NO140348B

NO140348B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk aktive 3-(amino-2-hydroksypropoksy)-isoindolin-1-on-forbindelser

Info

Publication number: NO140348B
Application number: NO1046/73A
Authority: NO
Inventors: Claude Cotrel; Claude Jeanmart; Mayer Naoum Messer
Original assignee: Rhone Poulenc Sa
Priority date: 1972-03-16
Filing date: 1973-03-15
Publication date: 1979-05-07
Also published as: AR203991A1; FI55029C; CA976549A; FR2215951B2; YU71173A; DE2313227B2; DE2313227A1; LU67224A1; GB1382770A; SU507233A3; NL7303291A; US3898232A; JPS49257A; AR203996A1; YU35769B; DK136360B; ES412715A1; CH568288A5; ES412714A1; OA04294A

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye isoindolinderivater med den generelle formel:

samt syreaddisjonssalter derav. I den generelle formel I betyr Ar en fenylgruppe, eventuelt substituert med halogen, alkoksy med 1-4 karbonatomer, eller trifluormetyl, en 2-pyridylgruppe, eventuelt substituert med halogen, eller en 3-pyridazinylgruppe, eventuelt substituert med alkyl med 1-4 karbonatomer; X og Y som er like, et hydrogenatom eller en alkoksygruppe hvis alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer; R^ og R2 som er like eller forskjellige, et hydrogenatom eller en alkylrest med 1-4 karbonatomer, eller R^ og R-sammen med det nitrogenatom hvortil de er bundet, en 4-alkyl-l-piperazinylrest der alkyldelen inneholder 1-4 karbonatomer. Forbindelsene med den generelle formel I kan fremstilles ifølge en av de følgende fremgangsmåter, (a) Ved omsetning av et amin med den generelle formel: der R-^ og R2 har de ovenfor angitte betydninger med et isoindolinderivat med den generelle formel:

der Ar, X og Y har den ovenfor angitte betydning.

Reaksjonen gjennomføres vanligvis ved oppvarming av iso-indolinderivatet med den generelle formel III og aminet med den generelle formel II ved reaksjonsblandingens koketemperatur eller

under trykk i en autoklav.

Reaksjonen kan også gjennomføres ved oppvarming i et organisk oppløsningsmiddel slik som benzen eller toluen.

Isoindolinderivåtet med den generelle formel III kan fremstilles ved at epiklorhydrin omsettes med et alkalimetallsalt, eventuelt fremstilt in situ, av et isoindolinderivat med den generelle formel

der Ar, X og Y har den ovenfor angitte betydning.

Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et vannfritt organisk oppløsningsmiddel slik som dimetylformamid ved en temperatur under 60°C.

Forbindelsene med den generelle formel IV kan fremstilles ved reduksjon av et ftalimid med den generelle formel

der Ar, X og Y har den ovenfor angitte betydning.

Reduksjonen gjennomføres vanligvis ved hjelp av magne-sium i en blanding av metanol og en mettet ammoniumkloridoppløsning eller ved hjelp av et alkalimetallborhydrid i vannholdig medium eller i vann-alkoholmedium.

Når ftalimidgruppen er substituert på usymmetrisk måte, kan den partielle reduksjon av en forbindelse med den generelle formel V føre til isomere produkter hvilke kan separeres ved anvendelse av fysikalsk-kjemiske metoder slik som fraksjonert krystallisasjon eller kromatografi.

Forbindelsene med den generelle formel V kan fremstilles ved at et amin med den generelle formel

der Ar har den ovenfor angitte betydning, omsettes med o-ftalsyreanhydrid eller et substitusjonsderivat derav. (b) Ved omsetning av et epoksypropan med den generelle formel

der Rj og R2 har den ovenfor angitte betydning, med et alkalimetallsalt, eventuelt fremstilt in situ, av et isoindolinderivat med den generelle formel IV, der Ar, X og Y har den ovenfor angitte betydning.

Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et vannfritt organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur under 30°C.

Epoksypropanet med den generelle formel VII kan fremstilles ved at et amin med den generelle formel II omsettes med epiklorhydrin.

De nye forbindelser med den generelle formel I kan eventuelt renses ved anvendelse av fysikalske metoder (slik som destillasjon, krystallisasjon, kromatografi) eller kjemiske metoder (slik som danning av salter, krystallisasjon av disse og deretter spalting i alkalisk medium; ved disse trinn er arten av saltets anion like-gyldig og det eneste vilkår er at saltet er godt definert og lett å krystallisere).

De nye forbindelser med formelen I kan omdannes til syreaddisjonssalter.

Addisjonssaltene kan oppnås ved omsetning av de nye forbindelser med syrer i egnede oppløsningsmidler. Som organiske opp-løsningsmidler kan man f.eks. anvende alkoholer, ketoner, etere eller klorerte oppløsningsmidler. Det dannede salt faller ut etter eventuell konsentrasjon av oppløsningen og skilles ut ved filtrering eller dekantering.

