reduzieren. Die /3-adrenergische Blockerwirkung wird in vivo an Mäusen nachgewiesen, indem man die Dosis in mg/kg i.p. der Testsubstanz bestimmt, welche nötig ist, die Isoprenalininduzierte Tachycardie um 50% zu reduzieren. Diese Dosis wird als ED₅ bezeichnet.

Der Test zur Bestimmung des ISA-Wertes wird an männlichen Ratten durchgeführt, welchen die Vorräte an peripherem Catecholamin durch Behandlung mit Reserpin (5 mg/kg i.p.) entleert wurden, gemäss dem Verfahren von Barrett und Carter, Br. J. Pharmac, 1970, _40, 373-381. Die Resultate werden als ED., -Werte angegeben, das heisst der Dosis an Testsubstanz in mg/kg i.V., welche eine Zunahme der Herztätigkeit um 30 Schläge pro Minute bewirkt.

Die in den vorstehenden Tests erhaltenen Werte repräsentativer Vertreter der erfindungsgemässen Benzimidazol-Derivate sowie von Propanolol und Pindolol, zwei bekannten /3-Blockem, sind in den folgenden Tabellen zusammengestellt:

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Tabelle I

—	¹SO	/3-Blockerwirkung	ΙΟ" ⁸	ED₅₀ (mg/kg i.p.)
Testverbindung	1,2	(Mole)	ίο" ⁸	0,007
4- [2-Hydroxy-3-(isopropyl- amino)propoxy]-2-benzimi- dazolinon-hydrochlorid	0,9	X	ίο"⁹	0,0017
4-[3-(tert.Butylamino)-2- hydroxypropoxy]-2-benz- imidazolinon-hydrochlorid	9,0	X	ίο"¹⁰
4-[3-(Diäthylamino)-2- hydroxypropoxy]-2-benz- imidazolinon-hydrochlorid	6,0	X	ίο" ⁸
4- [3-Dicyclopentylamino)- 2-hydroxypropoxy]-2-benz- imidazolinon	12,0	X	ίο" ⁸	0,29
Propanolol	2,0	X	0,01
Pindolol	X

Tabelle II

Testverbindung	/3-Blockerwirkung	ED₅ (mg/kg i.p.)	ISA ^ED30 (mg/kg i.v.)
4-[3-(Tert.butyl- amino)-2-hydroxy propoxy] -7-raethyl-2- benzimidazolinon- hydrochlorid Propanolol Pindolol	I₅₀ (Mole)	0,06 0,29 0,01	>10 >10 0,005
3,4 χ 1O~⁹ 36 χ 1O"⁹ 5,2 χ lo"⁹

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Tabelle III

Testverbindung	/3-Blockerwirkung	ED₅ (mg/kg i.p.)	ISA ^ED30 (mg/kg i.v.)
1- (Tert.butylamino)- 3-(2-mercapto-7- methyl-4-benzimi- dazolyloxy)-2-pro- panol-hydrochlorid Propanolol Pindolol	I₅₀ (Mole)	0,01 0,29 0,01	>l,0 >l,0 0,005
1,8 χ 10~⁹ 36 χ 10~⁹ 5,2 χ lo"⁹

Es ist darauf hinzuweisen, dass die pharmakologischen Daten für Propanolol und Pindolol in den drei obigen Tabellen nicht identisch sind. Dies ist auf die Tatsache zurückzuführen, dass die Experimente nicht parallel durchgeführt worden sind, sondern in verschiedenen Ansätzen.

Die Toxizität der erfindungsgemässen Benzimidazol-Derivate ist nicht hoch; die LD₅ beträgt im allgemeinen mehr als 200 mg/kg im Falle oraler Verabreichung an Mäusen.

Die erfindungsgemässen Benzimidazol-Derivate können als Heilmittel verwendet werden, und zwar in Form pharmazeutischer Präparate, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial wie zum Beispiel Wasser, Gelatine, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline und dergleichen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können nach konventionellen Methoden hergestellt werden und in fester Form zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls

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sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe wie Konservierungs- Stabilisierungs- oder Netzmittel, Puffer, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes etc.

Die erfindungsgemässen Benzimidazol-Derivate werden Erwachsenen gewöhnlich in einer täglichen Dosis von ungefähr 5-100 mg verabreicht. Die angegebene Dosierung ist jedoch nur als Beispiel zu verstehen und kann nach oben oder unten variiert werden. Diese Variation kann in Abhängigkeit des besonderen,zu verabreichenden Benzimidazol-Derivates, der Verabreichungsart und im Ermessen des behandelnden Arztes erfolgen.

Die folgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung. Der in den Beispielen im Zusammenhang mit Schmelzpunkten angegebene Ausdruck "(DSC)" bedeutet, dass die Schmelzpunkte nach der "Differential Scanning Calorimetry"-Methode bestimmt worden sind.

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Beispiel 1 (A) 4-Hydroxy-2-benzimidazolinon

(i) 10 g 2-Methoxy-6-nitroanilin in 160 ml Aethanol werden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck über 2,5 g lO%igem Palladium auf Kohle bis zur beendeten Wasserstoffaufnahme hydriert. Das Reaktionsgemisch wird danach filtriert, und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene unstabile o-Diamin, nämlich das 2,3-Diaminoanisol, wird unverzüglich in 50 ml 2N Salzsäure gelöst und auf 0 C abgekühlt. Danach wird ein langsamer Strom von Phosgen während zwei Stunden durch die Lösung geleitet, das überschüssige Phosgen mittels eines starken Stickstoffstroms entfernt, und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Aethanol kristallisiert, wobei man 7,7 g (79%) 4-Methoxy-2-benzimidazolinon vom Schmelzpunkt 257°-259°C erhält.

Analyse Ber. C: 58,5; H: 4,9; N: 17,0%. C₈HgO₂N₂ Gef. C: 58,4; H: 5,2; N: 17,2%.

20 g 4-Methoxy-2-benzimidazolinon werden in 200 ml 40%igem Bromwasserstoff in Eisessig in einem geschlossenen Rohr während 20 Stunden auf 80°C erwärmt. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und der Rückstand aus Aethanol /Chloroform kristallisiert, wobei man 10,95 g (60%) 4-Hydroxy-2-benzimidazolinon vom Schmelzpunkt 285°-287°C erhält.

