NO147243B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive ftalanderivater. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremganqsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive ftalaner med den følgende generelle formel:

hvori R<1> og R<2> hver representerer halogen, en trifluormetyl-gruppe, en cyano-gruppe eller R-CO-, hvori R er en alkylrest med fra 1-4 C-atomer samt syreaddisjons-salter derav med farmasbytisk fordragelige syrer.

I mange år ble depresjoner antatt å henge sammen med nedsatt aktivitet av sentrale adrenergiske prosesser, og den anti-depressive aktivitet av imipramin-lignende droger ble for-modet å stamme fra en inhibering av noradrenalin-gjenopptaket. Fblgelig ble anstrengelsene rettet mot å finne droger som

forsterket noradrenalin ved å forhindre gjanopptak. Blandt

ftalanene som er beskrevet i norsk patent nr.. 118709 og 118710 ble det funnet at den sterkeste forbindelsen med en noradrenalin-potensierende virkning var et ftalan med metylgrupper i 3-stilling i ringstrukturen, ingen substituenter i fenylringen, en usubstituert fenylring i I-stilling og en monometylamino-propyl-gruppe knyttet til 1-stillingen. D.v.s. at bare for-

bindelser med to metylgrupper i 3-stilling ble funnet å være meget sterke potentiatorer for noradrenalin;

P.V. Petersen et al.; Acta pharmacol. et toxicol. 1966, Vol.

24, pg. 121.

På basis av nylige fremskritt i farmakologi og biokjemi av antidepressanter og depresjoner, anga Carlsson et al. "Effeet of antidepressant drugs on the depletion of intraneuronal brain 5-hydroxytryptamine stores caused by 4-methyl-a-ethyl-meta-tyramine": Europ.J.Pharmacol.1969, 5, 357-366, at blokkering av 5-hydroksytryptamin-gjenopptaket er involvert i den stemnings-hevende virkning av tricykliske antidepressanter, mens blokk-

ering av noradrenalin-gjenopptak frembringer initiativ hos de nedtrykte pasienter. Også Lapin & Oxenkrug "Intensification of the central serotoninergic processes as a possible determinant of the thymoleptic effeet": Lancet 1969, 1, 132-136, angir at den stemnirigsforhdyende virkningen av monoaminoksydase-

inhibitorer og elektroconvulsiv terapi henger sammen med en intensivering av serotoninergiske prosesser i hjernen.

Det er nå overraskende funnet at ftalanene med formel I samt

deres syreaddisjons-salter med farmasoytisk fordragelige syrer har sterke potensierende virkninger på trypthofan og 5-hydroksy-trypthofan som vist i pålitelig standard-forsok in vivo og forsøks-dyr og også in vitro. På samme tid har forbindelsene praktisk talt ingen potensierende virkning på noradrenalin eller adrenalin. 1 2 Forbindelsen med formel I, hvori minst en av substituentene R og R er en cyano-gruppe eller R-CO-, er nye forbindelser, mens andre forbindelser er bredt krevet i norsk patent nr. 118709 og 118710 uten at de forut er blitt fremstilt eller foreslått.

Forbindelsen med formel I og de ikke-toksiske syreaddisjonssalter derav kan administreres både oralt og parenteralt, f.eks. i form av tabletter, kapsler, pulvere, sirup eller losninger for inj eksjon.

Fremgangsmåtene for fremstillingen av ftalanene med formel I kan være faglige velkjente metoder for fremstilling av lignende f talaner som de metoder som er beskrevet i norsk patent 1187u<y> og 118710 eller enhver åpenbar kjemisk ekvivalent til disse fremgangsmåtene.

Ifølae oppfinnelsen fremstilles forbindelsene med formel I

ved at man

a) .omsetter en forbindelse med den følgende formel:

hvor X og Y hver representerer halogen eller en trifluor-metylgruppe med et dehydratiserende middel, og i tilfellet hvor X og Y begge representerer brom, om ønsket, å omsette forbindelsen med formel I med Cu(I)-cyanid i et inert organisk løsningsmiddel for å erholde en forbindelse med formel I, hvor R 1 og R 2 hver eller begge er en cyanogrupr:>e; eller

b) omsetter en forbindelse med den generelle formel

1 2 hvor R og R er som ovenfor angitt, med et 3-dimetylaminopropylhalogenid i nærvær av et kondensasjonsmiddel, eller c) omsetter en forbindelse med den generelle formel:

hvori X"*" og Y''" hver representerer halogen, en trifluormetyl- ;gruppe eller cyanogruppe, minst en av X"*" og Y^ representerer en cyanogruppe, med et alkylmagnesiumhalogenid med formel RMgHal hvori R er som forut angitt, hydrolysere Grignardkomplekset som er dannet ved reaksjonen for å erholde en for-1 2

bindelse med formel I hvori minst en av R og R er R-CO-, hvoretter forbindelsen med formel I isoleres som det frie amin eller et syreaddisjonssalt derav med en farmasøytisk for-

dragelig syre.

