CH632258A5 - Verfahren zur herstellung von neuen phthalanen. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen phthalanen. Download PDF

Info

Publication number
CH632258A5
CH632258A5 CH357481A CH357481A CH632258A5 CH 632258 A5 CH632258 A5 CH 632258A5 CH 357481 A CH357481 A CH 357481A CH 357481 A CH357481 A CH 357481A CH 632258 A5 CH632258 A5 CH 632258A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
acid
fluorophenyl
dimethylaminopropyl
acid addition
phthalanes
Prior art date
Application number
CH357481A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Peter Bogeso
Anders Stausboll Toft
Original Assignee
Kefalas As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9722860&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CH632258(A5) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Kefalas As filed Critical Kefalas As
Publication of CH632258A5 publication Critical patent/CH632258A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung 4" von neuen Phthalanen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von neuen Phthalanen der allgemeinen Formel I
(I)
worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem 3-Dimethylaminopropylhalogenid in Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt, und gegebenenfalls erhaltene Verbindun- 55 gen der allgemeinen Formel I in die entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III, in der wenigstens eines der Symbole R1 und R2 eine Cyanogruppe darstellt, mit einem 3-Dimethylaminopropylhalogenid in Gegenwart eines Kondensations-mittels umsetzt, wonach die erhaltene Verbindung der Formel I entweder als freies Amin oder als ein Säureadditionssalz desselben isoliert wird.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
—(ch2)3-n(ch3)2
worin jedes der Symbole R1 und R2 ein Halogenatom, eine Trifluor-methylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine R—CO-Gruppe bedeutet, wobei R für einen Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlen-fi5 Stoffatomen steht,
und den Säureadditionssalzen derselben mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III
3
632258
(HI)
h worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem 3-Dimethylaminopropylhalogenid in Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt, und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel I in die entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren überführt.
Die Phthalane der Formel I können zur Linderung, Abschwä-chung, Milderung und Inhibierung der Manifestationen von gewissen physiologisch/psychologischen Abnormitäten von Lebewesen verwendet werden.
Die Numerierung der erfindungsgemäss herstellbaren neuen Phthalane erfolgt üblicherweise gemäss der allgemeinen Formel
H,
(i)
(CHjJyNCCH^ *
worin die Symbole R1 und R2 weiter oben definiert worden sind. Seit vielen Jahren hat man angenommen, dass Depressionen zu einer verminderten Aktivität der zentraladrenergischen Prozesse in Beziehung stehen, und man war der Meinung, dass die antidepressive Wirksamkeit von imipraminartigen Drogen durch die Inhibierung der Nor-adrenalinrückaufnahme zustande kommt. Demgemäss haben sich alle Anstrengungen darauf konzentriert, Wirkstoffe aufzufinden, die Noradrenalin durch Verhinderung seiner Rückaufnahme potenzieren. Es wurde gefunden, dass unter den in der US-PS Nr. 3467675 i beschriebenen Phthalanen die am stärksten wirksame Verbindung mit einem Noradrenalin potenzierenden Effekt ein Phthalan war, das in 3-Stellung der Ringstruktur Methylgruppen enthält, im Phenyl-ring keine Substituenten aufweist, in 1-Stellung einen unsubstituier-ten Phenylring enthält und eine Monomethylaminopropylgruppe an < die 1-Stellung gebunden enthält. In der Tat wurde gefunden, dass nur Verbindungen, die zwei Methylgruppen in 3-Stellung aufweisen, das Noradrenalin äusserst stark potenzierende Mittel sind, vgl. hierzu
P.V. Petersen und Mitarbeiter in «Acta pharmacol. et toxicol.», 1966, Band 24, Seite 121.
Aufgrund der Ergebnisse von neueren Forschungsarbeiten auf dem Gebiet der Pharmakologie und Biochemie von antidepressiven Mitteln und Depressionen, so von Carlsson und Mitarbeitern, die ihre Arbeit «Effect of antidepressant drugs on the depletion of intraneuronal brain 5-hydroxytryptamine stores caused by 4-methyl-<x-ethylmetatyramine» in «Europ. J. Pharmacol.», 1969,5, Seiten 357 bis 366, veröffentlichten, nahmen diese Autoren an, dass die Blok-i kierung der Rückaufnahme des 5-Hydroxytryptamins beteiligt ist an der stimmungsanhebenden Wirkung der tricyclischen Antidepressiva, während die Blockierung der Noradrenalinrückaufnahme den Auftrieb der an Depressionen leidenden Patienten fördert. Ebenso vertreten auch Lapin und Oxenkrug in ihrer Arbeit «Intensification : of the central serotoninergic processes as a possible déterminant of the thymoleptic effect», veröffentlicht in «Lancet», 1969,1,
Seiten 132 bis 136, die Ansicht, dass die stimmungsanhebende Wirkung der Monoaminoxidaseinhibitoren und der Elektroschocktherapie zu einer Intensivierung der serotoninergischen Prozesse im Gehirn in Beziehung steht.
Es ist nun überraschenderweise gefunden worden, dass die Phthalane der Formel I ebenso wie ihre Säureadditionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren beispielsweise stark potenzierende Wirkungen auf Tryptophan und 5-Hydroxytryptophan ausüben, wie an Hand von zuverlässigen Standard-w-v/vo-Tests an Versuchstieren und auch in vitro gezeigt werden kann. Gleichzeitig weisen im allgemeinen die Verbindungen praktisch keine potenzierenden Wirkungen auf Noradrenalin oder Adrenalin auf.
Diejenige Verbindungen der Formel I, bei denen wenigstens einer der Substituenten R1 und R2 für eine Cyanogruppe oder eine Gruppe der Formel R—CO— steht, stellen neue Verbindungen dar, während die anderen zwar breit in der US-PS Nr. 3467675 beansprucht werden, sie jedoch vorher weder hergestellt noch in Vorschlag gebracht worden sind.
Die Verbindungen der Formel I und die nichttoxischen Säureadditionssalze derselben können sowohl oral als auch parenteral z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen oder Lösungen für Injektionszwecke verabfolgt werden.
Zur Herstellung der Phthalane der Formel I kann man sich entweder der Methoden bedienen, die auf dem Gebiet der präparativen Chemie zur Herstellung von analogen Phthalanen bekannt sind, z.B. der Methode, die in der US-PS Nr. 3467675 beschrieben ist, oder irgendwelcher chemischer Äquivalente solcher Methoden.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I sind vorzugsweise Salze von pharmakologisch verträglichen, nichttoxischen Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Salzäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und dergleichen, und von organischen Säuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Embonsäure und dergleichen.
Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel III
H,
R
(in)
H
R
632258
4
in der R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem 3-Dimethylaminopropylhalogenid in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie eines Alkaliamids, z.B. Natriumamid oder Kaliumamid, Butyllithium, Phenyllithium oder dergleichen, und Isolieren der Verbindung der Formel I, die hierbei entsteht, entweder als freies Amin oder als ein nichttoxisches Säureadditionssalz.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, sie aber in keiner Weise einschränken.