Analyse Ber. C: 56,0; H: 4,0; N: 18,7%. C₇H₆O₃N₂ Gef. C: 55,6; H: 3,9; N: 18,4%.

(ii) 10 g 2,3-Dinitrophenol in 50 ml Aethanol werden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck über 4 g l0%igem Palladium auf Kohle bis zur beendeten Wasserstoffaufnähme hydriert. Die Lösung wird filtriert, und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man das unstabile o-Diamin, nämlich das 2,3-Diaminophenol, erhält, welches

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in 30 ml 2N Salzsäure gelöst wird. Danach leitet man während 40 Minuten einen langsamen Strom von Phosgen durch die Lösung. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und aus Aethanol /Chloroform umkristallisiert, wobei man 4,8 g 4-Hydroxy-2-benzimidazolinon erhält, welches gemäss IR-, NMR- und Massenspektrum mit der oben unter (i) erhaltenen Verbindung identisch ist.

(B) 4-[2-Hydroxy-3-(isopropylamino)propoxy]-2-benzimidazolinon

Eine Lösung von 1,175 g (0,029 4 Mol) Natriumhydroxid in 16 ml Wasser werden zu einer Lösung von 4 g (0,0265 Mol) 4-Hydroxy-2-benzimidazolinon in 24 ml Methanol gegeben. 4,16 g (0,045 Mol) Epichlorhydrin werden danach zugegeben und die resultierende Lösung wird während 17 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Hauptanteil· des Methanol·Ξ wird durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Aethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man 2,5 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)-2-benzimidazolinon erhält, welches sofort mit einem Ueberschuss Isopropylamin (25 ml·) behandelt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann während 4 8 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wird danach unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft ,und der Rückstand an 250 g Silicagel mit einem Gemisch von Aethanol/Triäthylamin/Isopropylamin/Chloroform (100:40:1:259) als Eluierungsmittel· chromatographiert, wobei man 0,i9 g (2,7%) 4-[2-Hydroxy-3-(isopropyiamino)-propoxy]-2-benzimidazoiinon in Form eines Oeis erhäit. Behandlung dieses OeIs mit aethanolischer Salzsäure gibt 4-[2-Hydroxy-3-(isopropylamino)propoxy]-2-benzimidazoiinonhydrochiorid, welches aus Isopropanol/Diäthyläther umkristallisiert wird und welches gemäss ir- und Massenspektrum mit dem in Beispiel 2 (B) erhaltenen Produkt identisch ist.

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Beispiel 2

(A) 2,3-Dinitrophenyl-2,3-epoxypropyläther

30 g 2,3-Dinitrophenol, 90 g Epichlorhydrin und 2,5 ml Piperidin werden während 17,5 Stunden auf 80 C erwärmt. Die Lösung wird danach unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft,bis das zurückbleibende OeI sich verfestigt. 90 ml 2N Natriumhydroxidlösung werden danach . zu einer stark gerührten Lösung des festen Rückstands in 60 ml Dioxan gegeben,und die erhaltene Lösung während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene

Niederschlag wird abgetrennt,mit Wasser gut gewaschen und unter vermindertem Druck bei 60 C getrocknet L. Dabei erhält man 35,0 g (89%) rohen 2,3-Dinitrophenyl-2,3-epoxypropyläther vom Schmelzpunkt 86°-89 C, der genügend rein ist

um im nächsten Schritt direkt eingesetzt zu werden. Umkristallisation einer Probe aus Chloroform/Diäthylather liefert 2,3-Dinitrophenyl-2,3-epoxypropyläther vom Schmelzpunkt 95°-97°C .

Analyse Ber. C: 45,0; H: 3,4; N: 11,7%. C₉H₈O₆N₂ Gef. C: 44,6; H: 3,3; N: 11,4%.

(B) 4-[2-Hydroxy-3-(isopropylamino)propoxy]-2-benzimidazolinon-h ydrochlorid

20 g (0,083 Mol) 2,3-Dinitrophenyl-2,3-epoxypropyläther werden in 500 ml heissem Aethanol gelöst, und die Lösung wird danach..von einem geringen Rückstand unlöslichen Materials abdekantiert. 18,4 g (0,123 Mol) N-Isopropylbenzylamin werden zugegeben, und die Lösung während 16 Stunden auf 50 C erwärmt. Die abgekühlte Lösung wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck über 7 g l0%igem Palladium auf Kohle bis zur beendeten Wasserstoffaufnähme hydriert. Die Lösung wird filtriert, und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man das Diamin 3-(2,3-Diaminophenoxy)-l-(isopropylamino)-2-propanol (Gef.

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m/e 239; ^c ₁2^H2i°2^N3 ^Ber-'^M-f 239) welches sofort in 100 ml 2N Salzsäure gelöst wird. Die Lösung wird auf O⁰C abgekühlt, und während 45 Minuten wird unter Rühren ein langsamer Strom von Phosgen durch die Lösung geleitet. Das überschüssige Phosgen wird entfernt, indem ^man einen starken Stickstoffstrom durch die Lösung leitet, welche danach unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft wird. Kristallisation des Rückstandes aus Isopropanol/Diäthyläther liefert 11,27 g (45%) 4-[2-Hydroxy-3-(isopropylamino)propoxy]-2-benzimidazolinon-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 232 C (DSC).

Analyse Ber. C: 51,8f H: 6,7, N: 13,9; Cl: 11,8%, C₁₃H₁₉O₃N₃- HCl Gef. C: 51,9; H: 6,9; N: 13,6; Cl: 12,2%,

Beispiel 3

4-[3-(tert.Butylamino)-2-hydroxypropoxy]-2-benzimidazolinonhydrochlorid

20 g 2,3-Dinitrophenyl-2,3-epoxypropyläther werden in der in Beispiel 2(B) beschriebenen Weise in 400 ml Aethanol gelöst. 100 ml tert.Butylamin werden zugegeben,und die Lösung während 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck und Kristallisation des Rückstands aus Isopropanol liefert 17,2 g (66%) 1-(tert.Butylamino)-3-(2,3-dinitrophenoxy)-2-propanol vom Schmelzpunkt 120°-122°C.