De nye forbindelser med den generelle formel I samt disses syreaddisjonssalter oppviser interessante farmakodynamiske egenskaper. De er meget virksomme som midler mot arytmier. Ved forsøk in vitro har de i konsentrasjoner mellom 1 og 10 mg/l vist seg virksomme ved studium av forlengelsen av den refraktære periode hos hjertelapper isolert fra kaniner (G.S. Dawes, "Brit. J. Pharmacol.", 1, 90, 1946). Ved forsøk in vivo har forbindelsene i intravenøse doser på mellom

0,1 og 10 mg/kg vist seg virksomme på kaniner mot kardiografiske anomalier fremkalt ved hjelp av akonitin og på hunder mot ventrikulær takyarytmi fremkalt ved hjelp av ouabain (B.R. Lucchesi et al,

"J. Pharmacol.", 132, 372, I96I; og "Ann. N.Y. Acad. Sc", 1^2» art. 3, 940, 1967).

Av en meget spesiell interesse er de forbindelser med

den generelle formel I der Ar betyr en fenylgruppe, X og Y begge betyr et hydrogenatom og et av symbolene R-^ og Rg betyr et hydrogenatom og det andre betyr en alkylgruppe.

For anvendelse ved humanterapi kan de nye forbindelser anvendes enten i form av baser eller i form av farmasøytiske godtagbare addisjonssalter, dvs. salter som er ugiftige i de anvendte doser.

Som eksempler på farmasøytiske godtagbare addisjonssalter skal nevnes salter med uorganiske syrer (slik som hydroklorider, sulfater, nitrater, fosfater) eller salter med organiske syrer (slik som acetater, propionater, succinater, benzoater, fumarater, maleater, tartrater, teofyllinacetater, salicylater, fenolftalinater, metylen-bis-p-oksynaftoater) eller salter med substitusjonsderivater av disse syrer.

Oppfinnelsen skal illustreres nærmere ved hjelp av følgende ikke begrensende eksempler.

Eksempel 1

Under tilbakeløp oppvarmes i 26 timer en oppløsning av 19»7 g 3~(2,3-epoksypropoksy)-2-fenylisoindolin-l-on i 50 cm^ isopropylamin. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen tilsettes 100 cm^ isopropyleter hvoretter det produkt som krystalliserer ut skilles av ved filtrering og vaskes med 50 cm^ isopropyleter. Etter tørking oppnår man l8,2 g av et produkt som smelter ved ^ Q°G. Ved omkrystallisering i " JO cm^ acetonitril oppnår man 14il g 3~( 3-lsoProPyl-amino-2-hydroksypropoksy)-2-fenylisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 98°C.

3-(2,3-epoksypropoksy)-2-fenylisoindolin-l-on kan fremstilles ved at det til en suspensjon av 15>8 g natriumhydrid (50 fo i mineralolje) i 25O cm^ vannfri dimetylformamid setter en oppløsning av 67,5 g 3_nydroksy-2-fenylisoindolin-l-on i l80 cm^ vannfri

dimetylformamid mens temperaturen holdes nær ^ 0°C. Når gassutviklingen har opphørt tilsettes 55 > 5 g epiklorhydrin hvoretter man lar temperaturen stige progressivt opptil ca. 50°C. Deretter omrøres 5 timer mens man lar reaksjonsblandingens temperatur synke til ca.

20 o C hvoretter reaksjonsblandingen helles i 1500 cmJ ^ vann. Den gule olje som uløseliggjøres ekstraheres tre ganger med til sammen 800

cm^ metylenklorid. Den oppnådde oppløsning vaskes fem ganger med til sammen 1250 cm^ vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres deretter til tørr tilstand under redusert trykk. Man oppnår 85 g av en brun olje som oppløses i 50° cm^ av en blanding av like volumdeler metylenklorid og cyklohexan. Den oppnådde oppløsning helles på 800 g silikagel i en kolonne med en diameter på 6,5 cm. Man eluerer med 25OO cm^ av en blanding av like volumdeler metylenklorid og cyklohexan og deretter med 1000 cm^ av en blanding av metylenklorid og cyklohexan i et volumforhold på 3:1« Disse eluater kasseres. Deretter elueres med 10.000 crn-^ av en blanding av metylenklorid og cyklohexan i et volumforhold på 3:1 og deretter med 4000 cm^ ren metylenklorid. Disse eluater forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk. Den oppnådde rest behandles med 150 cm^ eter og det uløselige produkt separeres ved filtrering og vaskes med 50 cm^ eter. Etter tørking oppnår man 44»4 g 3-(2>3-ePoksypropoksy)-2-fenylisoindolin-l-on med et smeltepunkt på "] 6°C.

3-hydroksy-2-fenylisoindolin-l-on kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av A. Dunet og A. Willemart,

"Bull. Soc. Chim.", s. IO45 (1948).