Beispiel 1:
l-(4'-Fluorphenyl)-l-(3-dimethylaminopropyl)-5-phthalancarbonitril und dessen Oxalat
Das Ausgangsmaterial, das l-(4'-Fluorphenyl)-5-cyanophthalan, wurde in folgender Weise hergestellt:
300 g 4-Brom-4'-fluor-2-(hydroxymethyl)benzophenon wurden in 750 ml Äther gelöst und tropfenweise zu einer Suspension von 25 g Lithiumaluminiumhydrid in 900 ml Äther mit solcher Geschwindigkeit zugesetzt, dass das Gemisch schwach unter Rückfluss siedete. Dann wurde das Gremisch 2 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, wonach es mit Wasser hydrolysiert wurde. Die Ätherphase wurde von den ausgefällten Metallsalzen abdekantiert, die zweimal mit Äther gewaschen wurden. Die gesammelten Ätherphasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Ausbeute betrug 305 g unreines [4-Brom-2-(hydroxy-methyl)phenyl]-(4-fluorphenyl)methanol in Form eines Öls, das direkt in der nächsten Stufe verwendet wurde.
Die 305 g Öl wurden 3 h auf einem Dampfbad in 2400 ml einer 60%igen wässrigen Phosphorsäure unter lebhaftem Rühren erhitzt. Das Gemisch wurde in 21 Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (256 g) wurde im Vakuum destilliert, und es wurden 177 g l-(4'-Fluorphenyl)-5-bromphthalan vom Kp., 170 bis 175° C als gelbes Öl erhalten.
177 g l-(4'-Fluorphenyl)-5-bromphthalan und 62,5 g Cupro-cyanid wurden 4 h in 200 ml Dimethylformamid unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine Lösung von 120 g Natriumcyanid in 600 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wurde 10 min gerührt und abgekühlt. Die Kristalle, die sich ausschieden, wurden abgenutscht, und das Filtrat wurde einmal mit 200 ml Benzol extrahiert. Die Kristalle wurden in 200 ml Benzol gelöst, und die vereinigten Benzolphasen wurden mit 10%iger wässriger Natrium-cyanidlösung und Wasser extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingedampft. Beim Abkühlen kristallisierte das l-(4'-Fluorphenyl)-5-phthalancarbonitril aus; es wurde Petroläther zugesetzt, und die Kristalle wurden abgenutscht. Die Ausbeute betrug 122 g; der Schmelzpunkt lag bei 87 bis 90° C. Nach dem Umkristallisieren aus Äther/Petroläther (1:1) wurden 96 g erhalten, die bei 95 bis 97° C schmolzen.
21 g Natriumhydrid (50%ig in Mineralöl) wurden in einer Stickstoffatmosphäre in 900 ml Dimethylsulfoxid bei 60 bis 70° C gelöst. Zu der entstandenen Natriummethylsulfinylmethyllösung wurden tropfenweise unter Kühlen 96 g l-(4'-Fluorphenyl)-5-phthalancar-bonitril, in 150 ml Dimethylsulfoxid gelöst, zugegeben. Die Reaktionstemperatur wurde auf 25° C gehalten. Nachdem der Zusatz beendet war, wurde das Gemisch 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 53 g 3-Dimethylaminopropylchlorid in 25 ml Dimethylsulfoxid schnell zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde auf 40° C erwärmt und 50 min auf dieser Temperatur gehalten. Danach wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit 20%iger wässriger Essigsäure extrahiert. Die Essigsäurelösung wurde mit 10N-Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert,
der mehrere Male mit Wasser gewaschen wurde. Die Ätherphase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand bestand aus einem Öl (80 g), das im Vakuum destilliert wurde 5 und 56 g l-(4'-Fluorphenyl)-l-(3-dimethylaminopropyl)-5-phthalan-carbonitril lieferte, dessen Siedepunkt bei Kp.0 03 1 75 bis 181° C lag.
Das entsprechende Oxalat wurde in konventioneller Weise aus Äthanol erhalten und schmolz bei 163 bis 166° C. Der Schmelzpunkt des Hydrobromids liegt bei 182 bis 183° C.
i o In analoger Weise wurden hergestellt :
l-(4'-Chlorphenyl)-l-(3-dimethylaminopropyl)-5-propionylphthalan und dessen Oxalat, das bei 134 bis 139° C schmilzt. Die Verbindungen der Formel I und die nichttoxischen Säureadditionssalze derselben können sowohl oral als auch parenteral verabfolgt werden, und 15 sie können z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen oder in Form der üblichen sterilen Lösungen für Injektionszwecke verwendet werden. Die bei der Verabfolgung erhaltenen Ergebnisse sind gewöhnlich sehr vielversprechend. Am zweckmässigsten werden die Verbindungen der Formel I und die nichttoxischen Säureaddi-20 tionssalze derselben oral in Einheitsdosierungsform, z.B. als Tabletten oder Kapseln, verabfolgt, wobei jede Dosierungseinheit eine der genannten Verbindungen in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 50 mg, am besten jedoch von etwa 0,5 bis 25 mg, als freies Amin berechnet, enthält, und die Tagesgesamtdosis für gewöhnlich etwa 0,5 25 bis etwa 300 mg beträgt. Die genauen Einzeldosierungen und ebenso die Tagesdosierungen werden normalerweise in jedem Einzelfall natürlich nach den Regeln der medizinischen Wissenschaft festgelegt.
Bei der Herstellung der Tabletten wird im allgemeinen der Wirkstoff meistens mit den gewöhnlichen Tablettenbegleitstoffen wie 30 Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Milchzucker, Pflanzengummen und dergleichen, vermischt. Eine geeignete Formulierung für eine Tablette enthält 10 mg l-(4'-Fluor-phenyl)-l-(3-dimethylaminopropyl)-5-phthalancarbonitril (im folgenden mit der Kurzbezeichnung Lu 10-171 bezeichnet), in Form sei-35 nes Hydrochlorids, und ihre Zusammensetzung kann folgende sein:
Lu 10-171, Hydrochlorid 11,2 mg
Kartoffelstärke 36 mg
Milchzucker 18 mg
Gelatine 5 mg
40 Talkum 6 mg
Magnesiumstearat 0,4 mg
Es können beliebige andere pharmazeutische Tablettierungs-Be-gleitstoffe verwendet werden, vorausgesetzt, dass sie mit dem Wirkstoff verträglich sind, und weitere Zusammensetzungen und Dosie-45 rungsformen können jenen analog sein, wie sie derzeit für Thymolep-tica, z.B. Imipramin, Amitriptylin oder Nortriptylin, verwendet werden. Auch Kombinationen der Verbindungen der Formel I und ebenso von deren nichttoxischen Säureadditionssalzen mit anderen Wirkstoffen, besonders anderen Thymoleptica, Neuroleptica oder . so dergleichen, sind im allgemeinen möglich.
Wie bereits oben erwähnt, wird in dem Fall, in dem die Verbindungen der Formel I in Form eines Säureadditionnsalzes isoliert werden, die Säure vorzugsweise so ausgewählt, dass sie ein Anion enthält, das nichttoxisch und pharmakologisch verträglich ist, zumin-55 dest in den üblichen therapeutischen Dosierungen. Unter den repräsentativen Salzen, die zu dieser bevorzugten Gruppe gehören, sind zu nennen die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Acetate, Phosphate, Nitrate, Methansulfonate, Äthansulfonate, Lactate, Citrate, Tartrate oder Bitartrate und Maleate der Amine der Formel I. 60 Andere Säuren sind gleichfalls brauchbar und können gewünschten-falls Anwendung finden. So können z.B. die Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Bismethylen-salicylsäure, Propionsäure, Glukonsäure, Apfelsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Embonsäure, Stearinsäure, 65 Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, Benzolsulfonsäure und Sulfaminsäure ebenfalls als Säureadditionssalze bildende Säuren verwendet werden. Ist es erwünscht, eine erfindungsgemäss herstellbare Verbindung in Form der freien Base zu isolieren, so kann dies nach