Analyse Ber. C: 49,8; H: 6,1; Nt 13,4%. ^C13^H19°6^N3 ^Gef" ^{C: 49}'^{9; H:} ⁶'°'^T ^{N: 13}'^5%·

5,1 g 1-(tert.Butylamino)-3-(2,3-dinitrophenoxy)-2-propanol in 100 ml Aethanol werden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck über 2,5 g l0%igem Palladium auf Kohle bis zur beendeten Wasserstoffaufnahme hydriert. Die Lösung wird filtriert,und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 1-(tert.Butylamino)-3-(2,3-diaminophenoxy)-2-propanol wird sofort in 50 ml 2N Salzsäure

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gelöst. Man kühlt die Lösung auf 0°C ab und leitet während 45 Minuten einen langsamen Strom von Phosgen durch die Lösung. Das überschüssige Phosgen wird durch einen Stickstoff strom entfernt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und der Rückstand aus Isopropanol/Dxäthylather umkristallisiert, wobei man 2,9 g (56,3%) 4-[3-(tert.Butylamino)-2-hydroxypropoxy]-2-benzimidazolinon-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 263°C (DSC) erhält.

Analyse Ber. C: 53,3-, H: 7,Oj N: 13,3; Cl: 11,2%, ^C14^H21°3^N3' ^{HC1 Gef}* ^C: ^53fl* ^H: ⁷'³'^r ^{N: 13}'⁴' ^cl: H/6%

Beispiel 4

4-[2-Hydroxy-3-(methylamino)propoxy]-2-benzimidazolinonhydrochlorid

10 g (0,042 Mol) 2,3-Dinitrophenyl-2,3-epoxypropyläther werden in der in Beispiel 2(B) beschriebenen Weise in 250 ml heissem Aethanol gelöst. 7,56 g (0,0625 Mol) N-Methyl-benzylamin werden zugegeben,und die Lösung während 70 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wird danach wie in Beispiel 2(B) beschrieben über lO%igem Palladium auf Kohle hydriert und das erhaltene 3-(2,3-Diarainophenoxy)-1-(methylamino)-2-propanol sofort in 100 ml 2N Salzsäure in der in Beispiel 2(B) beschriebenen Weise mit Phosgen umgesetzt. Umkristallisation des Rohprodukts aus Aethanol/Diäthyläther liefert 5,36 g (47%) 4-[2-Hydroxy-3-(methylamino)propoxy]-2-benzimidazolinon-hydro- chlorid vom Schmelzpunkt 218°-22O°C.

Analyse Ber. C: 48,3; H: 5,9; N: 15,4%. ^C11^H15°3^N3* ^{HC1 Gef}" ^{C: 48}'^{2f H: 5}'^{9; N: 15}'^3%·

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Beispiel 5

4-[2-Hydroxy-3-(N-methyIcyclohexylamino)propoxy]-2-benzimidazolinon-hydrochlorid-hemihydrat

10 g (0,042 MoI) 2,3-Dinitrophenyl-2,3-epoxypropyläther werden in der im Beispiel 2(B) beschriebenen Weise in 250 ml heissem Aethanol gelöst. 5,18 g (0,046 Mol) N-Methyl-cyclohexylamin werden zugegeben,und die Lösung während 36 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wird danach über l0%igem Palladium auf Kohle in der im Beispiel 2(B) beschriebenen Weise zum 3-(2,3-Diaminophenoxy)-1-(N-methylcyclohexylamino)-2-propanol hydriert, welches sofort in 100 ml 2N Salzsäure ebenfalls in der in Beispiel 2(B) beschriebenen Weise mit Phosgen umgesetzt wird. UmkristalIisation des Rückstandes aus Isopropanol/ Diäthyläther liefert 7,44 g (49%) 4-[2-Hydroxy-3-(N-methylcyclohexylamino)propoxy] --2-benzimidazolinon~hydrochloridhemihydrat vom Schmelzpunkt >288°C (Zersetzungspunkt; DSC).

Analyse Ber. C: 55,9; H: 7,5; N: 11,5%.

^C17^H25^O3^N3'^HC1"°'^5H2^{O Gef}* ^{C: 55}'⁹' ^{H: 7}'^{3i N: 1:L}'^3%·

Beispiel 6

4-[3-(Dicyclopentylamino)-2-hydroxypropoxy]-2-benzimidazolinon-hydrochlorid-hemihydrat

8,5 g 2,3-Dinitrophenyl-2,3-epoxypropylather werden in 250 ml heissem Aethanol in der in Beispiel 2 (B) angegebenen Weise gelöst. 15 g Kaliumcarbonat und 7,5 g Dicyclopenty1-amin-hydrochlorid werden zugegeben und die Lösung während 18 Stunden auf 60°C erwärmt. Die Lösung wird filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Chloroform/n-Hexan kristallisiert, wobei

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man 6,2 g 1-(Dicyclopentylamino)-3-(2,3-dinitrophenoxy)-2-propanol vom Schmelzpunkt 130 -133 C erhält.

Analyse Ber. C: 58,0; H: 6,9; N: 10,7%; M⁺ 393. C,_QH__N_O_C Gef. C: 57,9; H: 7,0; N: 10,6%; m/3 393.

6,05 g 1-(Dicyclopentylamino)-3-(2,3-dinitrophenoxy)-2-propanol werden in 100 ml Aethanol bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck über 2,0 g l0%igem Palladium auf Kohle bis zur beendeten Wasserstoffaufnahme hydriert. Das Reaktionsgemisch wird danach filtriert, und das Filtrat unter vermindertem

IQ Druck eingedampft, wobei man 3-(2,3-Diaminophenoxy)-1-(dicyclopentylamino)-2-propanol erhält, welches sofort in 50 ml 2N Salzsäure gelöst und auf 0°C abgekühlt wird. Danach leitet man während 45 Minuten einen langsamen Strom Phosgen durch die Lösung und entfernt das überschüssige

3_5 Phosgen mit einem Stickstoff strom. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und der Rückstand aus Isopropanol/Diäthyläther kristallisiert, wobei man 4,25 g (69,5%) 4-[3-(Dicyclopentylamino)-2-hydroxypropoxy]-2-benzimidazolinon-hydrochlorid-hemihydrat vom Schmelzpunkt (DSC) >3O8°C (Zersetzungspunkt) erhält.