Eksempel 2

Til en suspensjon av 1,48 g natriumhydrid (50 % i mineralolje) i 20 crn-^ vannfri dimetylf ormamid settes en oppløsning av 6,75 g 2-fenyl-3-hydroksyisoindolin-l-on i 20 crn-^ vannfri dimetylformamid. Når gassutviklingen har opphørt, tilsettes 3>8 g 2,3-epoksy-l-isopropylaminopropan mens temperaturen holdes nær 5°C. Etter avsluttet tilsetning omrøres ytterligere 24 timer ved en temperatur nær 20°C hvoretter man heller reaksjonsblandingen i 25O cm^ isvann. Det oljeaktige produkt som gjøres uløselig ekstraheres med 3 x 100 cm^ metylenklorid. Den oppnådde oppløsning tørkes over natriumsulfat og konsentreres deretter til tørr tilstand under redusert trykk. Den oljeaktige rest opptas i 50 crn-^ eter og det uløselige produkt separeres ved filtrering og vaskes med 30 cm^ eter. Filtratet ekstraheres deretter med 60 cm^ 0,5 N hydroklorsyre. Den oppnådde sure oppløsning vaskes ved dekantering med 20 crn-^ eter og gjøres deretter alkalisk med 30 cm^ 1 N natriumhydroksydoppløsning. Det oljeaktige produkt som uløseliggjøres ekstraheres med 2 x 50 cm^ eter og den oppnådde oppløsning tørkes over natriumsulfat og konsentreres deretter til tørr tilstand under redusert trykk. Den oppnådde oljeaktige rest oppløses i 20 cm^ av en blanding av like volumdeler etyleter og isopropyleter. Produktet som krystalliserer ut separeres ved filtrering og vaskes deretter med 5 cm^ av en blanding av like volumdeler etyleter og isopropyleter. Etter tørking oppnår man 1,35 g 3-(3-isopropylamino-2-hydroksypropoksy)-2-fenylisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 92°C.

2,3-epoksy-l-isopropylaminopropan kan fremstilles ved

at man ved en temperatur nær J0°C langsomt setter 34»8 g isopropylamin til en blanding av 55»6 g epiklorhydrin og 2 cm^ vann. Man om-rører deretter i ytterligere 2 timer ved en temperatur nær 20°C hvoretter man ved denne temperatur langsomt tilsetter en oppløsning av 28 g natriumhydroksyd i 50 cm^ vann. Man omrører ytterligere 1 time ved en temperatur nær 20°C hvoretter man heller reaksjonsblandingen i 140 cm^ vann. Det oljeaktige produkt som uløseliggjøres ekstraheres med 3 x 50 cm^ eter. Den oppnådde oppløsning vaskes med 2 x 20 cm^ vann, tørkes med 13 g kaliumhydroksyd i pastillform og konsentreres deretter til tørr tilstand. Etter destillasjon av resten under redusert trykk oppnår man 5>2 g 2,3-epoksy-l—isopropylamino-propan med et kokepunkt på 62°C ved 32 mm Hg.

Eksempel på separering av isomerer

Til en oppløsning av 10,2 g 3-(3-isopropylamino-2-hydroksypropoksy)-2-fenylisoindolin-l-on i 72 cm^ metanol og med en temperatur av 50°C setter man 1,74 g fumarsyre og bringer den oppnådde oppløsning til koking under tilbakeløp. Denne opp-løsning avkjøles til 50°C og krystallisering gjennomføres på

vanlig måte. Man lar krystalliseringen skride frem i 15 min mens man opprettholder en temperatur av 50°C. Krystallene blir deretter separert ved filtrering og vasket med 10 cm^ metanol av 50°C. Etter tørking oppnås 3,95 g av et produkt som smelter ved 200°C. Moderluten konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk og gir'7,95 g av et produkt som smelter ved ca. l80°C.

(a) Produktet som smelter ved 200°C oppløses i 80 cm^

metanol under tilbakeløp. Etter gjennomføring av krystallisering

på vanlig måte avkjøles oppløsningen til en temperatur av 22°C, en temperatur man holder i 10 min. De opptredende krystaller separeres ved filtrering og vaskes med 10 cm'' metanol. Etter tørking, oppnås 2,82 g av et produkt som smelter ved 204°C.

Dette produkt tas opp i 10 cm'' vann, og den oppnådde suspensjon omrøres i 5 min ved en temperatur nær 22°C. Det uoppløselige produkt separeres ved filtrering og vaskes med 4 cm'' vann. Etter tørking, oppnås 2,25 g av fumaratet av 3-(3-isopropylamino-2-hydroksypropoksy)-2-fenylisoindolin-l-on, form B, med et smeltepunkt av 207-208°C.

Til en oppløsning av 1,2 g av det ovenfor beskrevne fumarat i 120 cm 3 vann tilsettes 335 cm 3 IN NaOH og 40 crrr 3 metyl-enklorid. Det vandige sjikt dekanteres og vaskes 3 ganger med 20 cm'' metylenklorid. De organiske sjikt forenes, tørkes over vannfritt natriumsulfat og konsentreres deretter til tørr tilstand under redusert trykk. Man oppnår således 1,03 g 3-(3-isopropyl-amino-2-hydroksypropoksy)-2-fenylisoindolin-l-on, form B, med smeltepunkt 98°C.