5
632258
konventionellen Arbeitsweisen geschehen, z.B. dadurch, dass man das isolierte oder nicht isolierte Salz in Wasser löst, es mit einem geeigneten alkalischen Material behandelt, die freigesetzte Base mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel extrahiert, die freigesetzte Base mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel trocknet, den Extrakt trocknet und ihn zur Trockne eindampft oder fraktioniert destilliert, um das freie basische Amin zu gewinnen.
Selbstverständlich ist die Erfindung nicht auf die genauen Einzelheiten der Herstellungsweisen oder die genaue Verbindung oder die Mittel, die jeweils oben beschrieben sind, beschränkt, da offensichtliche Modifizierungen und Äquivalente, wie sie sich für den Fachmann im allgemeinen von selbst ergeben, gleichfalls zur Erfindung gehören. Die Phthalane der Formel I und ebenso ihre nichttoxischen Säureadditionssalze sind auf ihre Fähigkeit, 5-Hydroxytryptophan und Tryptophan zu potenzieren, in der Regel an Hand von zuverlässigen Standard-Testmethoden untersucht worden. Bei diesen Tests ist normalerweise bekannten antidepressiven Mitteln vergleichend gegenübergestellt worden.
5-Hydroxytryptophanpotenzierung
Der 5-Hydroxytryptophanpotenzierungstest wurde im wesentlichen nach den Angaben von Carlsson und Mitarbeitern in «Brain Research», 12, Seiten 456 bis 460, (1969) durchgeführt. Die Testsubstanz wurde der Maus intraperitoneal 30 min vor der intravenösen Verabfolgung von 5-Hydroxytryptophan, 100 mg/kg, verabfolgt.
Eine unvorbehandelte Gruppe diente als Kontrolle. Nach dieser Dosis von 5-Hydroxytryptophan blieben die Kontrolltiere unbeein-flusst. Waren die Tiere mit einer Substanz vorbehandelt worden, welche die Rückaufnahme von 5-Hydroxytryptamin inhibiert, so tritt ein charakteristisches Syndrom auf. Dieses besteht aus folgenden Symptomen: (1) Erregung, (2) Tremor und (3) Wegstrecken der Hinterbeine. Jedem Tier wurde ein Punkt für jedes Symptom gegeben, das innerhalb einer Beobachtungszeit von 15 min auftrat, und die ED50 wurde definiert als die Dosis, die ein Punktergebnis zustande bringt, das die Hälfte der maximal erzielbaren Punkte ausmachte.
Tryptophanpotemierung
Der Tryptophanpotenzierungstest wurde wie oben beschrieben durchgeführt mit der Abänderung, dass Tryptophan (100 mg/kg; intravenös) an Stelle von 5-Hydroxytryptophan verwendet wurde, und die Mäuse 18 bis 20 h vor dem Testen mit Nialamid (100 mg/kg per os) vorbehandelt wurden.
Inhibierung der 14C-5-HT-Aufnahme in Kaninchenblutplättchen in vitro
Die Methode stellt eine geringe Modifizierung der Methode dar, die von Lingjaerde in «Psychopharmacologia», 17, Seiten 94 bis 99 (1970) beschrieben ist. 2 ml mit Kaninchenblutplättchen angereichertes Plasma, das EDTA als Antikoagulationsmittel enthielt, wurde mit der Testverbindung und 2 ml 0,05M Na-P-Puffer, pH 7,2, 5 min bei 37 C bebrütet. Danach wurde 14C-5-HT (Endkonzentration 120 nM) zugegeben, und die Inkubation bzw. Bebrütung wurde
15 min lang fortgesetzt. Die Inkubation wurde dadurch beendet, dass man die Teströhrchen in ein Eisbad stellte, und die Blutplättchen wurden durch Zentrifugieren (~4000 g; 5 min; 4° C) isoliert. Nach dem Abgiessen wurden die Blutplättchen vorsichtig mit 4 ml eiskalter 5 Kochsalzlösung gewaschen, und es wurde die zurückgebliebene Radioaktivität gemessen. Die Aufnahme bei diesen Testproben wurde in Prozent der Aufnahme in der Kontrollgruppe errechnet und gegen die Konzentration der Testverbindung auf halblogarithmi-schem Wahrscheinlichkeitspapier (probability paper) aufgetragen, io woraus der IC50-Wert bestimmt wurde.
Inhibierung der H 75/12-induzierten Verarmung an 5-HT im Rattenhirn in vivo
Diese wurde anhand einer Modifizierung der von Carlsson und 15 Mitarbeitern entwickelten und in «Europ. J. Pharmacol.» 5, Seiten 357 bis 366 (1969) beschriebenen Methode untersucht. Nach dieser Methode konnte die durch H 75/12 (4-Methyl-a-äthylmetatyramin) verursachte Verarmung an 5-HT durch thymoleptische Drogen verhindert werden, indem die Aufnahme von H 75/12 in 5-HT-Neuro-20 nen inhibiert wurde.
Die Drogen wurden (in Kochsalzlösung; 10 ml/kg) subkutan verabfolgt. Nach 20 min wurde eine intraperitoneale Injektion von H 75/12 (50 mg/kg; 10 ml/kg) verabfolgt. 2 h nach dieser Injektion wurden die Tiere durch einen Schlag auf den Kopf getötet. Das 5-HT 25 im Gehirn wurde fluorimetrisch nach Andén und Magnusson, «Acta Physiol. Scand.» 69, Seiten 87 bis 94 (1967) bestimmt. Die Gehirne von Ratten, welche die Droge plus H 75/12 erhalten hatten, wurden mit denen von Ratten verglichen, die H 75/12 allein oder den Träger-stoff allein erhalten hatten.
30 Es wurden logarithmische Dosisansprechkurven mittels der linearen Regressionsanalyse errechnet, und es wurde die Dosis (ED25) bestimmt, die eine 25%ige Herabsetzung der Verarmung bewirkte.
Inhibierung der 3H-NA-Aufnahme in Mäuse-Atria in vitro
35 Zur Messung der Inhibierung der Aufnahme von 3H-NA in Mäuse-Atria in vitro wurde von einer Modifizierung der von Sachs in «Acta Physiol. Scand. Suppl.», 341, Seiten 1 bis 67 (1970) und von Jonsson und Sachs in «Europ. J. Pharmacol.» 16, Seiten 55 bis 62 (1971) beschriebenen Methode Gebrauch gemacht. Die Atria wurden 40 mit den Drogen 5 min bei 37° C in sauerstoffangereichertem Krebs-Ringer-Phosphatpuffer, pH 7,4 vorinkubiert. Danach wurde 3H-NA (Endkonzentration 10"7 M) zugesetzt, und die Inkubation wurde 15 min lang fortgesetzt. Das extrazelluläre und lose gebundene 3H-NA wurde in isotopfreiem Puffer 10 min lang ausgewaschen. Es 45 wurde die zurückgebliebene Radioaktivität bestimmt, und die Aufnahme wurde als Prozent der Aufnahme in einer Kontrollgruppe berechnet. Die IC5 „-Werte wurden aus logarithmischen Konzentrationsansprechkurven bestimmt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind aus der nachstehenden Tabelle zu so entnehmen, in die auch die Ergebnisse einbezogen sind, die mit den Vergleichssubstanzen Chlorimipramin, Imipramin, Desipramin, Amitriptylin und Nortriptylin, die sämtlich bekannte Thymoleptica darstellen, erhalten wurden.
Kurzbezeichnung
Ri
R2
Tryptophan-potenzierung EDS0 mg/kg i.p.
5-HTP-Poten-
zierung EDS0 mg/kg i.p.
14C-5-HT-Aufnahme IC5Oxl07N
H 75/12-Test ED50 mg/kg
3H-NA-Auf-nahme in vitro IC50 x 109M
Lu 10-199
Cl
Cl
1,6
2,1
0,20
0,53
16000
Lu 9-199
Cl
F
1,9
4,1
0,21
0,18
>10000
Lu 9-269
Cl
CF3
1,6
6,1
1,40
Lu 10-059
Cl
CN
0,8
1,9
0,29
1,40
Lu 10-162
Br
Cl
4,6
5,4
0,22
0,34
49000
Lu 10-132
Br
F
3,4
2,7
0,31
0,65
22000
632 258
6
Kurzbezeichnung r:
r2
Tryptophan-potenzierung EDS0 mg/kg i.p.
5-HTP-Poten-
zierung ED50 mg/kg i.p.
14C-5-HT-Aufnahme IC50 x 107N
H 75/12-Test ED50 mg/kg
3H-NA-Auf-nahme in vitro IC5Oxl09M
Lu 12-007
cf3
Cl
0,8
1,2
Lu 12-012
cf3
f
1,2
2,8
Lu 10-047
cf3
CN
2,3
2,6
0,29
1,1
27000
Lu 10-202
CN
Cl
0,8
0,9
0,17
0,18
23000
Lu 10-171
CN
f
0,9
2,3
0,14
0,27
36000
Lu 10-042
CN
CN
0,4
1,2
0,29
0,31
>10000
Lu 10-196
C2H5CO
Cl
3,4
2,7
0,15
11000
Lu 12-166
f f
1,8
1,3
0,34
0,58
13000
Lu 12-168
f
Cl
7,2
3,1
0,16
0,36
13 000
Chlorimipramin
2,6
3,9
0,77
0,80
270
Imipramin
9,4
13
3,9
7,5
75
Desipramin
>20
>20
34
35
1,4
Amitriptylin
>20
21
5,0
54
130
Nortriptylin
>20
>20
33
14
29