Analyse Ber. C: 59,3; H: 7,7; N: 10,4;

^C2O^H29^N3°3*^HCl'^O'^5H2^{O C1: 8/8%}'

Gef. C: 59,5; H: 7,8; N: 10,4;

Cl: 9,5%. Beispiel 7

4-[3-(Diäthylamino)-2-hydroxypropoxy]-2-benzimidazolinonhydrochlorid

4,0 g 2,3-Dinitrophenyl-2,3-epoxypropyläther werden in 100 ml heissem Aethanol in der in Beispiel 2 (B) beschriebenen Weise gelöst. Die Lösung wird mit 6,1 g Diäthylamin behandelt,und die erhaltene Lösung während 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wird

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dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und der Rückstand in 50 ml Aethanol bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck über 1 g 10%igem Palladium auf Kohle bis zur beendeten Wasserstoffaufnahme hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 3-(2,3-Diaminophenoxy)-1-(diäthylamino)-2-propanol erhält, welches sofort in 30 ml 2N Salzsäure gelöst wird und auf 0°C abgekühlt wird. Danach leitet man während 40 Minuten einen langsamen Strom Phosgen durch die Lösung und entfernt das überschüssige Phosgen mit einem Stickstoffstrom. Filtrieren der Lösung, Eindampfen des Filtrates unter vermindertem Druck zur Trockene und Kristallisation des Rückstandes aus Aethanol/Diäthyläther liefert 2,6 g (49%) 4-[3-(diäthylamino)-2-hydroxypropoxy]-2-benzimidazolinon-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 247 C (DSC).

Analyse Ber. C: 53,2j H: 7,0i N: 13,3%. ^C14^H21°3^N3'^{HCl Gef}· ^{C: 53}'^{5i H: 6}'⁹' ^{N: 13}'^5%·

Beispiel 8

4-[3-(Cyclohexylamino)-2-hydroxypropoxy]-2-benzimidazolinonhydrochlorid

5 g (0,021 Mol) 2,3-Dinitrophenyl-2,3-epoxypropyläther werden in der in Beispiel 2(B) beschriebenen Weise in 100 ml heissem Aethanol gelöst. Die Lösung wird abgekühlt, mit 12,25 g (0,124 Mol) Cyclohexylamin versetzt und während 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wird danach unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und der Rückstand in 100 ml Aethanol bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck über 3,5 g l0%igem Palladium auf Kohle bis zur beendeten Wasserstoffaufnahme hydriert. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man 1-(Cyclohexylamino)-3-(2,3-diaminophenoxy)-2-propanol erhält, welches man sofort in 50 ml 2N Salzsäure löst und auf 0°C abkühlt. Danach leitet man während 45 Minuten einen langsamen Strom Phosgen

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»Μ

durch die Lösung und entfernt das überschüssige Phosgen mit einem Stickstoffstrom. Filtrieren, Eindampfen des Filtrates unter vermindertem Druck zur Trockene und Kristallisation des Rückstandes aus Aethanol/Diäthyläther liefert 1,7 g (23,9%) 4-[3-(Cyclohexylamino)-2-hydroxypropoxy]-2-benzimidazolinon-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 224°C (DSC).

Analyse Ber. C: 56,2; H: 7,1; N: 12,3; Cl: 10,4% C₁₆H₂₃O₃N₃-HCl Gef. C: 55,9; H: 7,2; N: 11,9; Cl: 10,2%

Beispiel 9

4-[3-(Cyclohexylamino)-2-hydroxypropoxy]-2-benzimidazolinonhydrochlorid

Man versetzt 5 g 2,3-Dinitrophenyl-2, 3-epoxypropyläther in Aethanol mit 4,3 g N-Benzylcyclohexylamin und erhitzt die Lösung während 48 Stunden auf 80 C. Die Lösung wird danach in der in Beispiel 8 angegebenen Weise hydriert, und das Hydrierungsprodukt in der in Beispiel 8 angegebenen Weise mit Phosgen zu Reaktion gebracht und aufgearbeitet. Kristallisation des erhaltenen Produkts aus Aethanol/Diäthyläther liefert 2,7 g (37,5%) 4-[3-(Cyclohexylamino)-2-hydroxypopoxy]-2-benzimidazolinon-hydrochlorid, welches gemäss Massenspektrum mit dem in Beispiel 8 beschriebenen Produkt identisch ist.

Beispiel 10

4~[2-Hydroxy-3-(n-propylamino)propoxy]-2-benzimidazolinonhydrochlorid

4,2 g (0,0175 Mol) 2,3-Dinitrophenyl-2,3-epoxyprpoyläther und 4,1 g (0,0275 Mol) n-Propylbenzylamin werden in 100 ml Aethanol gelöst, und die Lösung wird während 90 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird danach in der in Beispiel 2(B) beschriebenen Weise hydriert und das erhaltene Produkt, nämlich das

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3-(2,3-Diaminophenoxy)-l-(n-propylamino)-2-propanol, sofort in der in Beispiel 2(B) angegebenen Weise mit Phosgen zur Reaktion gebracht. Das erhaltene Produkt wird aus Aethanol/ Isopropanol umkristallisiert, wobei man 3,4 g (64,5%) 4-[2-Hydroxy-3-(n-propylamino)propoxy]-2-benzimidazolinonhydrochlorid vom Schmelzpunkt 264°-267°C erhält.

Analyse Ber. C: 51,8; H: 6,6j N: 13,9%.

Gef. C: 51,5; H: 6,7; N: 13,5%.

Beispiel 11
(A) 4- (2_J3-Epoxypropoxy)-2_/3-dinitrotoluol

34,8 g 2,3-Dinitro-p-cresol werden in 100 g Epichlorhydrin und 3 ml Piperidin während 20 Stunden auf 8O⁰C erhitzt. Die Lösung wird danach unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und der Rückstand in 60 ml Dioxan gelöst. Zu der-gut gerührten Lösung werden 90 ml 2N Natriumhydroxidlösung gegeben,und die erhaltene Lösung während einer weiteren Stunde gerührt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man auf diese Weise 40,2 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)-2,3-dinitrotoluol vom Schmelzpunkt 118°-12O°C erhält. Eine aus Aethanol umkristallisierte Probe schmilzt bei 123°-125°C .

Analyse Ber. C: 47,25; H: 3,95; N: 11,0%. C₁₀H₁₀O₅N₃ Gef. C: 47,1; H: 3,95; N: 10,9%.