(b) Produktet som smelter nær l80°C, behandles med 160

cm^ vann og 60 cm^ etyleter. Det vandige sjikt dekanteres av, filtreres for å separere en liten mengde uoppløselig stoff, og gjøres deretter alkalisk ved tilsetning av 30 cm^ av en vandig oppløsning av IN NaOH. Produktet som felles ut, ekstraheres med 2 x 50 cm^ metylenklorid. Det organiske sjikt dekanteres, tørkes over vannfri natriumsulfat og konsentreres deretter under redusert trykk. Man oppnår 6,4 g av et produkt som smelter opp mot 100°C og som man oppløser i 45 cm^ etanol. Man tilsetter deretter 4,7 cm^ av en eterisk oppløsning av vannfri saltsyre (ca. 4N), slik at den oppnådde oppløsning har en pH-verdi på 3-Etter å satt igang krystallisering på vanlig måte, lar man denne skride frem i 17 timer ved en temperatur nær 20°C; krystallene separeres deretter ved filtrering og vaskes med 6 cm^ etanol. Etter tørking, oppnås 3513 g av et produkt som smelter nær l89°C og som, etter omkrystallisering fra 17 cm^ etanol, gir 2,55 g av klorhydratet av 3-(3-isopropylamino-2-hydroksypropoksy)-2-fenyl-isoindolin-l-on, form A, med smeltepunkt 194°C.

Til en oppløsning av 1,36 g av det ovenfor beskrevne klorhydrat i 20 cm^ vann tilsettes 4,5 cm'' IN NaOH og 30 cm^ metylenklorid. Det vandige sjikt dekanteres og vaskes 3 ganger med 10 cm 3 metylenklorid. De organiske sjikt forenes, tørkes over vannfri natriumsulfat og konsentreres deretter til tørr tilstand under redusert trykk. Man oppnår således 1,23 g 3-(3-isopropylamino-2-hydroksypropoksy)-2-fenylisoindolin-l-on, form A, med smeltepunkt 115°C.

Eksempel 3

I 5 døgn oppvarmes under tilbakeløp en oppløsning av

15 S 2-(4-klorfenyl)-3-(2,3-epoksypropoksy)isoindolin-l-on og 75 cm"^ isopropylamin i 25O cm^ vannfri toluen. Reaksjonsblandingen inndampes deretter til tørr tilstand under redusert trykk og den oppnådde rest omkrystalliseres i 60 cm^ etylacetat. Etter tørking oppnår man 13 g 2-(4-klorfenyl)-3-(3-isopropylamino-2-hydroksypropoksy)isoindo-lin-l-on med et smeltepunkt på 107°C.

2-(4-klorfenyl)-3-(2,3-epoksypropoksy)isoindolin-l-on

kan fremstilles ved at det til en suspensjon av 4>^5 g natriumhydrid (50 % i mineralolje) i 100 cm^ vannfri dimetylformamid settes en oppløsning av 24 g 2-(4-klorfenyl)-3-hydroksyisoindolin-l-on i l80

cm^ vannfri dimetylformamid. Når gassutviklingen har opphørt, tilsettes 25,5 g epiklorhydrin hvoretter man omrører i 20 timer ved en temperatur nær 20°C. Reaksjonsblandingen helles deretter i 175^ cm^ isvann og det oljeaktige produkt som saltes ut ekstraheres med 4 x 200 cm^ metylenklorid. Den oppnådde oppløsning tørkes over natriumsulfat og inndampes deretter til tørr tilstand under redusert trykk. Denne således oppnådde olje oppløses i 35 cm^ isopropanol.

Det produktet som utkrystalliserer separeres ved filtrering og vaskes deretter med 14 cm^ isopropanol og 50 cm^ isopropyleter. Etter tørk-ing oppnår man 17>4 g 2-(4-klor-fenyl)-3-(2,3-epoksypropoksy)isoindolin-l-on med et smeltepunkt på 90-92°C.

2-(4-klorfenyl)-3-hydroksyisoindolin-l-on kan fremstilles ved at det settes 150 crn-^ av en mettet vannoppløsning av ammoniumklorid til en suspensjon av 25,75 g 2-(4-klorfenyl)ftalimid og 8,8 g magnesiumspon i 1000 cm^ metanol. Etter oppvarming under tilbakeløp i 2 timer og deretter omrøring ved 20°C i 20 timer oppvarmer man på

ny reaksjonsblandingen til koking hvoretter det tilsettes 10 g av-fargningskull og det hele filtreres varmt. Etter avdamping av meta-nolen under redusert trykk settes det 500 cm^ vann til resten. Det krystalliserer ut et produkt som separeres av ved filtrering og det vaskes med 200 crn-^ vann. Etter tørking oppnår man 21,8 g av et produkt som smelter ved 200°C.

Ved omkrystallisering i 35O cm^ etanol oppnår man 14,6 g 2-(4-klorfenyl)-3-hydroksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 200°C.

2-(4-klorfenyDftalimid kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av G. Pagani et al i "Il Farmaco, Ed. Sei.", 23, (5), 448 (1968).