Dehydratiseringen ifølge a) utfores ved hjelp av midler som vanligvis brukes for dehydratiserings-formål, f.eks. konsentrert saltsyre eventuelt blandet med iseddik, en fosforsyre, et hydrogenhalogenid, f.eks. hydrogenklorid i et inert organisk løsningsmiddel som kloroform, benzen, toluen eller lignende. Det er foretrukket å bruke svake til middels sterke syre-dehydratiseringsmidler og å unngå meget sterke dehydratiseringsmidler som konsentrert svovelsyre, da ellers dehydreringen av forbindelsen formel II kan fore til uonskede derivater som beskrevet i britisk patent nr. 939.856.

Syreaddisjons-salterie av forbindelsene med formel I er fortrinnsvis salter av farmakologisk fordragelige ikke-toksiske syrer som mineralsyrer, f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, fosforsyre, svovelsyre og lignende, og organiske syrer som eddiksyre, vinsyre, malinsyre, sitronsyre, oksalsyre, benzosyre, metansulfonsyre, embonsyre og liknende.

Dihydroksy-utgangsforbindelsene med formel II kan enkelt fremstilles ved å omsette en forbindelse med den følgende formel:

hvori X er som ovenfor angitt med en Grignard-forbindelse med den folgende formel: hvori Y er som ovenfor angitt, og hydrolysere reaksjonsblandingen med en sur lbsning, isolere den dannede forbindelsen med den generelle formel:

og omsette denne forbindelsen med et N-jN-dimetyl-propyl-magnesium-halogenid i en eter som dietyleter eller tetrahydrofuran og isolere den dannede dihydroksy-forbindelsen med formel II.

Reaksjonen b) utføres fortrinnsvis i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel.

Grignard-reaksjonen c) utføres på vanlig måte i et inert organisk løsningsmiddel som dietyleter eller tetrahydrofuran.

De følgende eksempler er gitt for å illustrere oppfinnelsen og skal ikke betraktes som begrensende.

Eksempel 1 1-(4'-klorfenyl)-1-(3-dimetylaminopropyl)-5-bromftalan og oksalat derav.

Utgangsmaterialet, (4-brom-2- (hydroksymetyl ).f enyl) - (4-klorfenyl)

- (3-dimetylaminopropyl)metanol ble fremstilt på folgende måte:

En Grignard-losning fremstilt fra 220 g (1,15 mol) av p-klor-brombenzen og 29 g magnesiumspon (1,2 mol) i 1500 ml torr eter ble satt dråpevis i lopet av 1 time til en suspensjon av 213 g 5-bromftalid (1 mol) i 1500 ml tort tetrahydrofuran. Temperaturen fikk ikke stige over 10°C.Etter at tilsetningen var ferdig, ble reaksjonsblandingen rort 3 timer ved romtemperatur. Blandingen ble så helt i 2 liter isvann og 100 ml mettet vandig ammoniumklorid ble tilsatt. Eterfasen ble separert og vann-tetrahydrofuranfasen ekstrahert en gang med 500 ml eter. Eterfasen ble vasket med vann, tbrket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum og ga 320 g 2-hydroksymetyl-4-brom-4'-klor-benzofenon i form av en gul olje som ikke ble renset videre, men brukt direkte i neste trinn.

De 320 g olje ble opplost i 200 ml tort tetrahydrofuran og tilsatt dråpevis til et stort overskudd N,N-dimetylaminopro-pylmagnesiumklorid i tetrahydrofuran under forsiktig tilbakelbp. Etter at tilsetningen var ferdig, ble blandingen kokt ved tilbakelop natten over. Reaksjonsblandingen ble så helt i 5 1 isvann og 200 ml mettet vandig ammoniumkloridlosning ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med totalt 2500 ml eter. Eterfasen ble så ekstrahert med 20% vandig eddiksyre til sur reaksjon, hvorpå eddiksyrelosningen ble <jjort alkalisk med 10 N natriumhydroksydlosning. Etter avkjbling ble oljen som utskiltes ekstrahert to ganger med 500 ml eter. De kombinerte eterektraktene ble tbrket over vannfritt kaliumkarbonat, behandlet med aktivt kull og inndampet i vakuum. Den tilbake-værende oljen består av noe uren (4-brom-2-(hydroksymetyl)fenyl)-(4-klorfenyl)-(3-dimetylaminopropyl)metanol som ble brukt i

det neste trinn uten videss rensn ing. Utbytte: 219 g.