(B) 1-(tert.Butylamino)-3-(2,3-dinitro-p-tolyloxy)-2-propanol

20 g A-(2,3-Epoxypropoxy)-2,3-dinitrotoluol in 750 ml Aethanol werden mit 100 ml tert.Butylamin bei Raumtemperatur während 48 Stunden zur Reaktion gebracht. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und das erhaltene kristalline Produkt aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 22,6 g 1-(tert.Butylamino)-3-

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(2,3-dinitro-p-tolyloxy)-2-propanol vom Schmelzpunkt 117°-119°C erhält.

Analyse Ber. C: 51,4; H: 6,45; N: 12,85%. C₁₄H₂₁O₆N₃ Gef. C: 51,1; H: 6,45; N: 12.8%.

(C) 4-[3-(tert.Butylamino)-2-hydroxypropoxy]-7-methy1-2-benzimidazolinon-hydrochlorid

(a) 4,7 g 1-(tert.Butylamino)-3-(2,3-dinitro-ptolyloxy)-2-propanol in 75 ml Aethanol werden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck über 1,5 g lO%igem Palladium auf Kohle bis zur beendeten Wasserstoffaufnähme hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man das unstabile o-Diamin, 1-(tert.Butylamino)-3-(2,3-diamino-ptoIyloxy)-2-propanol erhält, welches man sofort bei Raumtemperatur in 50 ml 2N Salzsäure löst. Danach leitet man während 1 Stunde einen langsamen Strom von Phosgen durch die Lösung, ersetzt danach das Phosgen durch Stickstoff und dampft schliesslich die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Kristallisation des festen Rückstandes aus Methanol/Isopropanol liefert 2,9 g 4-[3-(tert.Butylamino)-2-hydroxypropoxy] ^-methyl^-benzimidazolinonhydrochlorid vom Schmelzpunkt 31O°-312°C.

Analyse Ber. C: 54,6; H: 7,35; N: 12,75;

C₁₅H₂₃O₃N₃-HCl Cl: 10,75%.

Gef. C: 54,5; H: 7,25; N: 12,9;

Cl: 10,6%.

(b) 4,0 g 1-(tert.Butylamino)-3-(2,3-diamino-ptoIyloxy)-2-propanol werden mit 20 g Harnstoff während 5 Stunden unter Stickstoff auf 140°C erwärmt. Das abgekühlte Produkt wird in 100 ml Wasser gelöst und mit drei 50 ml Portionen Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Aethylacetatextrakte werden mit 20 ml Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockene eingedampft.

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Der Rückstand wird mit einem Ueberschuss an aethanolischer Salzsäure behandelt,und das erhaltene Hydrochlorid aus Methanol/Isopropanol umkristallisiert, wobei man 1,4 g 4-[3-(tert.Butylamino)-2-hydroxypropoxy]-7-methyl-2-benzimidazolinon -hydrochlorid vom Schmelzpunkt 303 -305 C erhält.

Beispiel 12

4-[3-(Cyclopentylamino)-2-hydroxypropoxy]-7-methyl-2-benzimidazolinon

6 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)-2,3-dinitrotoluol in 200 ml Aethanol werden mit 4,55 g N-Benzylcyclopentylamin versetzt, und die Lösung während 24 Stunden auf 60⁰C erhitzt. Die Lösung wird danach .unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man 1-(N-Benzylcyclopentylamino)-3-(2,3-dinitro-p-tolyloxy)-2-propanol erhält, welches in 150 ml Aethanol gelöst und in Gegenwart von 1,5 g 10%igem Palladium auf Kohle bei Raumtemperatur und Atniosphärendruck bis zur beendeten Wasserstoffaufnähme hydriett wird. Filtrieren und Eindampfen des Filtrates unter vermindertem Druck liefert 1-(Cyclopentylamino)-3-(2,3-diamino-p-tolyloxy)-2-propanol. Diese Verbindung wird danach in der in Beispiel 11(C) (a) angegebenen Weise mit Phosgen umgesetzt und aus Aethanol, welches eine Spur Methanol enthält, kristallisiert, wobei man 4,8 g 4-[3-(Cyclopentylamino)-2-hydroxypropoxy]-7-methyl-2-benzimidazolinon vom Schmelzpunkt 265°-266°C erhält.

Beispiel 13

(A) 1-(Dicyclopentylamino)-3-(2,3-dinitro-p-tolyloxy)-2-propanol

10 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)-2,3-dinitrotoluol in 150 ml Aethanol werden mit 9,05 g Dicyclopentylamin-hydrochlorid und 18 g wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt, und danach wird das Reaktionsgemisch während 30 Stunden auf 60 C erhitzt. Danach dampft man das Reaktionsgemisch unter vermin-

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dertem Druck zur Trockene ein, gibt 50 ml Wasser dazu und extrahiert die erhaltene Lösung mit 2 χ 50 ml Portionen Chloroform. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.. Kristallisation des Rückstandes aus Aethylacetat liefert 5,9 g 1-(Dicyclopentylamino) -3- (2,3-dinitro-p-tolyloxy)-2-propanol vom Schmelzpunkt 119°-122°C.

Analyse Ber. C: 58,95; H: 7,2; N: 10,3%. ^C2O^H29°6^N3 ^Gef" ^{C: 59}'⁰' H:.7,3; N: 10,25%.

(B) 4-[3-(Dicyclopentylamino)-2-hydroxypropoxy]-7-methyl-2-benzimidazolinon-hydrochlorid

5,4 g 1-(Dicyclopentylamino)-3-(2,3-dinitro-ptolyloxy)-2-propanol werden in 200 ml Aethanol in Gegenwart von 1,0 g Palladium auf Kohle bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck bis zur beendeten Wasserstoffaufnähme hydriert. Die Reaktionslösung wird danach filtriert, und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man das unstabile o-Diamin ,1-(Dicyclopentylamino)-3-(2,3-diamino-p-tolyloxy)-2-propanol eiihält, welches man sofort in 2N Salzsäure aufnimmt und in der in Beispiel 11 (C) (a) angegebenen Weise mit Phosgen zur Reaktion bringt. Das Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 1,8 g 4-[3-Dicyclopentylamino)-2-hydroxypropoxy[-7-methyl-2-benzimidazolinon-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 274°-276°C erhält.

Beispiel 14

7-[3-(tert.Butylamino)-2-hydroxypropoxy]-1,4-dimethyl-2-benzimidazolinon-hydrochlorid

5,3 g 1-(tert.Butylamino)-3-(2,3-dinitro-p-toIyloxy)-2-propanol in 100 ml Aethanol werden mit 30 ml einer 33%igen Lösung von Methylamin in Aethanol versetzt, und die erhaltene Lösung wird während 48 Stunden auf 50 C erhitzt.