Eksempel 4

Under tilbakeløp oppvarmes i 5 døgn en oppløsning av 12 g 2-(3-klorfenyl)-3-(2,3-epoksypropoksy)isoindolin-l-on og 120 cm^ iSopropylamin i 200 cm^ vannfri toluen. Reaksjonsblandingen inndampes deretter til tørr tilstand under redusert trykk, og den oppnådde rest omkrystalliseres i 65 cm^ etylacetat. Etter tørking oppnår man 11,6 g 2-(3-klorfenyl)-3-(3-isopropylamino-2-hydroksypropoksy)isoindolin-l-on med et smeltepunkt på 128°C.

2-(3-klorfenyl)-3-(2,3-epoksypropoksy)isoindolin-l-on

kan fremstilles ved at man til en suspensjon av 3,96 g natriumhydrid (50 % i mineralolje) i I50 cm^ vannfri dimetylformamid setter en opp-løsning av 19,5 g 2-(3-klorfenyl)-3-hydroksyisoindolin-l-on i 125 cm^ vannfri dimetylformamid. Når gassutviklingen har opphørt, tilsetter man 21 g epiklorhydrin hvoretter man omrører i 20 timer ved en temperatur nær 20°C. Reaksjonsblandingen helles deretter i 1500 crn-^ isvann, og det oljeaktige produkt som saltes ut ekstraheres med 3 x 4-00 cm^ metylenklorid. Den oppnådde oppløsning tørkes over natriumsulfat og dampes deretter inn til tørr tilstand under redusert trykk. Den således oppnådde olje opptas i 40 cm^ isopropanol. Det produktet som krystalliserer ut separeres ved filtrering og vaskes deretter med 10 cm^ isopropanol og 40 cm^ isopropyleter. Etter tørking oppnår man 12,4 g 2-(3-klorfenyl)-3-(2,3-epoksypropoksy)isoindolin-l-on med et smeltepunkt på 123-125°C.

2-(3-klorfenyl)-3-hydroksyisoindolin-l-on kan fremstilles ved at man setter 150 cm^ av en mettet vannoppløsning av ammoniumklorid til en suspensjon av 25,75 g 2-( 3-klorf enyDftalimid og 8,8 g magnesiumspon i 1000 cm^ metanol. Etter oppvarming under tilbakeløp i 2 timer og deretter omrøring ved 20°C i 20 timer tilsetter man 10 g av-fargningskull hvoretter man filtrerer og deretter avdestillerer meta-nolen under redusert trykk. Deretter settes $ 00 cm^ vann til resten. Det produkt som krystalliseres ut avsepareres ved filtrering og vaskes med 200 cm^ vann. Etter tørking oppnår man 18,9 g av et produkt som smelter ved 170°C.

Ved omkrystallisering i 200 cm-' etanol oppnår man 11,5 g 2- (3-klorfenyl)-3-hydroksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 172°C.

2- (3-klorfenyl)ftalimid kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av G. Pagani et al, "Il Farmaco, Ed. Sei.", 23 (5) 448 (1968).

Eksempel 5

Ved å arbeide på samme måte som i eksempel 3» men ved å gå ut fra 28,5 g 3_(2,3-epoksypropoksy)-2-(3~metoksyfenyl)isoindolin--1-on og 142 crn-^ isopropylamin oppnår man etter omkrystallisering i etylacetat 15,7 g 3~(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-2-(3-metoksy-fenyl)isoindolin-l-on med et smeltepunkt på 110°C.

3- (2,3-epoksypropoksy)-2-(3-metoksyfenyl)isoindolin-l-on

i form av en gul olje kan fremstilles på samme måte som beskrevet i eksempel 1 ved å gå ut fra 20,8 g 3-hydroksy-2-(3-metoksyfenyl)iso-indolin-l-on, 4)3 § natriumhydrid ($ 0 % 1 mineralolje) og 22,6 g epiklorhydrin.

3-hydroksy-2-(3-metoksyfenyl)isoindolin-l-on kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i det belgiske patent nr. 776.682.

Eksempel 6

Man oppvarmer i en autoklav ved 100°C i 20 timer en blanding av 2,8 g 3-(2,3-epoksypropoksy)-2-fenylisoindolin-l-on og 8,4 cm^ tert.butylamin. Etter avkjøling helles reaksjonsblandingen i 85 cm-^ vann og det produkt som uløseliggjøres, ekstraheres med 75 crn^ metylenklorid. Den organiske oppløsning vaskes med 2 x 25 cm^ vann og deretter med 2 x 30 cm^ 0,3 N hydroklorsyre. Den oppnådde sure oppløsning gjøres alkalisk ved tilsetning av 20 cm^ 1 N natrium-hydroksydoppløsning. Det oljeaktige produkt som uløseliggjøres ekstraheres med 2 x 35 cm^ metylenklorid hvorved den oppnådde organiske oppløsning tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk. Etter to på hverandre følgende omkrystalli-seringer av den således oppnådde rest i aceton oppnår man 1,6 g 3- (2-hydroksy-3-tert.butylaminopropoksy)-2-fenylisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 125-130°C.