Claims (4)

  1. 632258
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Verfahren zur Herstellung von neuen Phthalanen der allgemeinen Formel I
    (I)
    c<i_(ch2)3.n(ch3)2 ,
    R
    worin jedes der Symbole R1 und R2 ein Halogenatom, eine Trifluor-methylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine R—CO-Gruppe bedeutet, wobei R für einen Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen steht,
    und den Säureadditionssalzen derselben mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III
    mit einem 3-Dimethylaminopropylhalogenid in Gegenwart eines 2o Kondensationsmittels umsetzt, wonach das bei der Umsetzung gebildete l-(4'-Fluorphenyl)-l-(3-dimethylaminopropyl)-5-phthalan-carbonitril als freies Amin oder als ein Säureadditionssalz desselben isoliert wird.
  2. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 25 man l-(4'-Fluorphenyl)-l-(3-dimethylaminopropyl)-5-phthalan-
    carbonitril oder ein Säureadditionssalz davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure herstellt.
  3. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man l-(4'-Fluorphenyl)-l-(3-dimethylaminopropyl)-5-phthalancar-
    30 bonitril herstellt.
  4. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Hydrobromid des l-(4'-Fluorphenyl)-l-(3-dimethylamino-propyl)-5-phthalancarbonitrils herstellt.
    (III) 35
CH357481A 1976-01-14 1981-06-01 Verfahren zur herstellung von neuen phthalanen. CH632258A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1486/76A GB1526331A (en) 1976-01-14 1976-01-14 Phthalanes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH632258A5 true CH632258A5 (de) 1982-09-30