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Die Reaktionslösung wird danach unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 1-(tert.Butylamino)-3-(2-methylamino-3-nitro-p-tolyloxy)-2-propanol in Form eines orangen OeIs erhält, welches man in 100 ml Äethanol löst und in Gegenwart von 1 g lO%igem Palladium auf Kohle bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck bis zur beendeten Wasserstoffaufnähme hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, und das FiI-trat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man das unstabile 1-(tert.Butylamino)-3-(3-amino-2-methylamino-p-tolyloxy)-2-propanol erhält, welches man in 50 ml 2N Salzsäure löst und während 8 Stunden in der in Beispiel 11 (C) (a) angegebenen Weise mit Phosgen zur Reaktion bringt. Nach Umkristallisation aus Äethanol, welches eine Spur Methanol enthält, werden 1,8 g 7-[3-tert.Butylamino)-2-hydroxypropoxy]-1,4-dimethyl-2-benzimidazolinon- hydrochlorid vom Schmelzpunkt 29O°-291°C erhalten.

Beispiel 15

1-(tert.Butylamino)-3-^-mercapto-V-methyl-benzimidazolyloxy)-2-propanol-hydrochlorid

5g 1-(tert.Butylamino)-3-(2,3-dinitro-p-toIyloxy)-2-propanol werden in 100 ml Äethanol bei Raumtemperatur und ■ Atmosphärendruck über 1,5 g lo%igem Palladiumauf Kohle bis zur beendeten Wasserstoffaufnähme hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man das unstabile o-Diamin,1-(tert.Butylamino)-3-(2,3-diamino-p-tolyloxy)-2-propanol erhält, welches sofort bei Raumtemperatur in 50 ml 2N Salzsäure gelöst wird. Danach werden 5 ml Thiophosgen zu der Lösung gegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch während 4 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff stark gerührt. Das Reaktionsgemisch wird danach unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft,und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 3,05 g 1-(tert.Butylamino) -3- (2-mercapto-7-methyl-benzimidazolyloxy)-2-propanol-hydrochlorid in Form von schwach gelblichen Kristallen vom Schmelzpunkt 2O3°-2O5°C (Zers.) erhält.

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Analyse Ber. C: 50,5; H: 6,6; N: 11,75%.

C₁₅H₂₃O₂N₃S-1,33 HCl Gef. C: 5O,25;H: 6,8; N: 11,35%.

Beispiel 16

1-(tert.Butylamino)-3-(2-mercapto-4-benzimidazoIyloxy)-2-propanol-hydrochlorid

20 g 2,3-Dinitropheny1-2,3-epoxypropylather werden in 400 ml heissem Aethanol gelöst, und die Lösung wird danach von einer geringen Menge eines unlöslichen Rückstandes abdekantiert. 100 tert.Butylamin werden zugegeben, und die Lösung wird während 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck und Kristallisation des Rückstandes aus Isopropanol liefert 17,2 g (.66%) 1-(tert.Butylamino)-3-(2,3-dinitrophenoxy)-2-propanol vom Schmelzpunkt 12O°-122°C.

Analyse Ber. C: 49,8; H: 6,1; N: 13,4%. ^C13^H19°6^N3 ^{Gef>
C: 49}'⁹' ^{H: 6}'^{0; N: 13}'^5%·

10 g 1-(tert.Butylamino)-3-(2,3-dinitrophenoxy)-2-propanol in 150 ml Aethanol werden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck über 4 g l0%igem Palladium auf Kohle bis zur beendeten Wasserstoffaufnähme hydriert. Man filtriert danach die Lösung', dampft das FiI tr at unter vermindertem Druck ein und löst das zurückbleibende 1-(tert.Butylamino)-3-(2,3-diaminophenoxy)-2-propanol sofort in 50 ml 2N Salzsäure, Danach gibt man 10 ml Thiophosgen zu der Lösung und lässt das Reaktionsgemisch während 3 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur stark rühren. Das Reaktionsgemisch wird danach unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 3,8 g 1-(tert.Butylamino)-3-(2-mercapto-4-benzimidazolyloxy)-2-propanol-hydrochlorid in Form von schwach gelb- · liehen Kristallen vom Schmelzpunkt 145°-15O°C (Zers.) erhält.

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Analyse Ber. C: 48,9; H: 6,55;:N: 12,2;

C₁₄H₂₁O₂N₃S.1,33 HCl S: 9,35%.

Gef. C: 48,75; H:6,5j N: 11,7;

S: 9,85%.

Beispiel 17

1-(tert.Buty!amino)-3-(2-mercapto-l,4-dimethyl-7-benzimidazolyloxy)-2-propanol-hydrochlorid

4,75 g 1-(tert.Butylamino)-3-(2,3-dinitro-p-tolyloxy)-2-propanol werden in 100 ml Aethanol mit 25 ml einer.33%-igen Lösung von Methylamin in Aethanol versetzt, und die erhaltene Lösung wird danach während 14 Stunden auf 50⁰C erwärmt. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man 1-(tert.Butylamino)-3-(2-methylamino-3-nitro-p-tolyloxy)-2-propanol in Form eines orangefarbenen OeIs erhält, welches in 100 ml Aethanol gelöst wird und in Gegenwart von 1 g lO%igem Palladium auf Kohle bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck bis zur beendeten Wasserstoffaufnahme hydriert .wird. Das Reaktionsgemisch wird danach .filtriert, und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man das unstabile 1-(tert.Butylamino)-3-(3-amino-2-methylamino-p-tolyloxy)-2-propanol erhält, welches in 50 ml 2N Salzsäure gelöst und mit 5 ml Thiophosgen versetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann während 2 Stunden unter Stickstoff stark gerührt und danach unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 3,29 g 1-(tert.Butylamino)-3-(2-mercapto-l,4-dimethyl-7-benzimidazolyloxy)-2-propanol-hydrochlorid in Form von orangefarbenen Kristallen vom Schmelzpunkt 184°-185°C (Zers.) erhält.