De 218 g olje fra det foregående trinn ble oppvarmet i 3 timer på et dampbad med 1800 ml 60% vandig fosforsyre under kraftig rbring. Reaksjonsblandingen ble noytralisert med mettet vandig ammoniakk under kontinuerlig tilsetning av is. Reaksjonsblandingen ble så ekstrahert med 1500 ml eter, eterfasen adskilt, tbrket over vannfritt kaliumkarbonat, behandlet med aktivt kull og inndampet i vakuum. Resten ble destillert i vakuum og ga 105 g 1-(4'-klorfenyl)-1-(3-dimetylaminopropyl)-5-brom-ftalan som en olje som kokte ved 188 - 190°C/0,1 mm Hg.

Det tilsvarende oksalatet ble fremstilt på vanlig måte fra etanol og smelter ved 178 - 180°C.På lignende måte ble de fblgende forbindelser med -formel I fremstilt fra de tilsvarende forbindelser med formel II: 1-(4'-fluorfenyl)-1-(3-dimetylaminopropyl)-5-bromftalan, kokepunkt 174°C/0,1 mm Hg, det tilsvarende oksalat smelter ved 148 - 150°C, 1-(4'-klorfenyl)-1- (3-dimetylaminopropyl)-5-klor-ftalan, oksalatet derav som smelter ved 180 - 182°C og hydrobromidet derav som smelter ved 136 - 142°C.

1-(4'-bromfenyl)-1-(3-dimetylaminopropyl)-5-klorftalan$ kokepunkt 185°C/0,08 mm Hg. 1-(4<1->fluorfenyl)-1-(3-dimetylaminopropyl)-5-klorf talan ^ kokepunkt 160 - 164°C/0,05 mm Hg, hvis oksalat smelter ved 152 - 155°C, og hvis hydroklorid smelter ved 168 - 171°C.

1-(4<1->klorfenyl)-1-(3-dimetylaminopropyl)-5-trifluormetyl-ftalan og dets oksalat som smelter ved 184 - 186°C.

1-(4'-bromfenyl)-1- (3-dimetylaminopropyl)-5-trifluormetyl-ftalan} kokepunkt 162°C/0,2 mm Hg og dets oksalat som smelter ved 190 - 193°C.

1-(4'-fluorfenyl)-1-(3-dimetylaminopropyl)-5-trifluormetyl-ftalan, hvis oksalat smelter ved 141 - 147°C, og hvis hydroklorid smelter ved 159 - 161°C.

1- (4 ' -f luorf enyl) -1- (3-dimetylaminopropyl) -5-f luorf talan;. kokepunkt 140°C/0,02 mm Hg,, og dets hydroklorid som smelter ved 172 - 174°C.

1- (4'-klorfenyl)-1- (3-dimetylaminopropyl)-5-fluorftalan; kokepunkt 161°C/0,02 mm Hg, og dets oksalat som smelter ved 155 - 157°C.

Eksempel 2 1-(4'-klorfenyl)-1-(3-dimetylaminopropyl)-5-ftalankarbonitril og dets hydrobromid.

105 g 1-(4<1->klorfenyl)-1-(3-dimetylaminopropyl)-5-bromftalan og 28 g Cu (I)-cyanid ble kokt ved tilbakelop i 4 timer i 75 ml dimetylformamid. Mens reaksjonsblandingen enda var varm, ble den helt i en losning av 55 ml etylendiamin i 165 ml vann. Blandingen ble ristet kraftig og den blåfargede vandige fasen ble dekantert fra den oljeaktige base. Den vandige fasen ble ekstrahert én gang med 200 ml benzen og benzenfasen satt til oljefasen. Den samlede organiske fasen ble vasket med 10% vandig natriumcyanidlosning og vann, torket over vannfritt natriumsulfat, behandlet med aktivt kull og inndampet. Den resulterende oljen ble opplost i eter og ekstrahert med 20% vandig eddiksyre. Eddiksyrelbsningen ble gjort alkalisk med 10 N vandig natriumhydroksydlosning og ekstrahert med eter. Eterfasen ble fraskilt, torket over jzannfritt kaliumkarbonat, behandlet med aktivt kull og inndampet i vakuum.. Utbytte: 76 g 1-(4'-klorfenyl)-1-(3-dimetylaminopropyl)-5-ftalankarbo-nitril. Hydrobromidet ble fremstilt på konvensjonell måte og krystalliserer fra isopropylalkohol og smelter ved 148 - 150°C.