Family

ID=9722860

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH42377A CH626886A5 (de) 1976-01-14 1977-01-13
CH357581A CH632259A5 (de) 1976-01-14 1981-06-01 Verfahren zur herstellung von neuen phthalanen.
CH357481A CH632258A5 (de) 1976-01-14 1981-06-01 Verfahren zur herstellung von neuen phthalanen.

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH42377A CH626886A5 (de) 1976-01-14 1977-01-13
CH357581A CH632259A5 (de) 1976-01-14 1981-06-01 Verfahren zur herstellung von neuen phthalanen.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4136193A (de)
JP (1) JPS52105162A (de)
AT (1) AT359488B (de)
AU (1) AU509445B2 (de)
BE (1) BE850401A (de)
CA (1) CA1094087A (de)
CH (3) CH626886A5 (de)
DE (1) DE2657013C2 (de)
DK (1) DK143275C (de)
ES (1) ES454980A1 (de)
FI (1) FI63754C (de)
FR (1) FR2338271A1 (de)
GB (1) GB1526331A (de)
IE (1) IE44055B1 (de)
NL (2) NL192451C (de)
NO (2) NO147243C (de)
NZ (1) NZ183001A (de)
SE (1) SE429551B (de)
ZA (1) ZA7757B (de)

Families Citing this family (162)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4602035A (en) * 1983-12-07 1986-07-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Antidepressant (3-aryl-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)alkylamines
GB8419963D0 (en) * 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) * 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
ES2145977T3 (es) * 1995-08-16 2000-07-16 Lilly Co Eli Potenciacion de la respuesta de la serotonina.
DK1015416T3 (da) * 1997-07-08 2001-11-05 Lundbeck & Co As H Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram
UA62985C2 (en) * 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
EA002770B1 (ru) 1997-11-11 2002-08-29 Х.Лундбекк А/С Способ получения циталопрама
KR100411505B1 (ko) 1998-10-20 2003-12-18 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 시탈로프람의 제조방법
AR021509A1 (es) * 1998-12-08 2002-07-24 Lundbeck & Co As H Derivados de benzofurano, su preparacion y uso
KR20010081071A (ko) 1998-12-08 2001-08-25 피터슨 존 메이달 벤조푸란 유도체, 그것들의 제조 및 사용
CA2356188C (en) 1998-12-23 2006-05-23 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyanophthalide
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
ATE237604T1 (de) * 1999-04-14 2003-05-15 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von citalopram
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991579A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991486A1 (it) * 1999-07-06 2001-01-06 Vis Farmaceutici S P A Processo per la sintesi di citalopram
AR021155A1 (es) * 1999-07-08 2002-06-12 Lundbeck & Co As H Tratamiento de desordenes neuroticos
ES2229774T3 (es) 1999-10-25 2005-04-16 H. Lundbeck A/S Metodo para la preparacion de citalopram.
DE69920526T2 (de) 1999-10-25 2006-02-23 H. Lundbeck A/S Verfahren zur herstellung von citalopram
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
US6310222B1 (en) * 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
SI1246812T1 (en) * 1999-12-28 2004-08-31 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
HUP0203840A3 (en) * 1999-12-30 2005-02-28 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
IL150561A0 (en) * 2000-01-14 2003-02-12 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of 5-cyanophthalide
US6433196B1 (en) * 2000-02-17 2002-08-13 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate
IES20010143A2 (en) * 2000-02-24 2001-07-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
NL1017415C1 (nl) * 2000-02-24 2001-05-18 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
IES20010157A2 (en) 2000-03-03 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
IES20010206A2 (en) 2000-03-13 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
CN1429219A (zh) * 2000-03-13 2003-07-09 H·隆德贝克有限公司 制备西酞普兰的方法
GB2357762B (en) * 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
CA2402553A1 (en) * 2000-03-13 2001-09-20 H. Lundbeck A/S Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
ATE257832T1 (de) 2000-03-14 2004-01-15 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von citalopram
TR200202168T2 (tr) * 2000-03-16 2002-12-23 H. Lundbeck A/S 5-Siyano-1-(4-Florofenil)-1,3-Dihidroizobenzofuranların preparasyon metodu
AU5702201A (en) * 2000-04-13 2001-10-30 Mayo Foundation Abeta<sub>42</sub> lowering agents
US6977306B2 (en) 2000-05-02 2005-12-20 Sumitomo Chemical Company, Limited Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof
AR032455A1 (es) * 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
KR100821912B1 (ko) * 2000-05-12 2008-04-16 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 시탈로프람의 제조 방법
AU2001272368A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-21 H. Lundbeck, A/S Method for the preparation of citalopram
NZ523720A (en) * 2000-07-21 2004-07-30 H Novel compounds and their use as glycine transport inhibitors
IS6021A (is) 2000-08-10 2001-10-20 H. Lundbeck A/S Lyfjasamsetningar sem innihalda sítalópram
FI20011621A (fi) * 2000-08-18 2002-02-19 Lundbeck & Co As H Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi
US20030109577A1 (en) * 2000-10-27 2003-06-12 Ken Liljegren Pharmaceutical composition containing citalopram
US20030232881A1 (en) * 2000-10-27 2003-12-18 H. Lundbeck A/S Crystals of pharmaceutically acceptable salts of citalopram, methods of crystallization, and pharmaceutical compositions comprising them
IT1319686B1 (it) * 2000-12-12 2003-10-23 C D Farmasint S R L Procedimento di preparazione di citalopram.
EA003581B1 (ru) * 2000-12-22 2003-06-26 Х.Лундбекк А/С Способ получения чистого циталопрама
EA003459B1 (ru) * 2000-12-28 2003-06-26 Х.Лундбекк А/С Способ получения чистого циталопрама
DE10164725B4 (de) * 2000-12-28 2004-08-26 H. Lundbeck A/S Verfahren zur Herstellung von gereinigtem Citalopram
DE10112828C1 (de) * 2000-12-28 2002-11-21 Lundbeck & Co As H Verfahren zur Herstellung von Citalopram
AU2001100195B4 (en) * 2001-01-05 2001-12-20 H Lundbeck As Pharmaceutical composition containing citalopram.
CA2435925A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Orion Corporation Fermion Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile
EP1368330A1 (de) * 2001-02-22 2003-12-10 Natco Pharma Limited Prozess zur herstellung von citalopram