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Beispiel 18

1-(Diäthylamino)-3- (2-mercapto-4-benzimidazolyloxy) -2-propanol-hydrochlorid

7 g 2_/3-Dinitrophenyl-2,3-epoxypropyläther werden in 200 ml heissem Aethanol gelöst, und die Lösung wird danach von einer geringen Menge eines unlöslichen Rückstandes abdekantiert. Die Lösung wird danach mit 11,2 g Diäthylamin versetzt, und die resultierende Lösung während 48 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und der Rückstand in lOO ml Aethanol bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck über 3,5 g lo%igem Palladium auf Kohle bis zur beendeten Wasserstoffaufnähme hydriert. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert, und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 3-(2,3-Diaminophenoxy)-l-(diäthylamino)-2-propanol erhält, welches man sofort in 50 ml 2N Salzsäure löst und mit 5 ml Thiophosgen versetzt. Das Reaktionsgemisch wird danach während 3 Stunden unter Stickstoff stark gerührt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft,und der Rückstand aus Aethanol/Isopropanol umkristallisiert, wobei man 1,8 g 1-(Diäthylamino)-3-(2-mercapto-4-benzimidazolyloxy)-2-propanol-hydrochlorid in Form von leicht gelblichen Kristallen vom Schmelzpunkt 249°-25O°C (Zers.) erhält.

Analyse Ber. C: 48,9; H: 6,55} N: 12,2;

C₁₄H₂₁O₂N₃S-1,33 HCl S: 9,3%.

Gef. C: 49,0; H: 6,5; N: 12,3;

S: 9,8%.

Die folgenden Beispiele illustrieren typische pharmazeutische Präparationen, welche erfindungsgemässe Benzimidazol-Derivate enthalten:

809846/0808

so

Beispiel A

Man stellt nach konventionellen Methoden eine Tablettenformulierung folgender Zusammensetzung her:

Benzimidazol-Derivat Lactose Stärke Magnesiumstearat

Pro Tablette	mg
5	mg
103	mg
61	mg
1

Totalgewicht 170 mg

Beispiel B

Man stellt nach konventionellen Methoden eine Kapselformulierung folgender Zusammensetzung her:

Benzimidazol-Derivat 15 Lactose Stärke Talk

Pro Kapsel	mg
5	mg
106	mg
20	mg
9

Totalgewicht 140 mg

Diese Kapselformulierung wird zweckmässigerweise in Hartgelatinekapseln Nr. 4 abgefüllt.

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Benzimidazol-Derivaten der allgemeinen Formel

OH
CH₂—CH—CH'

-N

/R¹

worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Cycloalkyl,

2 3

R niederes Alkyl oder niederes Cycloalkyl, R

Wasserstoff oder primäres oder sekundäres niederes Alkyl und Y ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeuten, den Thioltautomeren von solchen Verbindungen der Formel I, in denen Y ein Schwefelatom bedeutet sowie von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

OH

_R3 O—CH₂- CH- CH₂- K_R

ill

12 3

worin R, R , R und R die oben angegebene

Bedeutung besitzen,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

809846/0808

ORIGINAL INSPECTED

Z₂C=Y

IV

worin Z Chlor oder Amino bedeutet und Y die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt oder

b)

zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin

12 Y ein Sauerstoffatom bedeutet, und R, R , R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, ein Epoxid der allgemeinen Formel

CH₂ CH—CH₂

worin R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen,

mit einem Amin der allgemeinen Formel

VI

1 2
worin R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen,
umsetzt, oder

c) ein racemisches Gemisch einer Verbindung der Formel I in die optischen Antipoden auftrennt und, erwunschtenfalls, eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.

809846/080S

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

3 dass Y ein Sauerstoffatom und R und R Wasserstoff be-

1 2

deuten und R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und dass in Verfahrensvariante a) Phosgen als Verbindung der Formel IV verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch ge-

2 kennzeichnet, dass Y ein Sauerstoffatom, R und R Wasser-

1 2

stoff, R Wasserstoff und R niederes Cycloalkyl oder

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass Y ein Sauerstoffatom und R niederes Alkyl bedeuten

12 3
und R , R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und dass nur Verfahrensvariante a) verwendet wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

1 2

dass R Wasserstoff oder niederes Alkyl und R niederes Alkyl bedeuten und R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und dass Thiophosgen als Verbindung der Formel IV verwendet wird.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass R niederes Alkyl bedeutet.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R Methyl bedeutet.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff bedeutet.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 oder dadu:
bedeutet.

4-8, dadurch gekennzeichnet, dass R niederes Alkyl

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet,

2
dass R verzweigtes niederes Alkyl bedeutet.

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11. Verfahren nach Anspruch Io, dadurch gekennzeichnet, 2

dass R Isopropyl oder tert.Butyl bedeutet.

12. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-[2-Hydroxy-3-(methylaraino)propoxy]-2-benzimidazolinon herstellt.

13. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-[2-Hydroxy-3-(n-propylamino)-propoxy]-2-benzimidazolinon herstellt.

14. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-[2-Hydroxy-3-(isopropylamino)-propoxy]-2-benzimidazolinon herstellt.

15. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-[3-(tert.-Butylamino)-2-hydroxypropoxy] -2-benzimidazolinon herstellt.

16. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-[3-(Diäthylamino)-2-hydroxypropoxy]-2-benzimidazolinon herstellt.

17. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-[3-(Cyclohexylamine)-2-hydroxypropoxy]-2-benzimidazolinon herstellt.

18. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-[3-(Dicyclopentylamino)-2-hydroxypropoxy]-2-benzimidazolinon herstellt.

19. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-[2-Hydroxy-3-(N-methylcyclohexylamino)propoxy]-2-benzimidazolinon herstellt.

20. Verfahren nach Anspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-[3-(tert.Butylamino)-2-hydroxypropoxy] -7-methyl-2-benzimidazolinon herstellt.

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21. Verfahren nach Anspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-[3-(CyclopentyIamino)-2-hydroxypropoxy]-T-methyl-Z-benzimidazolinon herstellt.

22. Verfahren nach Anspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-[3-(Dicyclopentylamino)-2-

hydroxypropoxy]-7-methyl-2-benzimidazolinon herstellt.

23. Verfahren nach Anspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-[3-(tert.Butylamino)-2-hydroxypropoxy]-l,4-dimethyl-2-benzimidazolinon herstellt.

24. Verfahren nach Anspruch 1 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-(tert.Butylamino)-3-(2-mercapto-7-methyl-4-benzimidazolyloxy)-2-propanol herstellt.