Eksempel 7

Ved å arbeide på samme måte som i eksempel 3> men ved å gå ut i fra 7*5 g 3~(2,3-epoksypropoksy)-2-(3-trifluormetylfenyl)-isoindolin-l-on og 37»5 cm^ isopropylamin oppnår man etter omkrystallisering i acetonitril 5>8 g 3-(2-hycl-roksy-3-isopropylaminopropoksy)--2-(3-trifluormetylfenyl)isoindolin-l-on med et smeltepunkt på 125°C. 3-(2,3-epoksypropoksy)-2-(3-trifluormetylfenyl)isoindolin-l-on i form av en gul olje kan fremstilles på samme måte som beskrevet i eksempel 1 ved å gå ut fra 16 g 3_nydroksy-2-(3-trifluormetylfenyl)-isoindolin-l-on, 2,88 g natriumhydrid (50 fo i mineralolje) og 15 g epiklorhydrin.

3-hydroksy-2-(3-trifluormetylfenyl)isoindolin-l-on kan fremstilles ved at man til en suspensjon av 80,9 g N-(3-trifluor-metylf enyl) f talimid i 38O cm^ metanol setter en oppløsning av 11,3 g kaliumborhydrid i 93 cm^ vann og 11,3 cm^ 1 N natriumhydroksydoppløs-ning mens temperaturen holdes nær 20°C. Man omrører deretter reaksjonsblandingen i l8 timer ved en temperatur nær 20°C. Det uoppløse-lige produkt separeres ved filtrering og vaskes deretter med 50 crn-^ etanol og 100 cm^ petroleter. Etter tørking oppnår man 63,9 g 3-nydrok-sy-2-(3-trifluormetylfenyl)isoindolin-l-on med et smeltepunkt på 202°C.

N-(3-trifluormetylfenyl)ftalimid kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av G. Pagani et al, "Il Farmaco,

Ed. Sc", 22 (5), 448 (1968).

Eksempel 8

Man oppvarmer under tilbakeløp i 3 døgn en oppløsning

av 8,4 g 3"(2,3-epoksypropoksy)-2-fenylisoindolin-l-on og 3»6 g 1-metyl-piperazin i 84 cm^ vannfri toluen. Etter avkjøling vaskes reaksjonsblandingen med 2 x 50 crn-^ vann hvorved den organiske oppløsning ekstraheres med 55 cm"^ 1 N hydroklorsyre og 3 x 20 cm^ vann. De sure vannoppløsninger forenes og gjøres alkaliske ved tilsetning av 55

cm^ l N natriumhydroksydoppløsning. Den olje som saltes ut ekstraheres med 150 cm^ metylenklorid hvoretter den oppnådde organiske opp-løsning tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk. Den gjenværende olje oppløses i 20 crn-^ etanol og den oppnådde oppløsning settes til en varm oppløsning av 5»85 g fumarsyre i 80 cm^ etanol. Det produkt som krystalliserer ut ved avkjøling separeres ved filtrering og vaskes deretter med 30 cm etanol og 40 cm^ isopropyleter. Etter tørking oppnår man 14,5 g surt difumarat av 3_(2-hydroksy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoksy)-2-fenylisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 194°C.

Eksempel 9

Man oppvarmer under tilbakeløp i 26 timer en oppløsning

av 11,4 g 2-(5-klor-2-pyridyl)-3-(2,3-epoksypropoksy)isoindolin-l-on

i 57 cm^ isopropylamin. Etter avkjøling konsentreres reaksjonsblandingen til tørr tilstand under redusert trykk. Etter omkrystallisering av den således oppnådde rest i 20 cm^ etylacetat oppnår man 10,6 g 2-(5-klor-2-pyridyl)-3-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)isoindolin--1-on med et smeltepunkt på 107°C.

2-(5-klor-2-pyridyl)-3-(2,3-epoksypropoksy)isoindolin--1-on med et smeltepunkt på 123°C kan fremstilles ved å gå ut fra 20,8 g 2-(5-klor-2-pyridyl)-3-hydroksyisoindolin-l-on, 4,2 g natriumhydrid (50 fo i mineralolje) og 14,8 g epiklorhydrin.

2- (5-klor-2-pyridyl)-3-hydroksyisoindolin-l-on kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i belgisk patent nr. 77<1>.493-

Eksempel 10

Man oppvarmer under tilbakeløp i 26 timer en oppløsning 17 j4 g 3~(2,3-epoksypropoksy)-2-(6-metylpyridazin-3-yl)isoindolin--1-on i 87 cm-^ isopropylamin. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter til tørr tilstand under redusert trykk. Den gjenværende olje oppløses i 400 cm^ etylacetat og den oppnådde oppløsning helles på

400 g silikagel i en kolonne med en diameter på 4 cm. Man eluerer deretter i tur og orden med 1200 cm^ rent etylacetat, 3200 cm^ av en blanding av etylacetat og metanol i et volumforhold på 95:5i l600 cm^ av en blanding av etylacetat og metanol i et volumforhold på 90:10, 1200 cm^ av en blanding av etylacetat og metanol i et volumforhold på 80:20. Alle disse eluater kasseres. Deretter elueres med 2800 cm^ av en blanding av etylacetat og metanol i volumforholdet 80:20 og deretter med l600 cm^ av en blanding av etylacetat og metanol i et volumforhold på 50:50. Etter konsentrering til tørr tilstand av disse eluater og omkrystallisering av resten i en blanding av isopropyleter og acetonitril i et volumforhold på 85:15 oppnås 4 g 3-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-2-(6-metylpyridazin-3-yl)-isoindolin-l-on med et smeltepunkt på 90°C.