På tilsvarende måte ble fremstilt: 1- (4'-fluorfenyl)-1- (3-dimetylaminopropyl)-5-ftalankarbonitril; kokepunkt 175°C/0,03 mm Hg, hvis oksalat smelter ved 164 - 166°C, og hvis hydrobromid smelter ved 182 - 183°C.

1-(4'-cyanofenyl)-1- (3-dimetylaminopropyl)-5-ftalankarbonitri 1 og hydrokloridet derav som smelter ved 167 - 169°C.

1-(4'-cyanofenyl)-1-(3-dimetylaminopropyl)-5-klorftalan og oksalatet derav som smelter ved 187 - 191°C.

1-(4<1->cyanofenyl)-1-(3-dimetylaminopropyl)-5-trifluormetyl-ftalan og oksalatet derav som smelter ved 189 - 192°C.

Eksempel 3 1- (4'-fluorfenyl)-1-(3-dimetylaminopropyl)-5-ftalankarbonitril og oksalatet derav.

Utgangsmaterialet, 1-(4<1->fluorfenyl)-5-cyanoftalan,ble fremstilt på folgende måte:

300 g 4-brom-4'-fluor-2-(hydroksymetyl)benzofenon ble opplost

i 750 ml eter og satt dråpevis til en suspensjon av 25 g litium-aluminiumhydrid i 900 ml eter med sådan hastighet at blandingen kokte svakt ved tilbakelbp. Blandingen ble så kokt ved tilbakelbp i 2 timer, hvoretter den ble hydrolysert med vann. Eterfasen ble dekantert fra de utfelte metallsalter som ble vasket to ganger med eter. De samlede eterfåsene ble tbrket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Utbytte: 305 g urent (4-brom-2-(hydroksymetyl)fenyl)-(4-fluorfenyl)-metanol i form av en olje som ble brukt direkte i neste trinn.

De 305 g olje ble oppvarmet i 3 timer på et dampbad i 2400 ml 60% vandig fosforsyre under kraftig rbring. Blandingen ble helt i 2 1 isvann og ekstrahert med eter. Eterfasen ble vasket i den nbytrale reaksjon med vann og tbrket over vannfritt mag-nesiumsulf at, behandlet med aktivt kull og inndampet i vakuum. Resten (256 g) ble destillert i vakuum og 177 g l-(4'-fluor-fenyl)-5-bromftalan ble erholdt som kokte ved 170 - 175°C/

1 mm Hg som en gul olje.

177 g 1-(4'-fluorfenyl)-5-bromftalan og 62,5 g Cu (I)-cyanid ble kokt ved tilbakelbp 4 timer i 200 dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble helt i en losning av 120 g natriumcyanid i 600 ml vann. Blandingen ble rbrt i 10 min. og avkjblt. Krystallene som ble utskilt ble frafiltrert, og filtratet ble ekstrahert én gang med 200 ml benzen. Krystallene ble opplost

i 200 ml benzen og de kombinerte benzenfasene ekstrahert med 10% vandig natriumcyanidlbsning og vann, torket over vandig magnesiumsulfat, behandlet med aktivt kull og inndampet i vakuum. Etter kjoling krystalliserer 1-(4'-fluorfenyl)-5-ftalankarbo-nitril; petroleter ble tilsatt og krystallene frafiltrert. Utbytte: 122 g som smeltet ved 87 - 90 C. Etter omkrystallisa-sjon fra eter-petroleter (1:1) ble det erholdt 96 g som smeltet ved 95 - 97°C. 21 g natriumhydrid (50% i mineralolje) ble opplost i en nitro-genatmosfære i 900 ml dimetylsulfoksyd ved 60 - 70°C. Til den resulterende natriummetylsulfinylmetidlbsningen ble under kjoling dråpevis tilsatt 96 g 1-(4'-fluorfenyl)-5-ftalankarboni-tril opplost i 15 0 ml dimetylsulfoksyd. Reaksjonstemperaturen ble holdt på 25°C. Da tilsetningen var avsluttet, ble blandingen rbrt 10 min. ved romtemperatur. Derpå ble 53 g 3-dimetylaminopropylklorid i 25 ml dimetylsulfoksyd raskt tilsatt, og reaksjonsblandingen ble varmet til 40°C og holdt der i 50 min.. Blandingen ble så helt i isvann og ekstrahert med eter. Eterfasen ble ekstrahert med 20% vandig eddiksyre. Eddiksyrelbsningen ble gjort alkalisk med 10 N natriumhydroksydlbsning og ekstrahert med eter, som ble vasket flere ganger med vann. Eterfasen ble adskilt, tbrket over vannfritt kaliumkarbonat, behandlet med aktivt kull og inndampet i vakuum. Resten var en olje (80 g) som ble destillert i vakuum og ga 56 g l-(4'-fluorfenyl)-1-(3-dimetylaminopropyl)-5-ftalankarbonitril som kokte ved 175 - 181°C/0,03 mm Hg.