GB0105627D0 (en) * 2001-03-07 2001-04-25 Cipla Ltd Preparation of phthalanes
JP2005500256A (ja) * 2001-03-09 2005-01-06 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド シタロプラム製造方法
EA200301195A1 (ru) * 2001-05-01 2004-04-29 Х. Лундбекк А/С Применение энантиомерно чистого эсциталопрама
BG65271B1 (bg) * 2001-06-18 2007-11-30 H. Lundbeck A/S Метод за получаване на циталопрам
AR034759A1 (es) * 2001-07-13 2004-03-17 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de escitalopram
IN192057B (de) * 2001-07-19 2004-02-14 Ranbaxy Lab Ltd
EA006213B1 (ru) * 2001-07-31 2005-10-27 Х. Лундбекк А/С Кристаллическая композиция, содержащая эсциталопрам
EP1288211A1 (de) * 2001-08-28 2003-03-05 Sekhsaria Chemicals Ltd. Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Citalopram-Hydrobromid aus 5-Bromphthalid
US6967259B2 (en) * 2001-09-24 2005-11-22 Pharmachem Technologies Limited Process for the preparation of Citalopram intermediate
ES2666188T3 (es) * 2001-10-12 2018-05-03 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Antagonistas del v1a de vasopresina beta-lactámicos
IN192863B (de) * 2001-11-13 2004-05-22 Ranbaxy Lab Ltd
IS7239A (is) * 2001-12-14 2004-04-29 H. Lundbeck A/S Aðferð til framleiðslu á essítalóprami
US7148364B2 (en) * 2002-01-07 2006-12-12 Sun Pharmaceutical Industries Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile
GB0204607D0 (en) * 2002-02-27 2002-04-10 Matrix Lab Ltd Process
GB2385848A (en) * 2002-02-27 2003-09-03 Cipla Ltd Citalopram salts
GB2387596B (en) * 2002-02-27 2004-02-11 Matrix Lab Ltd Process
EP1346989A1 (de) * 2002-03-21 2003-09-24 Jubilant Organosys Limited Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Citalopram und Citalopram Hydrobromid
EP1496044B1 (de) * 2002-03-27 2010-11-03 Bando Chemical Industries, Ltd. Neues 1,3,5-tris(arylamino)benzol
CA2381341A1 (en) * 2002-04-09 2003-10-09 Torcan Chemical Ltd. Process and intermediates for preparing escitalopram
FI20021421A0 (fi) * 2002-07-30 2002-07-30 Orion Corp Fermion Valmistusmenetelmä
TWI306846B (en) * 2002-08-12 2009-03-01 Lundbeck & Co As H Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram
WO2004016602A1 (en) * 2002-08-14 2004-02-26 Natco Pharma Limited Process for the preparation of high purity citalopram and its pharmaceutically acceptable salts
GB2385051B (en) * 2002-08-29 2003-12-24 Max India Ltd Improved process for the preparation of 5-substituted-1 (4-fluorophenyl)-1,3-dihydro isobenzofurans
US6812355B2 (en) 2002-10-22 2004-11-02 Sekhsaria Chemicals Limited Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide
US20050137255A1 (en) * 2002-12-23 2005-06-23 H. Lundbeck A/S Crystalline escitalopram hydrobromide and methods for preparing the same
PT1578738E (pt) * 2002-12-23 2008-04-11 Lundbeck & Co As H Bromidrato de escitalopram e um método para a sua preparação
WO2004065375A1 (en) * 2003-01-17 2004-08-05 Natco Pharma Limited Processes for the preparation of escitalopram and its precursor
WO2004071431A2 (en) * 2003-02-05 2004-08-26 Myriad Genetics, Inc. Method and composition for treating neurodegenerative disorders
ITMI20030479A1 (it) * 2003-03-13 2004-09-14 Adorkem Technology S P A Procedimento per la preparazione di un ciano-isobenzofurano.
EP1486492A3 (de) * 2003-06-10 2005-02-23 Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. Ein Verfahren zur Hydrogenolyse von [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran
AU2004311577A1 (en) * 2003-07-11 2005-07-21 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical methods, dosing regimes and dosage forms for the treatment of Alzheimer's disease
GB0317475D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Meditab Specialities Pvt Ltd Product
ITFI20030202A1 (it) * 2003-07-28 2005-01-29 Synteco Spa Processo per la preparazione di derivati del
ATE420881T1 (de) * 2003-09-17 2009-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv Kondensierte heterocyclische verbindungen als modulatoren des serotoninrezeptors
WO2005042473A1 (en) * 2003-10-28 2005-05-12 Wockhardt Limited Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide
EP1506963B1 (de) * 2003-10-28 2005-04-13 Adorkem Technology SpA Verfahren zur Herstellung von Citalopram
US20050143350A1 (en) * 2003-11-19 2005-06-30 Seed John C. Combination drug therapy to treat obesity
CA2547639A1 (en) * 2003-12-02 2005-06-16 B&B Beheer Nv Use of d4 and 5-ht2a antagonists, inverse agonists or partial agonists
EP1691811B1 (de) 2003-12-11 2014-07-23 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Kombination aus einem sedativum und einem neurotransmitter-modulator und verfahren zur verbesserung der schlafqualität und zur behandlung von depression
CN100569765C (zh) * 2003-12-19 2009-12-16 杭州民生药业集团有限公司 西酞普兰中间体晶体碱
TWI339651B (en) * 2004-02-12 2011-04-01 Lundbeck & Co As H Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram
US20080119662A1 (en) * 2004-02-16 2008-05-22 Jubilant Organosys Limted One Spot Synthesis of Citalopram from 5-Cyanophthalide
US20050196453A1 (en) * 2004-03-05 2005-09-08 H. Lundbeck A/S Crystalline composition containing escitalopram
ITMI20040717A1 (it) * 2004-04-09 2004-07-09 Adorkem Technology Spa Procedimento chemo-enzimatico per la preparazione dell'escitalopram
WO2006001877A2 (en) * 2004-04-13 2006-01-05 Myriad Genetics, Inc. Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen
EP1737473A4 (de) * 2004-04-19 2009-08-26 Noven Therapeutics Llc Lithium-kombinationen und relevante verwendungen
US20050252144A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-17 Macdonald Robert A Veneers for walls, retaining walls and the like
BRPI0514303A (pt) * 2004-08-11 2008-06-10 Myriad Genetics Inc composição farmacêutica e método para tratar distúrbios neurodegenerativos
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
US7989645B2 (en) * 2004-08-23 2011-08-02 Sun Pharma Global Fze Process for preparation of citalopram and enantiomers
WO2006021971A2 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Sun Pharmaceutical Industries Limited 'process for preparation of citalopram and enantiomers'
EP1868434A4 (de) 2005-03-22 2011-10-26 Azevan Pharmaceuticals Inc Beta-lactamylalkansäuren zur behandlung von prämenstruellen störungen