3- (2,3-epoksypropoksy)-2-(6-metylpyridazin-3~yl)isoindo-lin-l-on med et smeltepunkt på 110°C kan fremstilles på samme mke som i eksempel 3 ved å gå ut fra 18 g 3-nydroksy-2-(6-metylpyridazin-—3-yl)isoindolin-l-on, 3>95 g natriumhydrid (50 % i mineralolje) og 21 g epiklorhydrin.

2-(6-metylpyridazin-3-yl)-3-hydroksyisoindolin-l-on kan fremstilles ved at man under omrøring og ved en temperatur nær 15°C setter en oppløsning av 3»64 g kaliumborhydrid i 29 cm^ vann og 3, 8

cm<3> l N natriumhydroksydoppløsning til en suspensjon av 21 g 3-metyl-6-ftalimidopyridazin i 105 cm^ metanol. Etter 2 timer ved 20°C separeres det uløselige produkt ved filtrering hvoretter det vaskes med 60 cm<3> metanol. Etter tørking oppnår man 18,4 g 2-(6-metylpyri-dazin-3-yl)-3-hydroksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 232°C.

3-metyl-6-ftalimidopyridazin kan fremstilles ved at man

i 20 minutter ved en temperatur nær 190°C oppvarmer en blanding av 14,8 g ftalsyreanhydrid og 10,9 g 3-aminc—6-metylpyridazin i 74 cm^ fenyleter. Man lar deretter reaksjonsblandingens temperatur synke til 45 o C hvoretter man tilsetter 25 cmJ ? isopropyleter. Det produktet som krystalliserer ut separeres ved filtrering og vaskes deretter med 3° cm^ isopropyleter. Etter tørking oppnår man 21,5 g 3-metyl--6-ftalimidopyridazin med et smeltepunkt på 214°C.

3-amino-6-metylpyridazin kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av W.G. Overend og L.F. Wiggins,

»J. Chem. Soc", s. 239, (<1>947").

Eksempel 11

Man oppvarmer i en autoklav ved 100°C i 18 timer en oppløsning av 4»7 g 3~(2»3-eP°ksypropoksy)-5,6-dimetoksy-2-fenyl-isoindolin-l-on og 27,6 cm<3> isopropylamin i 15 cm^ toluen. Etter avkjøling konsentreres reaksjonsblandingen til tørr tilstand under redusert trykk. Etter omkrystallisering av den oppnådde rest i 40 cm? av en blanding av like volumdeler etylacetat og isopropyleter oppnår man 3 g 3-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-5,6-dimetoksy--2-fenylisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 110°C. 3-(2,3-epoksypropoksy)-5,6-dimetoksy-2-fenylisoindolin--1-on med et smeltepunkt på 142°C kan fremstilles på samme måte som i eksempel 4 ved å gå ut fra 4»5 g 3"ny^roksy-5,<6->dimetoksy-2-fenyl-isoindolin-l-on, 0,85 g natriumhydrid (50 % i mineralolje) og 4>4 g epiklorhydrin.

3-hydroksy-5,6-dimetoksy-2-fenylisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 205°C kan fremstilles på samme måte som i eksempel 3 ved å gå ut fra 5»7 g 4»5-dimetoksy-N-fenylftalimid og 1,8 g magnesiumspon i en blanding av metanol og en mettet vannoppløsning av ammoniumklorid.

4,5-dimetoksy-N-fenylftalimid kan fremstilles ved at man under tilbakeløp i 1 time oppvarmer en oppløsning av 15 g 4>5-dimetoksyftalsyreanhydrid og 6,7 g anilin i 150 cm^ eddiksyre. Det produkt

som krystalliseres ved avkjøling, separeres ved filtrering og vaskes med 50 cm^ isopropyleter. Etter tørking oppnår man 18,8 g 4,5-dimetoksy-N-fenylftalimid med et smeltepunkt på 245°C.

4,5-dimetoksyftalsyreanhydrid kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av G.A. Edwards et al., "J. Chem. Soc", 195 (1925).

Eksempel 12

Ved å gå frem som beskrevet tidligere ut fra egnede utgangsstoffer, fremstilles 3-(3-dimetylamino-2-hydroksypropoksy)-2-fenylisoindolin-l-on som smelter ved 135°C.

1 - Giftighet

Man bestemmer den dose DL^^, av prøveforbindelsen som ved intravenøs inngivning til mus fremkaller døden hos 50$ av forsøksdyrene.

2 - Antagonismevirkning mot elektrokardiografiske anomalier fremkalt ved hjelp av ouabain på hunder

Ved intravenøs injisering på hunder av 60-110 yg/kg ouabain fremkalles en ventrikulær takyarytmi av ektopisk opprinn-else i forbindelse med en ventrikulær hypereksitabilitet som forsvinner ved vagusstimulering.