Det tilsvarende oksalatet ble oppnådd på konvensjonell måte

fra etanol og smeltet ved 163 - 166°C. Hydrobromidet smelter ved 182 - 183°C.

På tilsvarende måte ble fremstilt: 1-(4'-klorfenyl)-1-(3-dimetylaminopropyl)-5-propionylftalan og oksalatet derav, som smelter ved 134 - 139°C.

Eksempel 4 1- (4-klorfenyl)-1-(3-dimetylaminopropyl)-5-propionylftalan og oksalatet derav.

En løsning av 1-(4-klorfenyl)-1-(3-dimetylaminopropyl)-5-ftalankarbonitril (23 g, 0,068 mol) i 100 ml tørr benzen ble satt til etylmagnesiumbromid (fremstilt fra 20 g etyl-bromid og 4,8 g magnesiumspon i 100 ml dietyleter). Eteren ble destillert fra reaksjonsblandingen inntil temperaturen nådde 70°C, hvoretter den resulterende blanding ble kokt ved tilbakeløp natten over. Blandingen ble så helt i en is-kald vandig løsning av ammoniumklorid ekstrahert med eter.- Den organiske fasen ble ekstrahert med 4N saltsyre og ekstraktet oppvarmet i 2 timer på et dampbad. Etter avkjøling ble løs-ningen gjort alkalisk, ekstrahert med eter, vasket med vann, tørket og inndampet, og ga 18 g 1-(4-klorfenyl)-1-(3-dimetylaminopropyl) -5-propionylf talan som en olje.

Oksalatet som smeltet ved 134-139°C ble erholdt ved krystal-lisasjon fra metylisobutylketon.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av et terapeutisk aktivt ftalan med formel I hvori R 1 og R 2 hver representerer halogen, en trifluormetyl-gruppe, en cyanogruppe eller R-CO-,hvori R er en alkylrest med fra 1-4 C-atomer, samt syreaddisjonssalter derav med far-masøytisk fordragelige syrer, karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse med den folgende formel: hvori X og Y hver representerer halogen eller en trifluor-metylgruppe med et dehydratiserende middel, og i tilfellet hvor X og Y begge representerer brom, om onsket, å omsette forbindelsen med formel I med Cu(l)-cyanid i et inert organisk løsningsmiddel for å erholde en forbindelse med formel I 1 2 hvor R og R hver eller begge er en cyanogruppe, eller b) omsetter en forbindelse med den generelle formel: hvori R 1 og R 2 er som ovenfor angitt,med et 3-dimetylaminopropylhalogenid i nærvær av et kondensasjonsmiddel, eller c) omsetter en forbindelse med den generelle formel: hvori X^" og Y^" hver representerer halogen, en trifluormetyl-gruppe eller en cyanogruppe, minst en av X^" og Y representerer en cyanogruppe, med et alkylmagnesiumhalogenid med formel RMgHal hvori R er som forut angitt, hydrolysere Grignardkomplekset som er dannet ved reaksjonen for å erholde en- forbindelse med 1 2 formel I, hvori minst en av R og R er R-CO-, hvoretter forbindelsen med formel I isoleres som det frie amin eller et syreaddisjonssalt derav med en farmasoytisk fordragelig syre.

2. Fremgangsmåte ifolge krav 1 karakterisert ved at en forbindelse med formelen \ omsettes med et 3-dimetylaminopropylhalogenid i nærvær av et kondensasjonsmiddel, hvoretter 1-(4'-fluorfenyl)-1-(3-dimetylaminopropyl)-5-ftalankarbonitril som er dannet ved reaksjonen isoleres som det frie amin eller et syreaddisjonssalt.