WO2006103550A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of citalopram and its intermediate 5-aminophthalide
TW200716583A (en) * 2005-04-22 2007-05-01 Wyeth Corp Crystal forms of {[(2R)-7-(2,6-dichlorophenyl)-5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl]methyl}amine hydrochloride
AR056980A1 (es) 2005-04-22 2007-11-07 Wyeth Corp Derivados de dihidrobenzofurano, composiciones farmaceuticas, y uso de los mismos
WO2006116151A1 (en) 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Benzofuranyl alkanamine derivatives and uses thereof as 5-ht2c agonists
AU2006239942A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Dihydrobenzofuran derivatives and uses thereof
US7834201B2 (en) 2005-06-22 2010-11-16 H. Lundbeck A/S Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
TWI358407B (en) 2005-06-22 2012-02-21 Lundbeck & Co As H Crystalline base of escitalopram and orodispersibl
CA2614289A1 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Braincells, Inc. Methods for identifying agents and conditions that modulate neurogenesis
US20070015832A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-18 Myriad Genetics, Incorporated Methods of treating overactive bladder and urinary incontinence
KR101523776B1 (ko) 2005-07-19 2015-05-28 아제반 파마슈티칼스, 인코퍼레이티드 베타-락타민 페닐알라닌, 시스테인 그리고 세린 바소프레신길항물질
CA2615063A1 (en) * 2005-07-22 2007-02-01 Myriad Genetics, Inc. High drug load formulations and dosage forms
US7598255B2 (en) * 2005-08-04 2009-10-06 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
EP1951726A2 (de) * 2005-11-14 2008-08-06 H.Lundbeck A/S Verfahren zur herstellung von escitalopram
GB0601286D0 (en) 2006-01-23 2006-03-01 Sandoz Ag Asymmetric synthesis
FR2912057B1 (fr) * 2007-02-07 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Composition pharmaceutique contenant en association le saredutant et un inhibiteur selectif de la recapture de la serotonine ou un inhibiteur de la recapture de la serotonine/norepinephrine
WO2007104035A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US20100216734A1 (en) * 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
CN101410112A (zh) * 2006-03-24 2009-04-15 惠氏公司 治疗抑郁症的新治疗组合
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
US20100009983A1 (en) * 2006-05-09 2010-01-14 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7858611B2 (en) * 2006-05-09 2010-12-28 Braincells Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20080033045A1 (en) * 2006-07-07 2008-02-07 Myriad Genetics, Incorporated Treatment of psychiatric disorders
TW200817003A (en) * 2006-07-31 2008-04-16 Sanofi Aventis Pharmaceutical composition comprising, in combination, saredutant and a selective serotonin peuptake inhibitor or a serotonin/norepinephrine reuptake inhibitor
WO2008059514A2 (en) * 2006-07-31 2008-05-22 Cadila Healthcare Limited Process for preparing escitalopram
EP2068872A1 (de) * 2006-09-08 2009-06-17 Braincells, Inc. Kombinationen mit einem 4-acylaminopyridin-derivat
US20100016274A1 (en) * 2006-09-14 2010-01-21 Koppel Gary A Beta-lactam cannabinoid receptor modulators
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
AU2007299920A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Braincells, Inc. PPAR Mediated Modulation of Neurogenesis
JP4927497B2 (ja) * 2006-10-25 2012-05-09 株式会社シスコ 無湿乾燥用ホッパー装置
CN100457747C (zh) * 2006-11-21 2009-02-04 浙江大学 抗抑郁药西酞普兰关键中间体5-氰基苯酞的制备工艺
US20080167363A1 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 Braincells, Inc Modulation of Neurogenesis By Melatoninergic Agents
EP2125017A2 (de) * 2007-01-11 2009-12-02 Braincells, Inc. Neurogenese-modulation durch verwendung von modafinil
DK1988086T4 (en) * 2007-04-23 2015-03-02 Synthon Bv Method of dissolving citalopram via its (S) -riched citalopram tartrate compound
EP2155710A2 (de) * 2007-05-18 2010-02-24 Cipla Limited Verfahren zur herstellung von escitalopram über desmethylcitalopram, optische auftrennung und methylierung des s-isomers
US20080312318A1 (en) * 2007-06-14 2008-12-18 Protia, Llc Deuterium-enriched escitalopram
EP2017271A1 (de) 2007-07-06 2009-01-21 Aurobindo Pharma Limited Verfahren zur Herstellung von Escitalopram
US8022232B2 (en) * 2007-09-11 2011-09-20 H. Lundbeck A/S Method for manufacture of escitalopram
KR101103118B1 (ko) * 2007-11-02 2012-01-04 동아제약주식회사 신규한 1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 유도체 화합물 및 이를 함유하는 조루증 치료용 약학조성물
WO2009128058A1 (en) 2008-04-18 2009-10-22 UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al Psycho-pharmaceuticals
EP2116231A1 (de) 2008-05-07 2009-11-11 Hexal Ag Granulat mit Escitalopramoxalat
US20100087664A1 (en) * 2008-10-07 2010-04-08 Ravindra Vedantham Preparation of citalopram and salts thereof
GR20080100696A (el) 2008-10-23 2010-05-13 Genepharm �.�. Φαρμακοτεχνικη μορφη με βελτιωμενη γευση του φαρμακευτικα αποδεκτου αλατος εσιταλοπραμης
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
DK2491038T3 (da) 2009-10-23 2016-07-18 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituerede octahydropyrrolo [3,4-c]pyrroler som orexin receptormodulatorer
PL2587919T3 (pl) 2010-07-01 2018-05-30 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Sposoby leczenia zespołu stresu pourazowego
WO2013100870A1 (en) 2011-12-02 2013-07-04 Mahmut Bilgic New antipsychotic compositions
WO2013081567A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Mahmut Bilgic Effervescent antipsychotic formulations
WO2013110313A1 (en) * 2012-01-23 2013-08-01 H. Lundbeck A/S Selective allosteric modulators of the serotonin transporter
NZ724718A (en) 2014-03-28 2023-04-28 Azevan Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for treating neurodegenerative diseases
CA3016706A1 (en) * 2016-03-10 2017-09-14 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of treating depression using orexin-2 receptor antagonists
CA3075759A1 (en) 2017-09-15 2019-03-21 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating brain injury
WO2021016112A2 (en) 2019-07-19 2021-01-28 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens
US11806334B1 (en) 2023-01-12 2023-11-07 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143703A (de) * 1965-03-18