Forsøkene ble gjennomført med hunder som veier 10-13

kg og som er bedøvet med pentobarbital (30 yg/kg i.v.). Man registrerer artieretrykket og elektrokardiogrammet.

Man bestemmer den stimuleringsintensitet som fremkaller en hypotensjon og en sinusformet bradykardi uten hjertestillstand. Deretter injiseres intravenøst 40 yg/kg ouabain fulgt av 20 yg/kg ouabain 30 min senere, og eventuelt 10 yg/kg ouabain hvert 15. min deretter inntil det opptrer en ventrikulær takyarytmi. På dette tidspunkt gir vagusstimuleringen ikke lenger noen hypotensjon eller noen sinusformet bradykardi.

Prøveforbindelsen ingis intravenøst i en mengde av 0,5 mg/kg/min. Vagusstimulering gjennomføres hvert 5 min etter på-begynt infusjon.

Man bestemmer den dose DA^q av prøveforbindelsen (to-talt ingitt dose) som hos 50$ av forsøksdyrene gjenoppretter elek-trokardiogrammets normale sinusrytme, og som på nytt fremkaller hypotensjon og sinusformet bradykardi ved vagusstimulering.

3 - Forlengelse av den refraktære periode hos hjerteører isolert fra kanin

Hjerteører fra en kanin, drept ved avskjæring av blod-årene i halsen, holdes i live i en beholder inneholdende 50 cm^ Locke-Ringer-oppløsning som har en temperatur av 29°C og som beluftes med en blanding av 95$ 02 og 5$ CO^.

Hjerteørene utsettes for stimulering ved hjelp av ett par platinaelektroder som er festet i hjerteørenes øvre del. Stimuleringsfrekvehsen kan økes helt til en verdi der slagfrekvensen ikke lenger følger stimuleringsfrekvensen.

En tilsetning av prøveforbindelsen til oppløsningen forlenger hjerteørenes refraktære periode og medfører en reduksjon av den laveste stimuerlingsfrekvens ved hvilken slagfrekvensen ikke lenger følger stimuleringsfrekvensen.

Man bestemmer CE^^, dvs. den konsentrasjon av prøvefor-bindelsen som 10 min etter innføring i oppløsningen med 25$ reduserer den laveste stimuleringsfrekvens ved hvilken slagfrekvensen ikke lenger følger stimuleringsfrekvensen.

4 - Antagonismevirkning mot elektrokardiografiske anomalier fremkalt ved hjelp av akonitin på kaniner

Intravenøs injisering av akonitin i en mengde av 0,030 mg/kg på kaniner behandlet med uretan (1,1,25 g/kg i.v.) fremkaller elektrokardiografiske anomalier (bradyarytmi, ventrikulære ekstrasystolier) som fører til hjerteflimmer.

Prøveforbindelsen injiseres intravenøst umiddelbart

før akonitin.

Man opptar et elektrokardiogram fra og med 10 min

før injisering av prøveforbindelsen til og med 30 min etter injisering av akonitin.

Man anvender 4-6 sammenligningskaniner, 4-6 kaniner

pr. dose og 3-4 doser pr. prøveforbindelse.

Hver kanin hvis elektrokardiogram ikke viser noen anomalitet i løpet av 30 min etter injiseringen av akonitin, ansees å være beskyttet på grunn av behandlig med prøveforbind-elsen .

Man bestemmer DAj-q, dvs. den dose av prøvef orbindelsen som beskytter 50$ av kaninene mot elektrokardiografiske anomalier.

De i ovenfor angitte forsøk oppnådde resultater er sammenfattet i den følgende tabell.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3_(amino-2-hydroksypropoksy)-isoindolin-l-on-forbinde Iser med den generelle formel:

der Ar angir en fenylgruppe, eventuelt substituert med halogen, alkoksy med 1-4 karbonatomer, eller trifluormetyl, en 2-pyridylgruppe, eventuelt substituert med halogen, eller en 3-pyridazinylgruppe, eventuelt substituert med alkyl med 1-4 karbonatomer; X og Y, som er like, angir et hydrogenatom eller en alkoksygruppe hvis alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer; og R^ og R~ som er like eller forskjellige, representerer et hydrogenatom eller en alkylrest med 1-4 karbonatomer, eller R-^ og R ? sammen med det nitrogenatom hvortil de er bundet, representerer en 4-alkyl-l-piperazinylrest der alkyldelen inneholder 1-4 karbonatomer,

samt syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at (a) et amin med den generelle formel:

der R^ og R2 har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et isoindolinderivat med den generelle formel:

der Ar, X og Y har den ovenfor angitte betydning; eller at (b) et epoksypropan med den generelle formel:

der og R2 har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et alkalimetallsalt, eventuelt fremstilt in situ, av et isoindolinderivat med den generelle formel:

der Ar, X og Y har den ovenfor angitte betydning;

hvoretter det oppnådde produkt eventuelt omdannes til et addi-sjonssalt med en syre.