25. Verfahren nach Anspruch 1 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-(tert.Butylamino)-3-(2-mercapto-4-benzimidazolyloxy)-2-propanol herstellt.

26. Verfahren nach Anspruch 1 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-(tert.Butylamino)-3-(2-mercapto-1,4-dimethyl-7-benzimidazolyloxy)-2-propanol herstellt.

27. Verfahren nach Anspruch 1 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-(Diäthylamino)-3-(2-mercapto-4-benzimidazolyloxy)-2-propanol herstellt.

28. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Hydrohalogenid einer der in einem der Ansprüche 12-27 genannten Verbindung herstellt.

29. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Hydrochlorid einer der in einem der
Ansprüche 12-27 genannten Verbindung herstellt.

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30. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-29, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel III in situ mit einer Verbindung der Formel IV zur Umsetzung gelangt.

31. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-30, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV unter sauren Bedingungen umsetzt und, falls erwünscht, das erhaltene Säureadditionssalz der Verbindung der Formel I in die freie Base der Formel I überführt.

32. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-23, dadurch gekennzeichnet, dass das Epoxid der Formel V in situ mit dem Amin der Formel VI zur Umsetzung gelangt.

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33. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit jS-adrenergischer Blockerwirkung, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzimidazol-Derivat der Formel I in Anspruch 1, ein Thioltautomeres einer Verbindung der Formel I₇ worin Y ein Schwefelatom bedeutet,oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nichttoxischen, inerten,an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.

34. Präparate mit ß-adrenergischer Blockerwirkung, • enthaltend ein Benzimidazol-Derivat der Formel I in Anspruch 1, ein Thioltautomeres einer Verbindung der Formel I₇ worin Y ein Schwefelatom bedeutet,oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon und einen Trägerstoff.

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35 . Benzimidazol-Derivate der allgemeinen F*

OH

I R<

O—CH₂—CH—CH₂—N(^₂

,2613458

Former

2 3

R niederes Alkyl oder niederes Cycloalkyl, R

Wasserstoff oder primäres oder sekundäres niederes Alkyl und Y ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeuten, die Thioltautomeren solcher Verbindungen der Formel I, worin Y ein Schwefelatom bedeutet, und pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon.

36. Verbindungen gemäss Anspruch 35 der allgemeinen Formel

OH
0—CH₂—CH—

CH₂—N>

la

worin R Wasserstoff, niederes Alkyl oder

2
niederes Cycloalkyl und R niederes Alkyl oder

niederes Cycloalkyl bedeuten,
und pharmazeutisch verv/endbare Säureadditionssalze davon,

809846/0808

37. Benzimidazol-Derivate gemäss Anspruch 36, da-

1 2

durch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff und R niederes

1 2
Cycloalkyl oder R und R unabhängig voneinander je niederes Alkyl oder niederes Cycloalkyl bedeuten.

38· Verbindungen gemäss Anspruch 35 der allgemeinen

Formel

OH

,1 _R3 O—CH₂-CH-CH₂-NQp₂

-N.

Ib

worin R¹ niederes Alkyl, R Wasserstoff, niederes

2 Alkyl oder niederes Cycloalkyl, R niederes Alkyl oder niederes Cycloalkyl und R Wasserstoff oder primäres oder sekundäres niederes Alkyl bedeuten, und pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon.

39. Verbindungen gemäss Anspruch 35 der allgemeinen Formel

_R3 O—CH₂-CH-CH₂-NCd₂

Ic

worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R Wasser-

2' stoff oder niederes Alkyl, R niederes Alkyl und R Wasserstoff oder primäres oder sekundäres niederes Alkyl bedeuten,

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die Thioltautomeren davon und pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon.

40. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 35, 38 oder 39, dadurch gekennzeichnet, dass R niederes Alkyl bedeutet.

4i. Verbindungen gemäss Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, dass R Methyl bedeutet.

42. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 35-41, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff bedeutet.

43. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 35, 36 _und

38-42/ dadurch gekennzeichnet, dass R niederes Alkyl bedeutet.

44. Verbindungen gemäss Anspruch 43, dadurch gekenn-

2 zeichnet, dass R verzweigtes niederes Alkyl bedeutet.

45. Verbindungen gemäss Anspruch 44, dadurch gekenn-

2 zeichnet, dass R Isopropyl oder tert.Butyl bedeutet.

46. 4-[2-Hydroxy-3- (methylamino)propoxy]-2-benzimidazolinon.

47. 4-[2-Hydroxy-3- (n-propylamino)propoxy]-2-benzimidazolinon.

48. 4-[2-Hydroxy-3- (isopropylamino)propoxy]-2-benzimidazolinon.

49. 4- [3-tert.Butylair.ino) -2-hydroxypropoxy] -2-benzimidazolinon.

50. 4-[3-(Diäthylamino)-2-hydroxypropoxy]-2-benzimidazolinon.

51. 4-[3-Cyclohexylamino)-2-hydroxypropoxy]-2-benzimidazolinon.

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52. 4-[3-(Dicyclopentylamino)-2-hydroxypropoxy]-2-benzimidazolinon.

53. 4-[2-Hydroxy-3-(N-methylcyclohexylamino)propoxy]-2-benzimidazolinon.

54. 4-[3-(tert.Butylamino)-2-hydroxypropoxy]-7-methyl-2-benzimidazolinon.

55. 4-[3-(Cyclopentylamino)-2-hydroxypropoxy]-7-methyl-2-benzimidazolinon.

56. 4-[3-(Dicyclopentylamino)-2-hydroxypropoxy]-7-methyl-2-benzimidazolinon.

57. 7-[3-(tert.Butylamino)-2-hydroxypropoxy]-1,4-dimethyl-2-benzimidazolinon.

5a 1-(tert.Butylamino)-3-(2-mercapto-7-methyl-4-benzimidazolyloxy)-2-propanol.

59. 1-(tert.Butylamino)-3-(2-mercapto-4-benzimidazolyloxy)-2-propanol.

6Q 1-(tert.Butylamino)-3-(2-mercapto-l,4-dimethyl-7-benzimidazolyloxy)-^2-propanol.

61. 1-(Diäthylamino)-3-(2-mercapto-4-benzimidazolyloxy) 2-propanol.

62. Ein Hydrohalogenidsalz einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 46-61 .

63. Ein Hydrochloridsalz einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 46-61 .

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