Also Published As

Publication number Publication date
DK143275B (da) 1981-08-03
SE7614201L (sv) 1977-07-15
NL192451C (nl) 1997-08-04
NO1996001I1 (no) 1996-01-05
NO147243C (no) 1983-03-02
DK13177A (da) 1977-07-15
FI63754C (fi) 1983-08-10
ATA947276A (de) 1980-04-15
JPS6135986B2 (de) 1986-08-15
NL970031I2 (nl) 1997-10-01
DE2657013A1 (de) 1977-07-28
NO147243B (no) 1982-11-22
FR2338271A1 (fr) 1977-08-12
AU2107377A (en) 1978-07-13
FR2338271B1 (de) 1982-11-05
CH632259A5 (de) 1982-09-30
DE2657013C2 (de) 1985-11-14
AT359488B (de) 1980-11-10
FI63754B (fi) 1983-04-29
CH626886A5 (de) 1981-12-15
CA1094087A (en) 1981-01-20
BE850401A (fr) 1977-07-14
NL7700244A (nl) 1977-07-18
GB1526331A (en) 1978-09-27
NZ183001A (en) 1978-06-02
ES454980A1 (es) 1978-04-01
ZA7757B (en) 1977-11-30
IE44055L (en) 1977-07-14
FI770073A (de) 1977-07-15
JPS52105162A (en) 1977-09-03
IE44055B1 (en) 1981-07-29
SE429551B (sv) 1983-09-12
AU509445B2 (en) 1980-05-15
DK143275C (da) 1982-01-18
NO770109L (no) 1977-07-15
US4136193A (en) 1979-01-23
NL192451B (nl) 1997-04-01
NL970031I1 (nl) 1997-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH632258A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen phthalanen.
DE3047142C2 (de) Basische 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptyläther, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel
DE1543715A1 (de) Verfahren zur Herstellung von basischen Derivaten von Phthalanen und Isochromanen
DE1643262C3 (de) i-Phenoxy^-hydroxy-S-alklyaminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2500110A1 (de) 3-aryloxy-3-phenylpropylamine und verfahren zu ihrer herstellung
DE3586411T2 (de) Dopamin-antagoniste.
DE3204960A1 (de) Corynanthein-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DD146186A5 (de) Verfahren zur herstellung einer 4a,9b-hexahydro-ypsilon-verbindung
DE1807218A1 (de) Oxotremorin-Antagonisten und Verfahren zu deren Herstellung
DE2451474A1 (de) Neue phenylpropenylaminderivate
DE2507429C2 (de) Aminosäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2638850C2 (de) 2-Amino-N&amp;uarr;1&amp;uarr;-(1-phenyl-2-methyl-2-propyl)-propionsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2522218C3 (de) Zusammensetzung für die Human- oder Veterinärmedizin, Methylaminderivate und Verfahren zu deren Herstellung
DE1915230A1 (de) Hydroxyphenylalkylaminderivate und Verfahren zu deren Herstellung
CH637132A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer piperidylidenderivate von benzoxanthenen, -thioxanthenen und -dibenzoxepinen.
AT360001B (de) Verfahren zur herstellung von neuen phthalan- -derivaten und ihren pharmazeutisch ver- traeglichen saeureadditionssalzen
DE2621535A1 (de) Phenyl-piperidinderivate und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
DE1922280C3 (de) l-Methyl-5-(3&#39;-dimethylaminopropyliden)-5Hdibenzo [a,d] -cyelohepten-N- oxid und dessen Säureadditionssalze, sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Präparate
AT360002B (de) Verfahren zur herstellung von neuen phthalan- -derivaten und ihren pharmazeutisch ver- traeglichen saeureadditionssalzen
DE2751905C2 (de)
DE68905799T2 (de) (+)1-[(3,4,5-Trimethoxy)benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-n-propylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Verwendung.
DE2738131A1 (de) Aminoketone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE3640829A1 (de) Neue 1-aryloxy-3-amino-2-propanole, ihre herstellung und verwendung
DE2638849A1 (de) Aminosaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2360027A1 (de) Spiroverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
PFA Name/firm changed

Owner name: H. LUNDBECK A/S

PUE Assignment

Owner name: H. LUNDBECK & CO., A/S

PL Patent ceased